用于治疗角膜组织的设备、系统和方法与流程

1.本发明涉及一种用于治疗角膜组织的设备、系统和方法。


背景技术：

2.屈光手术是一种旨在通过改变眼睛光学部件(例如角膜或晶状体)的聚焦能力来提高人眼未矫正(即不使用眼镜或隐形眼镜)视力的外科手术。已经使用了几种屈光外科手术，其中一些作用于角膜，而另一些作用于晶状体。角膜激光视力矫正手术，如屈光性角膜切除术(prk)、激光原位角膜磨镶术(lasik)、飞秒激光辅助lasik和小切口微透镜提取术(smile)，是最常用的改善未矫正视力的手术技术。遗憾的是，这些外科手术可能会产生严重的不良后果。
3.在过去的十年中，核黄素/uv-a角膜交联越来越多地用于稳定因疾病(例如圆锥角膜或激光角膜手术)而削弱的角膜的生物力学强度。角膜交联是一种微创手术，因为它不需要角膜切口，因此，它也被称为“辅助手术”程序。核黄素/uv-a角膜交联的作用机制包括在基质蛋白(即胶原蛋白和蛋白聚糖核心蛋白)之间产生附加共价化学(“交联”)键，以提高生物力学强度和角膜组织的稳定性。最近，核黄素/uv-a角膜交联已被用作矫正健康眼睛中的低度近视(由高达-2屈光度的近视屈光度定义)的独立的程序。
4.核黄素/uv-a角膜交联引起的角膜聚焦能力的变化是通过加强角膜组织生物力学来实现的，从而重塑角膜的前部轮廓。另一方面，目前核黄素/uv-a角膜交联技术引起的角膜聚焦能力的变化无法预测或控制。
5.有几种方法可以通过组织切口将光增强剂应用到角膜中。
6.文献wo2016069628公开了一种装置，其包括以受控方式用于照射施用到角膜中的光增强剂的照射系统。这种装置包括控制器，该控制器用于在数学上定义新的共价化学键的三维分布(该分布应在基质蛋白之间诱导以获得角膜的目标生物力学硬化)和照射参数以有效照射角膜组织实现基质蛋白质之间这些新共价化学键的目标分布。在角膜中产生的附加共价化学键由光源的照射参数决定，用于将光增强剂光活化进入角膜本身。
7.文献wo2016191342涉及一种系统和方法，其包括选择性地光活化施用到角膜中的交联剂的光源和测量核黄素发出的荧光并提供关于交联活性的信息的剂量计。
8.文献wo2012158991公开了一种用于将交联剂输送到角膜中的系统，其光活化产生生化反应，诱导胶原蛋白之间的新共价化学键以增强角膜组织的生物力学。该文献没有提出任何控制交联剂扩散和分布到角膜组织中的方法。
9.文献wo2015164626公开了一种利用真空给药的装置。该文献没有提出任何控制药物扩散和分布到角膜组织中的方法。
10.文献wo201295876公开了另一种通过电流给药的装置。范围是允许药物通过完整的角膜上皮渗透到基质中，角膜上皮构成了大于180道尔顿的分子的屏障。该文献没有提出任何控制药物扩散和分布到角膜组织中的方法。
11.如果在下面的详细说明中没有明确排除，本章所描述的内容应视为详细描述的组
成部分。


技术实现要素：

12.本发明的范围是改进或至少公开一种用于治疗角膜组织的设备、系统和方法。
13.本发明的技术任务是用交联剂以可控和可变化的方式在角膜体积上浸泡角膜，以实现对预定量的人眼光学像差的精确矫正。具体地，在定义角膜的中心和参考轴之后，可以沿着整个角膜表面的径向和角度方向控制药剂施用的变化。
14.随后，通过光辐射处理角膜以光活化交联剂。光辐射可以技术领域专家已知的方式控制。
15.根据本发明，通过遮盖角膜组织的前表面获得药剂的差异化施用。
16.换句话说，在施用药剂的同时将掩模施加并粘附到角膜组织上。
17.该药剂可以部分通过遮盖和部分不遮盖角膜给药。
18.换句话说，在角膜基质中预定最小浓度水平的药剂是合乎需要的，而角膜的预定区域被处理使得它们基于通过根据本发明的遮盖角膜基质的前表面进行的选择性给药具有更大浓度的药剂。
19.通过控制掩模通孔的形状和尺寸分布的变化来管理药剂的浓度。
