（R）-甘油酰膦脂酰-N-Boc乙醇胺钠盐的制备方法与流程

(r)-甘油酰膦脂酰-n-boc乙醇胺钠盐的制备方法
技术领域
1.本发明涉及化合物制备技术领域，具体涉及一种(r)-甘油酰膦脂酰-n-boc乙醇胺钠盐的制备方法。


背景技术：

2.pe类膦脂是构成ldl膦脂的重要组成部分，并且是某些大脑和视网膜膜的主要成分。也可用于肝寄生虫病、新型靶向脂质体，由于高效,可以降低毒副作用，脂质体作为药物载体应用于临床。近年来，pe作为药物传递系统的载体受到广泛关注，如今非病毒载体介导的基因治疗已进入各期临床的研究，一些pe可用来合成阳性脂质体，是其中最有前景的载体之一。除此之外，pe还可用于新型声敏载体
‑‑
脂质体气泡以及靶向材料的制备，所以研发出一条步骤简短，操作简便的制备方法有着非常重要的意义和市场价值。
3.(r)-甘油酰膦脂酰-n-boc乙醇胺钠盐是合成pe类膦脂的重要中间体，可在甘油醇接不同的脂肪酸来得到所需的pe类膦脂。
4.关于(r)-甘油酰膦脂酰-n-boc乙醇胺钠盐的合成没有相关文献报道，只有相关文献报道其消旋体的合成(cn 112552336 a,深圳先进技术研究院，盛宗海等人)，下述式(1)示出了其合成路线。如下述式(1)所示，化合物i开环后与乙醇胺酯化得到化合物ii，再在碱性条件中上boc保护氨基，最后与碳酸氢钠反应成钠盐。
5.该方案第一步开环反应时间长并需要加热，且原料反应不完，收率低。
6.

技术实现要素：

7.有鉴于此，本提供一种反应条件温和、反应速度快、收率高、成本可控的(r)-甘油酰膦脂酰-n-boc乙醇胺钠盐的制备方法。
8.为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
9.根据本发明实施例的(r)-甘油酰膦脂酰-n-boc乙醇胺钠盐的制备方法，包括如下步骤：
10.步骤s1，使(r)-甘油缩丙酮与膦试剂、boc-乙醇胺进行膦酰化反应生成中间体ⅰ，
所述中间体i的化学结构式如式(i)所示；
[0011][0012]
步骤s2，使所述中间体ⅰ与碘化钠，发生取代反应生成中间体ⅱ，所述中间体ⅱ的化学结构式如下述式(ii)所示；
[0013][0014]
步骤s3，将所述中间体ⅱ与酸溶液混合，发生水解反应，生成所述(r)-甘油酰膦脂酰-n-boc乙醇胺钠盐。
[0015]
进一步地，所述步骤s1中，所述膦酰化反应在第一溶剂中，在催化剂和氧化剂的作用下进行，其中，所述第一溶剂为二氯甲烷，所述膦试剂为膦试剂为双(二异丙基氨基)氧甲基膦；所述催化剂为四氮唑；所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸。
[0016]
更进一步地，所述(r)-丙酮缩甘油与膦试剂、四氮唑、boc-乙醇胺、氧化剂的摩尔比为1∶(1.0-1.5)∶(1.0-1.5)∶(1.0-1.2)∶(1.5-2.0)。
[0017]
更进一步地，所述步骤s1包括：
[0018]
步骤s11，将使(r)-甘油缩丙酮与双(二异丙基氨基)氧甲基膦溶解在二氯甲烷中，在其中加入四氮唑，在冰水浴下反应1-2h；
[0019]
步骤s12，在反应液中继续加入boc-乙醇胺与四氮唑，继续反应1-2h；
[0020]
步骤s13，在反应液中继续加入间氯过氧苯甲酸，在10-20℃下反应1-2h，得到所述中间体i。
[0021]
进一步地，所述步骤s2中，所述中间体i与碘化钠的摩尔比为1:(1.0-1.5)，所述取代反应在丙酮中进行，所述取代反应的反应温度为35-65℃，反应时间为2-4h。
[0022]
进一步地，所述步骤s3中，所述酸为三氟乙酸、醋酸、或其混合物。
[0023]
更进一步地，所述水解反应所使用的反应溶剂为水、甲醇、或其混合物；反应温度为0-30℃，反应时间为10-20h。
[0024]
进一步地，所述步骤s1的所述膦酰化反应结束后，对所述化合物i亚硫酸钠水溶液洗涤、碳酸氢钠水溶液洗涤、干燥、蒸干、过柱纯化，此后将纯化的中间体i投入所述步骤s2中进行下一步反应。
[0025]
进一步地，在所述步骤s2的取代反应结束后，进行过滤、蒸干、重结晶纯化，此后将纯化的中间体ii投入所述步骤s3中进行下一步反应。
[0026]
进一步地，所述步骤s3中，在所述水解反应完成后，还包括：对反应液进行干燥、蒸干。
