基于切伦科夫效应的酸响应纳米胶束及其制备方法和应用与流程

技术特征：
1.一种基于切伦科夫效应的酸响应纳米胶束，其特征在于，所述纳米胶束以焦脱镁叶绿酸a为光敏剂主体，所述光敏剂主体上修饰n,n-二异丙基氨为酸响应敏感基团，
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i标记酪氨酸或
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ga、
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lu、
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zr任一标记的四氮杂环十二烷四乙酸为切伦科夫光供体基团，聚乙二醇为亲水基团，并通过n-alpha-芴甲氧羰基-n-epsilon-叔丁氧羰基-l-赖氨酸作为上述功能基团的连接体。2.一种基于切伦科夫效应的酸响应纳米胶束，其特征在于，所述纳米胶束以焦脱镁叶绿酸a为光敏剂主体，所述光敏剂主体上修饰n,n-二异丙基氨为酸响应敏感基团，
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i标记酪氨酸为切伦科夫光供体基团，聚乙二醇为亲水基团，并通过n-alpha-芴甲氧羰基-n-epsilon-叔丁氧羰基-l-赖氨酸作为上述功能基团的连接体。3.一种权利要求1所述的基于切伦科夫效应的酸响应纳米胶束，其特征在于，所述纳米胶束单体结构式如下sps或者sps-2中任一所示：4.根据权利要求1所述的基于切伦科夫效应的酸响应纳米胶束，其特征在于，所述纳米胶束为两亲性纳米胶束，直径在100-200nm。5.一种权利要求1所述的基于切伦科夫效应的酸响应纳米胶束的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)酸响应基团的修饰：取n-alpha-芴甲氧羰基-n-epsilon-叔丁氧羰基-l-赖氨酸和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)溶于二氯甲烷中，室温氮气保护搅拌，随后加入n,n-二异丙基乙二胺(dpa)和n,n-二异丙基乙胺(dipea)，氮气保护条件下室温过夜反应完毕后洗涤，干燥后提纯得到化合物1；(2)光敏剂基团的修饰：取三氟乙酸和无水二氯甲烷将化合物1加入其中，室温搅拌得到化合物2，取焦脱镁叶绿酸a溶于无水二氯甲烷中，随后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(edc.hcl)和n-羟基琥珀酰亚胺(nhs)，氮气保护条件下避光室温搅拌，随后加入化合物2，过夜反应，洗涤干燥后提纯得化合物3；(3)修饰核素可标记基团：取哌啶和无水二氯甲烷将化合物3加入其中，室温搅拌得到化合物4，取n-叔丁氧羰基-l-酪氨酸、nhs、edc.hcl溶于无水二氯甲烷中，室温搅拌后加入化合物4及diepa反应过夜洗涤干燥提纯得到化合物5，取三氟乙酸和无水二氯甲烷将化合物5加入其中，室温搅拌得到化合物6；或者取化合物4，羟基琥珀酰亚胺-四氮杂环十二烷四乙酸、dipea溶于无水二氯甲烷中，室温搅拌后反应过夜洗涤干燥提纯得到化合物5’；(4)优化材料亲疏水性：取羧基聚乙二醇、edc.hcl和nhs溶于无水二氯甲烷中，氮气保
护下室温搅拌，随后加入化合物6，室温避光搅拌过夜，即得sps；或者取化合物5’、edc.hcl和nhs溶于无水二氯甲烷中，氮气保护下室温搅拌，随后加入氨基聚乙二醇，室温避光搅拌过夜，即得sps-2；(5)纳米胶束的组装：将sps或sps-2溶于氯仿中，配成母液，随后将母液缓慢加入到缓冲溶液中搅拌过夜，即自组装分别得sps nps和sps-2nps的纳米胶束；(6)sps nps的放射性标记：取自组装的sps nps纳米胶束于缓冲溶液中并置于管壁附着iodogen的ep管中，随后加入na
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i溶液，室温涡旋，脱盐处理，超滤离心浓缩得最终的
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i-sps nps纳米胶束材料；(7)sps-2nps的放射性标记：取自组装的sps-2nps纳米胶束于缓冲溶液中，随后分别加入
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gacl3或
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zrcl4或
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lucl3溶液，加热反应，脱盐处理，超滤离心浓缩得最终的
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ga-sps-2nps或
89
zr-sps-2nps或
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lu-sps-2nps纳米胶束材料。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中反应完毕后，先后用饱和nahco3溶液和饱和食盐水洗涤，干燥后用柱层析法提纯得到化合物1。7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中将sps或sps-2溶于氯仿中，配成10-30mg/ml的母液，控制母液与ph 7.0-7.4的pbs缓冲溶液的体积比为1:5-1:50。8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)取自组装的sps nps纳米胶束于pbs缓冲溶液中置于管壁上附着有iodogen的ep管中，随后加入na
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i溶液，封闭ep管，室温涡旋，用pd-10分离柱脱盐处理，随后用30000da的超滤离心管浓缩得最终的
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i-sps nps纳米胶束材料；步骤(7)取自组装的sps-2nps纳米胶束于pbs缓冲溶液中置于玻璃管中，随后加入
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gacl3或
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zrcl4或
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lucl3溶液，加热反应15-45min，用pd-10分离柱脱盐处理，随后用30000da的超滤离心管浓缩得最终的
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ga-sps-2nps或
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zr-sps-2nps或
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lu-sps-2nps纳米胶束材料。9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)中na
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i溶液和步骤(7)中的
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gacl3或
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zrcl4或
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lucl3溶液体积优选不超过总体积的20％。10.一种权利要求1-3任一所述的基于切伦科夫效应的酸响应纳米胶束在制备用于深层肿瘤的杀伤的切伦科夫自发光光敏剂材料中的应用。11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述纳米胶束在中性或弱碱性条件下胶束稳定存在光敏剂活性受到抑制，在酸性环境下胶束发生裂解使得单体散开，光敏剂活性得到恢复，通过光动力ros的产生杀伤肿瘤。

技术总结
本发明公开了基于切伦科夫效应的酸响应纳米胶束及其制备方法和应用，该纳米胶束以焦脱镁叶绿酸a为光敏剂主体，修饰N,N-二异丙基氨、


技术研发人员：孙晓莲 郭敬儒 冯凯
受保护的技术使用者：中国药科大学
技术研发日：2021.12.21
技术公布日：2022/2/8