20.在本发明的一个优选实施例中，通过同时向角膜施用真空有利于药剂渗透到角膜中(类似于wo2015164626中公开的内容)。
21.在本发明的另一个优选实施例中，角膜离子电渗疗法有利于药剂渗透到角膜中，角膜离子电渗疗法包括施加类似于wo201295876中公开的电场。
22.本发明可以在外植的角膜节段和完整的原位角膜上实施，且由非侵入性的、也不威胁组织的治疗组成。
23.作为本发明的目的的用于输送交联剂的设备包括支撑件，支撑件用于支撑所述掩膜且同时在支撑件的可操作下部被待治疗的角膜封闭时用于界定交联剂的储存器。
24.换句话说，作为本发明目的的设备包括储存器，该储存器的底部由上述掩模限定。储存器能够以稳定且密封的方式粘附到角膜周边，同时掩模粘附到角膜的中心部分，从而限定药剂进入组织的不同渗透区域。
25.根据本发明的优选变型实施例，例如，当旨在通过离子电渗疗法促进药剂渗透时，上底座在大气压下操作(如wo201295876中所公开)，或者可以基本上封闭并与真空泵连通(如wo2015164626中所公开)。
26.输送设备的整体形状并不是特别重要，重要的是在操作条件下，由于在角膜表面和药剂之间插入了掩模，输送设备能够保持交联剂与整个被遮盖的角膜接触，并以受控和有区别的方式将药剂施用于角膜体积。
27.根据本发明的优选变型实施例，输送设备沿其周边限定抽吸环，其能够在角膜的环形周边部分上产生真空，从而实现输送设备与角膜表面之间的气密粘附。
28.根据本发明的优选变型实施例，抽吸环具有使输送设备密封粘附到角膜表面上所必需的用于产生抽吸的第一开口。
29.输送设备可包括第二开口，其与交联剂的给药源相连。
30.由于本发明，可以通过交联剂的uv-a光活化来改变角膜组织预定部分的角膜生物
力学，其以特定和个性化的方式给药，或通过控制其浓度和空间分布进入角膜组织。
31.角膜或角膜组织以可互换的方式使用。
32.根据上述任一实施例，本发明还包括用于治疗的系统，该系统又包括上述输送设备、促进药剂浸泡或渗透的装置，以及光活化药剂的光源。
33.光源可以均匀地照射角膜组织，即以均匀的功率密度，或以选择性和特定的方式照射角膜组织，即以跨角膜的可变化的功率密度，从而光活化药剂，其在角膜组织中的浓度通过输送设备以可变化的方式分布。
34.优选地，该系统还包括用于在治疗之前、期间和结束时通过上述光源或其他光源测量交联剂在角膜体积中的浓度分布的装置，以及被配置为基于所述浓度分布估计角膜变化的监督控制装置，以控制用于分布交联剂的装置和光源以实现角膜的目标变化(这又对应于眼睛聚焦能力的预定矫正)。
35.wo2017130043中公开了一种用于监测和控制的方法和装置，可以在本发明的范围内实施。
36.由于本发明的该实施例，可以实时监测和确定核黄素/uv-a角膜交联治疗功效，能够改变交联剂的给药参数。这使得可以实时进一步修改参数以光活化交联剂并因此个性化角膜重塑，以实现眼睛的光学聚焦能力和/或视觉质量的有针对性的改进。
37.因此，由于本发明，为个性化角膜重塑提供了附加自由度。
38.此外，本发明不包括角膜的任何切口或预处理以进行治疗。
39.值得一提的是，就本发明而言，术语“可变化的浓度”是指达到预定的非均匀浓度的药剂进入角膜组织，例如在基质蛋白之间实现正确数量的附加共价化学键，这决定了角膜本身的预定义机械变化。因此，术语“可变性”并不意味着“随机”，而是“预定义”以及“可变性”具有选择性的含义。
40.权利要求描述了本发明的优选实施例，并因此形成本说明书的组成部分。
附图说明
41.本发明的其他范围和优点将从以下优选但非排他性实施例(及其变体)的详细描述和近似的、因此非限制性的附图中变得更加明显，其中：
42.图1示出了根据本发明优选实施例的输送设备的立体图；
43.图2示出了根据平面图的图1所示设备的纵向截面，其包括所述设备的对称轴；