[0027]
本发明的上述技术方案至少具有如下有益效果之一：
[0028]
(1)根据本发明实施例的制备方法，采用简单的(r)-甘油缩丙酮为起始原料，经过
膦酰化、取代以及水解反应得到终产物，即(r)-甘油酰膦脂酰-n-boc乙醇胺钠盐，反应中化合物的手性不发生变化，基团迁移少，合成路线简短，收率较高，总收率可达62％；
[0029]
(2)本发明未使用昂贵试剂，降低了生产成本；
[0030]
(3)本发明的合成工艺的操作简便，条件温和易控，可用于工业化生产。
具体实施方式
[0031]
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0032]
除非另作定义，本发明中使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。本发明中使用的“第一”、“第二”以及类似的词语并不表示任何顺序、数量或者重要性，而只是用来区分不同的组成部分。同样，“一个”或者“一”等类似词语也不表示数量限制，而是表示存在至少一个。
[0033]
下面首先具体描述根据本发明实施例的制备方法。
[0034]
根据本发明实施例的(r)-甘油酰膦脂酰-n-boc乙醇胺钠盐的制备方法，包括如下步骤：
[0035]
步骤s1，使(r)-甘油缩丙酮与膦试剂、boc-乙醇胺进行膦酰化反应生成中间体ⅰ。
[0036]
其中，反应式如下述式(s1)所示：
[0037][0038]
式中i表示中间体i。
[0039]
也就是说，首先，以(r)-甘油缩丙酮为起始原料，使其与膦试剂、boc-乙醇胺进行膦酰化反应生成中间体ⅰ。
[0040]
进一步地，所述步骤s1中，所述膦酰化反应在第一溶剂中，在催化剂和氧化剂的作用下进行。也就是说，为了促进膦酰化反应的进行，在溶剂中即溶解状态下，在催化剂、氧化剂的作用下进行膦酰化反应。
[0041]
优选地，所述第一溶剂为二氯甲烷，所述膦试剂为膦试剂为双(二异丙基氨基)氧甲基膦；所述催化剂为四氮唑；所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸。上述膦试剂、催化剂、以及氧化剂，成本低、收率高、且不会造成化合物的手性的变化。
[0042]
更进一步地，所述(r)-丙酮缩甘油与膦试剂、四氮唑、boc-乙醇胺、氧化剂的摩尔比为1∶(1.0-1.5)∶(1.0-1.5)∶(1.0-1.2)∶(1.5-2.0)。也就是说，使用略过量的催化剂、boc-乙醇胺、氧化剂，有利于维持手性不变、提高收率。
[0043]
更进一步地，所述步骤s1可以包括：
[0044]
步骤s11，将使(r)-甘油缩丙酮与双(二异丙基氨基)氧甲基膦溶解在二氯甲烷中，在其中加入四氮唑，在冰水浴下反应1-2h；
[0045]
步骤s12，在反应液中继续加入boc-乙醇胺与四氮唑，继续反应1-2h；
[0046]
步骤s13，在反应液中继续加入间氯过氧苯甲酸，在10-20℃下反应1-2h，得到所述中间体i。
[0047]
也就是说，分步进行上述膦酰化反应。分步进行上述膦酰化反应，有利于控制副产物、维持手性不变。
[0048]
进一步地，所述步骤s1的所述膦酰化反应结束后，对所述化合物i亚硫酸钠水溶液洗涤、碳酸氢钠水溶液洗涤、干燥、蒸干、过柱纯化，此后将纯化的中间体i投入所述步骤s2中进行下一步反应。提纯后用于下一步反应，有利于控制副产物，且所得中间体ii更易于提纯。
[0049]
步骤s2，使所述中间体ⅰ与碘化钠，发生取代反应生成中间体ⅱ。
[0050]
其中，反应式如下述式(s2)所示：
[0051][0052]
也就是说，在获得上述中间体i之后，进一步使用碘化钠进行取代反应。
[0053]
进一步地，所述步骤s2中，所述中间体i与碘化钠的摩尔比为1:(1.0-1.5)，所述取代反应在丙酮中进行，所述取代反应的反应温度为35-65℃，反应时间为2-4h。也就是说，取代反应中使用略过量的碘化钠有利于促进反应进行，提高收率。此外，在加热情况下有利于促进取代反应的进行，提高反应速率、提高收率。
[0054]
进一步地，在所述步骤s2的取代反应结束后，进行过滤、蒸干、重结晶纯化，此后将纯化的中间体ii投入所述步骤s3中进行下一步反应。简单地过滤、蒸干以及重结晶，即可实现中间体ii的纯化。纯化后进行水解反应，一方面所得的产物无需进一步纯化只要干燥即可，另一方面也可避免不必要的副产物等杂质生成。