44.图3示出了根据前述图1和图2的设备的第一操作配置的透视分解图；
45.图4-7和4a-7b示出了根据前述附图的设备的一些示例；
46.图8以不同的立体图、相对于图1-3的分解图说明了图1-3的设备，显示了图4b-7b中所示的部分；
47.图9示出了根据前述图1、2和8的设备的第二操作配置的透视分解图；
48.图10示出了根据图2所示的相同截面的图9中设备的第二部分的纵向截面；
49.图11-13示出了实施上述设备的、用于治疗角膜组织的系统的一些示例；
50.图14示出了设备的一部分的附加示例，其不同于图4-7中的类似部分；
51.图15图示了代表根据本发明的用于治疗角膜的系统的优选操作方法的流程图。
52.相同的数字和相同的参考字母表示相同的元件或部件。
53.在本说明书的范围内，术语“第二”组分不暗示存在“第一”组分。所述术语实际上用作标签，目的是提高描述的清晰度，因此是非限制性的。
54.包括附图在内的优选实施例中所示的要素和特征可以相互组合且不脱离下文所述的本技术的保护范围。
具体实施方式
55.根据本发明，旨在通过交联剂的uv-a光活化来改变角膜组织预定部分的角膜生物力学，其选择性地和精确地施用交联剂以实现角膜轮廓的预定的形状变化。
56.特别地，根据本发明，旨在实现交联剂在角膜组织中的可变化的空间浓度。
57.众所周知，如果角膜的形状适当，它就限定了能够矫正人眼的光学像差的光学元件。
58.交联剂的个性化和精确给药能够实现角膜轮廓的预定变化以矫正屈光障碍，从而诱导眼睛聚焦能力的矫正。
59.核黄素是典型的交联剂。在下文中，为方便起见，交联剂简称为“药剂”或“药物”。
60.在输送设备的范围内，药物可光活化是非必须的，其中在作为本发明的目标的系统的范围内，预期可通过合适的光辐射使药物光活化。
61.可以不考虑药剂的类型来实施本发明，其假定为流体，更具体地为液体。
62.根据本发明，在眼库中原位或离体分离的待治疗的角膜通过遮盖需要极少量或不需要局部修饰的角膜部分的前表面以个性化的方式被药剂浸透。
63.根据本发明，提出了一种掩模mk，其具有在掩模表面上相对分布或是沿径向还是角方向相对分布的通孔op，通孔op的数量、形状、尺寸均可以变化。
64.掩模的示例在图4-7和4a-7b、8和14中示出，下面将对其进行详细描述。
65.掩模具有有用的圆形部分，其可以变形或预先变形，粘附到角膜以治疗ec。优选地，整个掩模具有薄盘的形状。
66.如图所示，开口op可以有不同的分布、形状和尺寸，可以由圆形截面或圆孔或椭圆孔组成。当然，可能会有比其他形式更好的开口形式，但基本概念是通过适当地、均匀地或不均匀地、更宽地或更窄地分布这些开口，可以在角膜组织中实现药剂的可变化的空间浓度。这意味着当角膜的相同区域暴露于光活化药剂的光源时，这产生与药剂的局部浓度成比例的所述共价化学键。因此，根据药剂浓度的不同空间分布，角膜呈现出在治疗区域与未治疗区域之间选择性区分的生物力学响应。换言之，角膜变形以限定适合矫正预定视觉障碍的成形晶状体。
67.通过定义穿过圆盘中心mkc并位于圆盘本身mk标识的平面内的参考y轴，可以通过沿角度或径向方向改变开口的分布、形状和尺寸来区分药剂的浓度。图4-7说明了示例，其中y轴的原点与掩模mk的中心mkc重合，而图14说明了一个实施例，根据该实施例，开口尺寸的分布相对于y轴呈放射状变化，它的原点不是圆盘mk的中心mkc，因为开口分布的对称中心与定义掩模的圆盘中心不一致。这意味着开口尺寸的分布相对于中心mkc在径向和角度上是可变的。
68.显然，通过区分角膜的遮盖，可以实现药剂浓度的不同空间分布，并因此由相同药剂的光活化引起不同的组织机械效应。
69.输送设备1包括主体b，主体b具有内腔，内腔包括沿其周边与掩模相关联或能关联的下开口基部b11。
70.因此，设备的基部可以布置在角膜ec上以进行治疗，并且设备的内腔cv与所述开放基部连通，从而限定了药剂的储存器。