[0055]
步骤s3，将所述中间体ⅱ与酸溶液混合，发生水解反应，生成所述(r)-甘油酰膦脂酰-n-boc乙醇胺钠盐。
[0056]
也就是说，在获得中间体ii之后，使其在酸性环境下进行水解，即可得到目标产物(r)-甘油酰膦脂酰-n-boc乙醇胺钠盐。
[0057]
其反应式如下述式(s3)所示：
[0058][0059]
进一步地，所述步骤s3中，例如可以使用三氟乙酸、醋酸、或其混合物。这些酸一方面可以促进上述水解反应，另一方面，不会产生不必要的副产物。
[0060]
更进一步地，所述水解反应所使用的反应溶剂为水、甲醇、或其混合物；反应温度
为0-30℃，反应时间为10-20h。也就是说，可以在上述酸的水溶液或甲醇溶液中进行上述水解反应。反应可以在常温左右进行，反应条件温和、成本可控。
[0061]
进一步地，所述步骤s3中，在所述水解反应完成后，还包括：对反应液进行干燥、蒸干。
[0062]
下面，结合具体示例进一步详细描述本发明的制备方法。
[0063]
示例1
[0064]
中间体ⅰ：叔丁基(((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基(甲氧基)膦基)甲氧基)乙基)氨基甲酸酯的合成
[0065]
将1g(r)-甘油缩丙酮与1.98g双(二异丙基氨基)甲氧基膦溶于10ml二氯甲烷(dcm)中，冰水浴下加入0.53g四氮唑。反应温度为0℃，薄层色谱(tlc)监测反应进度，反应1h。加入1.22g boc-乙醇胺和0.53g四氮唑，反应温度为10℃，薄层色谱(tlc)监测反应进度，反应1h。冰水浴下加入2.30g mcpba(85％)，反应温度为18℃，薄层色谱(tlc)监测反应进度，反应0.5h。加入8ml亚硫酸钠饱和水溶液，搅拌10min。分液，dcm层用8ml碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次。分液，无水硫酸钠干燥，蒸干。过柱纯化得化合物ⅰ1.79g，收率为64％。
[0066]
示例2
[0067]
中间体ⅰ：叔丁基(((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基(甲氧基)膦基)甲氧基)乙基)氨基甲酸酯的合成
[0068]
将1g(r)-甘油缩丙酮与2.38g双(二异丙基氨基)甲氧基膦溶于10ml二氯甲烷(dcm)中，冰水浴下加入0.64g四氮唑。反应温度为0℃，薄层色谱(tlc)监测反应进度，反应1h。加入1.46g boc-乙醇胺和0.64g四氮唑，反应温度为10℃，薄层色谱(tlc)监测反应进度，反应1h。冰水浴下加入2.30g mcpba(85％)，反应温度为18℃，薄层色谱(tlc)监测反应进度，反应0.5h。加入8ml亚硫酸钠饱和水溶液，搅拌10min。分液，dcm层用8ml碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次。分液，无水硫酸钠干燥，蒸干。过柱纯化得化合物ⅰ2.13g，收率为76％。
[0069]
示例3
[0070]
中间体ⅰ：叔丁基(((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基(甲氧基)膦基)甲氧基)乙基)氨基甲酸酯的合成
[0071]
将1g(r)-甘油缩丙酮与2.38g双(二异丙基氨基)甲氧基膦溶于10ml二氯甲烷(dcm)中，冰水浴下加入0.64g四氮唑。反应温度为0℃，薄层色谱(tlc)监测反应进度，反应1h。加入1.46g boc-乙醇胺和0.64g四氮唑，反应温度为10℃，薄层色谱(tlc)监测反应进度，反应1h。冰水浴下加入2.77g mcpba(85％)，反应温度为18℃，薄层色谱(tlc)监测反应进度，反应0.5h。加入8ml亚硫酸钠饱和水溶液，搅拌10min。分液，dcm层用8ml碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次。分液，无水硫酸钠干燥，蒸干。过柱纯化得化合物ⅰ2.19g，收率为78％。
[0072]