71.手术条件下，垂直于角膜表面的轴垂直朝向，且角膜的凸面朝上。
72.该设备通过所述掩模与角膜相关联，以使得相同的角膜内部封闭设备的腔。
73.为了尽可能地适应角膜形状，下基部最好是圆形的。
74.此外，设备和角膜之间的密封优选通过抽吸环sk实现，如图8所示，其集成在设备1中并沿掩模mk的周边布置。它可以在基部b11和b1之间界定。
75.因此，旨在与角膜接合的设备1的至少一部分沿x轴具有旋转对称性，如图所示，该轴与垂直于角膜表面的轴重合或平行。
76.图2示出了与角膜表面ey相关联的设备1。抽吸环sk包含在同心基部b1和b11之间并且与抽吸口11连通。显然，相对于基部b1，基部b11比腔cv更处于内部。
77.因此，两个基部限定两个同心边界以形成所述抽吸环，该抽吸环旨在产生用于将设备1密封到角膜周边部分的抽吸力。
78.当该设备与角膜表面ey可操作地相接合时，角膜的外围部分eca在抽吸环内被轻微抽吸，而角膜的中心部分eci粘附在掩模mk上。
79.掩模mk可以稍微变形从而突出到内腔cv中，或者可部分地贴合角膜进行治疗。
80.方便的是，掩模至少部分可变形，以便在治疗期间连续地适应角膜轮廓的变化。
81.掩模mk可以用生物相容性材料来实现，例如，对于大致和非详尽的描述，硅胶、tpe(热塑性弹性体)、tpv(硫化热塑性弹性体)、pc(聚碳酸酯)、abs(丙烯腈-丁二烯-苯乙烯)、pvdf(聚偏二氟乙烯)、pvc(聚氯乙烯)、聚四氟乙烯、聚乙烯和任何其他具有恒定、柔韧、非粘性化学物理结构并可与角膜轮廓相符的聚合物。
82.根据本发明的优选实施例，在未示出的输送设备1中，掩模附接到圆柱形主体上，该圆柱形主体在内部滑动并可锁定在腔体cv中，以使得掩模可以容易地更换且无需更换整个设备1。
83.例如，圆柱形主体可以通过卡口式联接器或其他方式被塞到腔体中。此外，它不封闭与布置在基部b1和b11之间的抽吸环连通的抽吸口11。
84.在这种情况下，基部b11由支撑掩模mk的相同圆柱形主体限定。
85.根据本发明的优选实施例，设备的内腔cv通过连接到药剂储存器的填充口12填充。可选地，可通过腔cv的另一个孔手动施用药剂。
86.药剂进入角膜的给药时间主要取决于药剂的化学物理特性。例如，在大气压下进行至少15分钟的手动施用后可以获得最佳渗透，并且通过角膜组织的天然毛细血管获得药剂的吸收。
87.为了加速药剂渗透到角膜组织中，可以使用离子电渗疗法或真空技术，并且可以根据用于施用药剂的技术和参数在5-15分钟内达到最佳浓度。而技术是指使用方法促进药剂的渗透，这些方法已在下文中详尽描述并且为技术领域的专家所熟知。
88.为此，本输送设备在其包括紧固件的意义上可以是模块化的，紧固件提供用于插入用于离子电渗疗法的电极或具有用于真空的第二端口的帽的装置。
89.优选地，腔cv将具有两个相对的孔，一个用于与角膜粘附，另一个用于插入用于离子电渗疗法的电极gr或用于实施真空技术的帽3。
90.参考图1、2和3，该设备具有开口b2，该开口是圆形的并且位于关于基部b1或b11的相对侧。
91.此外，在内部，环形、平坦的邻接表面被布置为支撑电极，该电极可以通过孔b2引入，直到它被布置到邻接表面15上。随后，优选地，具有圆形扁平栅格形状的电极gr通过盖2被阻挡，该盖2通过将栅格压到所述表面15上而至少部分地插入到腔cv中。该邻接表面位于垂直于设备1的x轴的平面上。
92.盖2具有夹子元件23，该夹子元件23可以在锁定的操作状态下插入到设备1的主体的孔13中。
93.电极的栅格具有用于电连接到由外部发电机(未示出)产生的参考电位的引脚pn。
94.引脚平行于设备的x对称轴并侧向突出，从而设备1也可优选地包括可容纳这种引脚的部位14。部位14代表与邻接表面15对应的腔cv的横向扩展。
95.当盖2插入到腔中时，可从上方触及引脚以连接到所述发电机。显然，第二电极可以直接或间接连接到角膜，使其处于栅格和第二电极之间的夹层结构中。
96.当进行原位治疗时，具有被动返回电极功能的第二电极可连接到患者身体的任一部位(例如前额)以关闭电路。
97.反之亦然，如果在外植的人类角膜上进行治疗，则不会有给药的时间限制，因此利用促进药剂渗透到角膜组织的技术将没有优势。
98.当通过离子电渗疗法促进药剂的给药时，腔cv至少被填充到浸没栅格gr，以便它可以产生有利于药剂渗透到暴露于掩模的开口的角膜组织中的电场。
99.参考图9和10，示出了帽3，其可以通过孔b2插入到腔cv中，从而实现密封。
100.该帽3具有用于真空的端口35，其可以连接到泵(未示出)以在腔cv中产生真空。
101.优选地，它包括与设备1的部位14完美互补的部件34和与孔13互补的夹子元件13。
102.因此应当理解，设备1可配备或不配备有利于药剂渗透和配量的部件。
103.还应理解的是，本发明具有模块化实施例，这允许在唯一的主体中实现不同的技术，以促进药剂渗透和给药到角膜的部分eci进行治疗。角膜表面的部分eci相对于主体b与角膜的周边和气密粘附而言是内部的。
104.仅出于这个原因，帽3包括元件34，该元件用于封闭用于栅格gr的引脚的部位14。另一方面，如果采用真空技术，则设备中不包括栅格gr，换言之，离子电渗疗法或真空两种解决方案是可选的，并且本发明的设备对象可以优选地是模块化的，允许使用根据特定需要的任何一种技术。
105.根据用于真空的帽3的优选实施例，其具有沿x对称轴的中空且逐渐变细的形状且内部具有过滤器f，过滤器f设置在腔体和端口35之间并且具有防止药剂通过端口35回流的功能。
106.过滤器可以是各种类型的，例如它可以是迷宫式的，或者它可以包括具有一个或多个孔或通孔的海绵状元件。
107.图4-7结合图3、8和9阐明了无论是在支撑具有不同遮盖效果的掩模方面，还是在有利于药剂渗透到角膜组织的手段方面，本发明的设备优选地是完全模块化的。下面给出
图4a-7b的描述。这对图4a和4b分别以立体图和平面图示出了掩模mk。类似地，成对的图5a和5b、6a和6b以及7a和7b分别以立体图和平面图示出了掩模mk。
108.图4和图6的一对掩模专门为治疗有或没有散光的近视眼设计，因为它们将较大的开口集中在圆盘的中心区域，这些开口在掩模的周边更窄。
109.图5和图7的掩模专门为治疗有或没有散光的老花眼和/或远视眼设计。
110.可以定义一定数量的半径d
0-dn，它们成对标识许多同心和居中的圆环，在图4-7的情况下，在定义掩模的圆盘的中心，每个圆环具有恒定的径向宽度并且宽度随着距中心的距离而变化。在每个环内都存在圆形、椭圆形或扇形部分的通孔。
111.需要注意的是，图4-7的掩模仅代表开口分布中心对称的掩模的例子，即对称中心与圆盘的中心mkc重合，而图14说明了开口分布的对称中心不同于定义掩模的圆盘的中心mkc。在这种情况下，考虑到中心mkc作为掩模的中心，分布是“非中心对称的”，但相对于y轴的原点是“中心对称的”。此外，相对于y轴的原点，存在径向变化的开口宽度分布。然而，其他选择“中心对称”或“非中心对称”，其中单个开口的分布、形状和尺寸可以沿径向和角方向变化。
112.应该考虑到，开口相对于掩模的某个点的对称分布并不是必要的。
113.考虑到要实现的角膜的目标形状(从其原始形状开始)，可改变开口的大小及其分布。
114.此外，可矫正依赖于y轴的光学像差，因此开口的分布和宽度也可相对于y轴变化(参考图4b-7b)。
115.因此，开口op的数量、大小、形状和分布以这样的方式配置：药剂的给药是个性化的，通过将其浓度分配到角膜基质中，从而在适当的uv-a光活化药剂后改变角膜组织的屈光力。通常，药剂的量大于角膜组织区域的阈值c
th
，其中基质蛋白之间的更大量共价化学键将通过适当的uv-a灯光活化产生，且浓度低于阈值。