示例4
[0073]
中间体ii：(r)-2-(叔丁氧羰基)氨基)乙基((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)膦酸钠的合成
[0074]
将2g叔丁基(((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基(甲氧基)膦基)甲氧基)乙基)氨基甲酸酯溶于20ml丙酮中，加入0.81g碘化钠。反应温度为55℃，薄层色谱(tlc)监测反应进度，反应4h。过滤，蒸干得化合物ⅱ1.68g，收率为82％。
[0075]
示例5
[0076]
中间体ii：(r)-2-(叔丁氧羰基)氨基)乙基((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)膦酸钠的合成
[0077]
将2g叔丁基(((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基(甲氧基)膦基)甲氧基)乙基)氨基甲酸酯溶于20ml丙酮中，加入1.62g碘化钠。反应温度为60℃，薄层色谱(tlc)监测反应进度，反应4h。过滤，蒸干得化合物ⅱ1.83g，收率为89％。
[0078]
示例6
[0079]
中间体ii：(r)-2-(叔丁氧羰基)氨基)乙基((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)膦酸钠的合成
[0080]
将2g叔丁基(((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基(甲氧基)膦基)甲氧基)乙基)氨基甲酸酯溶于20ml丙酮中，加入1.62g碘化钠。反应温度为55℃，反应2h。过滤，蒸干得化合物ⅱ1.87g，收率为91％。
[0081]
示例7
[0082]
终产物：(r)-甘油酰膦脂酰-n-boc乙醇胺钠盐的合成
[0083]
将2g(r)-2-(叔丁氧羰基)氨基)乙基((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)膦酸钠加入20ml甲醇中，加入1ml三氟乙酸。反应温度为10℃，反应20h。干燥，蒸干得白色蜡状固体1.43g，收率80％。
[0084]
示例8
[0085]
终产物：(r)-甘油酰膦脂酰-n-boc乙醇胺钠盐的合成
[0086]
将2g(r)-2-(叔丁氧羰基)氨基)乙基((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)膦酸钠加入20ml 50％醋酸水溶液中。反应温度为10℃，反应20h。干燥，蒸干，得白色蜡状固体1.43g，收率为81％。
[0087]
示例9
[0088]
终产物：(r)-甘油酰膦脂酰-n-boc乙醇胺钠盐的合成
[0089]
将2g(r)-2-(叔丁氧羰基)氨基)乙基((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)膦酸钠加入20ml 70％醋酸水溶液中。反应温度为10℃，反应20h。干燥，蒸干，甲苯带干，得白色蜡状固体1.49g，收率为83％。
[0090]
示例10
[0091]
终产物：(r)-甘油酰膦脂酰-n-boc乙醇胺钠盐的合成
[0092]
将2g(r)-2-(叔丁氧羰基)氨基)乙基((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)膦酸钠加入20ml 70％醋酸水溶液中。反应温度为30℃，，反应16h。干燥，蒸干，甲苯带干，得白色蜡状固体1.54g，收率为86％。
[0093]
对上述示例进行分析可知，膦酰化反应中使用过量的膦试剂的产率更高，氧化剂的量太多则会增加成本；成钠盐的过程中，加入过量的碘化钠能使反应更加充分，加热能使反应更快；水解反应中使用醋酸水体系比盐酸体系水解更加充分，升温也能加快水解速率。
[0094]
综合上述可知，本发明的(r)-甘油酰膦脂酰-n-boc乙醇胺钠盐的合成方法具有合成路线简短、条件温和，效率高、易于工业化生产的优点。
[0095]
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。