116.c
th
在整个角膜区域的基质蛋白之间不会产生附加的共价化学键，或者该药剂不应被uv-a灯光活化，然而希望该药剂充当过滤器以减弱光辐射向眼睛内部结构的传输。
117.换言之，高于阈值c
th
的药剂浓度可用于光活化，而低于阈值c
th
的药剂浓度仅用于保护眼睛的内部结构免受uv-a光辐射。
118.因此，在角膜的遮盖区域具有最小浓度的药剂可能是有用的。可以在角膜基质内达到该浓度，或者在没有任何遮盖的情况下进行药剂的部分施用，或者改变通孔的大小和分布，或者通过所述方案的组合。
119.如果给药容器的掩模的开口尺寸小于预定阈值a
th-1
(例如《0.2mm直径)，则渗透到角膜组织中的药剂的量低于浓度阈值c
th
(例如《20pg/cm《3》)。因此，浓度低于c
th
的药剂具有保护眼睛内部结构免受uv-a光辐射的潜在危险光毒性作用的唯一功能。另一方面，如果开口的尺寸大于所述预定阈值a
th-1
，则渗入角膜组织下层区域的药剂的量大于c
th
，且该量与开口的形状和/或尺寸以及所使用的主动输送设备的技术和操作参数相关。此外，开口的尺寸越大，药剂在角膜组织中的分布就越均匀。
120.在一些实验的基础上，发现开口的尺寸不能大于第二阈值a
th-2
(例如≥2mm直径)，因为当在下面的角膜组织中产生负压梯度和/或局部负压时，它可以在真空技术给药过程中改变角膜上皮(例如，引起去上皮化)。
121.因此，掩模还对角膜上皮产生了抑制作用，避免了由于施用真空(促进药剂渗透到角膜中)而导致的去上皮化。
122.换句话说，具有如允许药剂均匀分布的通孔的掩模(与本发明的范围相反)通过真空的方式与药剂给药相结合，无论如何都产生了技术效果。
123.因此，尺寸小于a
th-1
的开口，确保渗透到角膜组织的药剂量低于阈值c
th
，而尺寸在a
th-1
和a
th-2
之间的开口，渗入角膜组织的药剂浓度大于c
th
，且该量与开口的形状和/或尺寸或所使用的输送设备的输送技术和操作参数相关。
124.现在，描述用于治疗角膜的系统，其包括以上描述和示例的设备1。
125.图11图示了根据本发明的用于治疗的系统的第一示例，其包括：
[0126]-输送设备1，
[0127]-处理单元eu,
[0128]-照射角膜组织的一个或多个光源le、rs，
[0129]-用于在接受所述照射时收集从角膜组织反射或发射的辐射的装置s。
[0130]
所述设备允许包含在药剂储存器ar中的药剂的给药。
[0131]
在将药剂浸入角膜组织eci的过程结束时，尽管是部分的，但处理单元控制照射角膜的光源le、rs，目的是确定渗入角膜组织的药剂的空间浓度分布。虽然源le能够通过与光的密度功率相关地使药剂光活化或不光活化来照射角膜，但是源rs也能够在不使药剂活化的情况下照射角膜。但是，在这两种情况下，都可以获得关于药剂进入角膜组织的浓度分布的测量结果的反馈。
[0132]
例如，当药剂与核黄素同时存在时，角膜可以被光源rs用蓝光照射。在这种情况下，传感器s能够收集从角膜反射的蓝光辐射。
[0133]
或者角膜可以通过源le的uv-a光辐射照射并且因此传感器s能够收集从渗透到角膜组织中并由所述uv-a光辐射光激发的药剂发射的辐射。在有核黄素的情况下，所述辐射是绿色的。
[0134]
uv-a光辐射的强度可以低于光活化药剂的阈值，或者可以具有大于所述阈值的强度。
[0135]
传感器s收集的信号是代表和指示药剂浓度的信号。
[0136]
显然，光源和传感器可以配备适当的透镜和/或过滤器来管理相应的辐射。
[0137]
所描述的系统类似于文献wo2017130043的内容。
[0138]
与上述文献不同的是，本发明的目的不是获得药剂在整个角膜体积中的平均浓度的量度，而是旨在获得相同角膜体积中浓度分布的详细图。
[0139]
根据本发明的第一实施例，在整个角膜上均匀地实现光活化。根据第二实施例，考虑到药剂的有意的非均匀分布，选择性地、即非均匀地跨角膜的整个体积的部分实现光活化。
[0140]
图12示出了本发明的第二优选实施例，其中输送设备1进一步配备有促进药剂渗透或吸收到角膜组织中的装置32。
[0141]
这些装置通常用附图标记32表示，但它们可以表示用于产生真空的装置3(参见图9和10，类似于wo2015164626中描述的内容)，或用于执行离子电渗疗法gr的装置2(参见图2，类似于wo201295876中描述的内容)。
[0142]
根据本发明的优选实施例，如图12所示，处理单元eu还被编程为控制促进药剂渗透或吸收到角膜ec中的装置32。
[0143]
根据图13所示的本发明的附加优选实施例，其可以与前述实施例中的任一实施例结合，该系统还配备有角膜地形图或角膜/眼像差仪的tmc单元，其可测量交联剂光活化进入角膜组织之前、期间和之后角膜表面的曲率和/或高度。
[0144]
该单元tmc还与处理单元相连，以便在角膜治疗开始之前为其提供初步信息以及反馈信息，以便监测因给药引起的角膜变化及其相应的光活化。
[0145]
优选地，处理单元eu被编程为获取由单元tmc角膜地形图仪/眼像差仪收集的信息并计算目标角膜轮廓以实现治疗。
[0146]
因此，处理单元eu计算施用到角膜组织中的药剂的最佳空间浓度分布，并在相应的光活化之前监测药剂进入角膜组织的浓度的最佳空间分布的实现、光活化过程中药剂浓度的变化以及通过获得附加的地形图或眼像差而引起的角膜轮廓的变化。
[0147]
换句话说，由于角膜地形图或角膜/眼像差测量的tmc单元，处理单元确定目标角膜轮廓以实现治疗。处理单元eu计算药剂进入角膜组织的目标空间浓度分布，并相应地控制装置32，直到实现这种空间分布。或者，熟练的技术人员定义并将药剂的所述目标空间浓度分布设置到处理单元中，并让系统实现这种目标分布。
[0148]
随后，处理单元eu控制源le以光活化药剂并通过传感器s监测药剂进入角膜组织的变化，同时通过tmc单元监测角膜轮廓变化的演变，直到达到预定的目标配置轮廓。
[0149]
药剂进入角膜的浓度降低表明药剂已被光活化。
[0150]
处理单元包括人机界面装置，例如监视器、键盘，并且优选地还有lcd触摸屏和/或轨迹球，以允许熟练的技术人员介绍系统设置。
[0151]
当处理单元计算出药剂的最佳空间浓度分布时，它可以指示最合适的掩模。
[0152]
由于可以选择多个掩模，因此同一掩模的特性可以代表对于处理单元的一个附加的输入值(该输入值是自动计算的或手动设置的)，目的是适当地控制装置32。优选地，第一电磁辐射源rs可以产生蓝光辐射，而传感器s包括rgb摄像头或高光谱摄像头，能够获取角膜漫射或发射的反射率。
[0153]
显然，蓝色取决于作为药剂的核黄素的选择。其他药剂可能具有不同的吸收光谱，因此源可能会发出不同颜色的辐射。
[0154]
不是使用所述蓝色光源，而是可使用相同的光源le，其旨在用于光活化药剂，以监测药剂的浓度。事实上，通过使用单一源是能实现的，
[0155]-辐照功率大于活化阈值，光活化药剂，同时与传感器s结合监测药剂进入角膜组织的空间浓度分布，
[0156]-辐照功率低于激活阈值，与传感器s结合监测药剂进入角膜组织的空间浓度分布。
[0157]
熟练的技术人员可以根据需要使用过滤器和镜头。关于计算药剂进入角膜组织的浓度的方法的更多细节可以在文献wo2017130043中找到，这里的描述供参考。
[0158]
如文献wo2017130043中所述，定义了生物力学强化指标kcxl，该指标通过多元线性回归算法计算，该算法模拟了光活化前药剂的浓度值co与光活化过程中药剂的消耗之间的关系，消耗％＝(c
o-c)/co，其中c是光活化期间的浓度值。具体而言，值co和c旨在作为待
治疗角膜体积内的平均值。所述指标kcxl代表角膜基质中附加化学共价键的产生，可适当单独使用或结合地形指标k
topo
使用，k
topo
代表了治疗前角膜的代表模型的地形图之间的差异，选自技术人员所熟知的角膜地形图表示中的一种和/或它们的组合，以及通过治疗实现的角膜形状的目标代表模型。两个指标的组合，即eff，可用于定义附加的给药和/或光活化周期，直到手术结束(当治疗停止时，即当该指标超过预定阈值eff
th
时)。换句话说，当所述指标超过所述预定阈值时，这意味着角膜实现了与目标模型一致的形貌。因此，所述指标实质上是治疗前和治疗中获取/开发的角膜模型与治疗后达到的目标模型的比较指标。值得强调的是，当装置32包含在图9所示的解决方案中时，根据角膜组织eci正在经历真空，可以控制腔cv内的环境，例如，通过至少在部分治疗中引入除药剂之外的特定气态物质，目的是提高药剂对浸透药剂的角膜组织的渗透和/或改善光聚合过程。
[0159]
术语“直到实现”描述了一种反馈控制，因此包括测量第一变量和控制第二变量作为第一变量的函数的步骤。
[0160]
根据本发明的用于治疗角膜组织的系统包括根据上述任一实施例的设备1。
[0161]
一旦设备1粘附到角膜上，处理装置被配置为执行以下步骤：
[0162]
(步骤1)获取要治疗的角膜形状的第一个代表模型，因为每个模型旨在以度量形式获取要治疗的角膜的体积和表面，这可以例如通过使用光学相干断层扫描仪(oct)、布里渊显微镜、沙姆定律(scheimpflug)相机、测厚仪和角膜地形图仪来实现；
[0163]
(步骤2)获取或计算目标模型，该模型代表为矫正预定光学像差而重塑的角膜轮廓；目标角膜形状可以从系统外部确定，例如可以由熟练的技术人员确定或可以由相同的处理装置eu计算，作为光学矫正的功能，旨在应用于眼睛的原位角膜以进行治疗或应用于角膜以进行移植；
[0164]
(步骤3)计算多个共价化学键及其进入第一模型角膜组织的空间分布，以诱导角膜达到与目标模型对应的形状，并循环执行以下步骤：
[0165]
(步骤4)基于共价化学键的分布计算药物进入角膜的空间浓度分布；
[0166]
(步骤5)计算掩模(mk)中的开口的分布、形状和尺寸以实现药物的选择性给药，例如实现药物的所述空间浓度分布；
[0167]
(步骤6)基于所述浓度分布控制所述促进药物渗透或吸收到角膜中的装置(32)；控制也可以是掩膜 模通孔的分布、形状和大小的函数，实际上更大的开口允许药剂更快地扩散到角膜组织中；
[0168]
(步骤7)计算均匀或可变化的能量、功率密度和辐照度分布，利用这些分布通过uv-a光源(le)照射角膜，以实现所述共价化学键的分布；
[0169]
(步骤8)基于所述计算的能量和功率密度控制源(le)；最终，根据药物进入角膜组织的选择性分布，源(le)也被控制在辐照度分布范围内；
[0170]
(步骤9)如果所述第二模型与所述目标模型一致和/或所述比较指标超过阈值eff
th
，则获取用于治疗的附加角膜代表性模型和/或计算治疗的比较指标(eff)并停止该方法，或从上述步骤(步骤4)重新开始计算药物的浓度分布。
[0171]
显然，如wo2017130043中所公开的，本方法可以包括用于治疗角膜或用于监测由光活化引起的药剂的施用、分布和消耗的附加功能步骤。
[0172]
本发明可以有利地由计算机程序执行，当所述程序由计算机运行时，该计算机程
序包括用于执行该方法的一个或多个步骤的编码装置。因此，保护范围旨在扩展到该计算机程序，而且扩展到包括记录消息的计算机可读装置，所述计算机可读装置，包括编码装置，以在所述程序在计算机中运行时实现所述方法的一个或多个步骤。
[0173]
所描述的非限制性示例存在可能的变型实施例，但是在不脱离权利要求的内容的情况下，本发明的保护范围，包括对于技术人员而言的所有等效实施例。
[0174]
根据以上描述，本领域的专家能够在不引入附加的构造细节的情况下实现本发明的目的。