药物容器用玻璃的制作方法

1.本发明涉及一种药物容器用玻璃，该药物容器用玻璃具有优秀的化学耐性并且也具有优秀的可加工性。


背景技术：

2.关于用于包装和储存药物的容器，已经使用了由各种材料制成的玻璃。药物大致分类为口服药剂和胃肠外药剂。在它们中间，在胃肠外药剂的情况下，包装/储存在玻璃容器中的液体药品直接给药至患者的血液。因此，对于这样的玻璃容器有着极其严格的质量要求。特别地，从玻璃进入液体药品中的可提取物可以改变液体药品的性质，严重影响患者的生命和健康。因此，各个国家的药典都规定了来自于玻璃的可提取物的量。另外，对于加工成诸如安瓿(ampoule)、药水瓶(vial)、载药注射器和灌流器(cartridge)的各种形式，需要优秀的粘度特性。
3.作为满足这些要求的玻璃材料，硼硅玻璃已经被通常使用。药物容器用硼硅玻璃一般包含sio2、al2o3、b2o3、na2o、k2o、cao和bao以及少量澄清剂作为其组分。
4.引用列表
5.专利文献
6.专利文献
7.[专利文献1]wo 2013/063275
[0008]
非专利文献
[0009]
[非专利文献1]pda j pharm sci and tech 2012,66 116
[0010]
发明概述
[0011]
本发明待解决的问题
[0012]
近年来，随着药物科学的快速发展，已经生产了种类广泛的药品，并且伴随着由腐蚀玻璃容器的强力药品的数量增加，要包装在药物容器中的药品也正在变化。当这样的药品包装/储存在玻璃容器中时，容器的内表面被剥离并成薄片漂浮在液体药品中。此现象称为层离，其已经成为一个严重的问题。
[0013]
为了找出层离的成因，已经进行了各种研究。如非专利文献1中，用作药物容器的玻璃的硼硅玻璃中包含的硼组分在热处理期间蒸发，导致富硅层的形成，或者蒸发的组分再凝集在容器内表面上，其有时候导致玻璃容器内表面上的相分离；这被认为是层离的成因之一。
[0014]
因此，对于抑制层离的药物容器用玻璃，在专利文献1中提出了无硼和低硼玻璃，并且能够发现一些抑制层离的效果。然而，这些玻璃有着加工点过高从而难以加工成各种形式的问题。
[0015]
本发明的一个目标是提供一种药物容器用玻璃，该药物容器用玻璃耐层离并且具有优秀的可加工性。
[0016]
解决问题的手段
[0017]
本发明人已经进行了各种研究，并且作为结果发现了上面提到的问题能够通过限制b2o3含量并且添加li2o来解决。在本发明中提出此发现。
[0018]
即，本发明的药物容器用玻璃以基于氧化物的mol％计，包含69～81％的sio2、4～12％的al2o3、0～5％的b2o3、5～20％的li2o na2o k2o、0.1～12％的li2o、以及0～10％的mgo cao sro bao。
[0019]
本文中的“li2o na2o k2o”意指li2o、na2o和k2o的总含量。本文中的“mgo cao sro bao”意指mgo、cao、sro和bao的总含量。
[0020]
在本发明中优选的是，以基于氧化物的mol％计，，b2o3为0～4％。
[0021]
在本发明中优选的是，以基于氧化物的mol％计，，na2o为0～11％并且k2o为0～5％。
[0022]
在本发明中优选的是，以基于氧化物的mol％计，，mgo为0～9％、cao为0～4％、sro为0～4％并且bao为0～4％。
[0023]
在本发明中优选的是，玻璃还包含0～2mol％的zro2。
[0024]
在本发明中优选的是，玻璃的根据欧洲药典(european pharmacopoeia)测得的耐水解性为1级(即根据iso 720测得的耐水解性为1级)。“根据欧洲药典测得的耐水解性”意指根据下列方法判定的碱提取的程度。
[0025]
(1)将玻璃样品在氧化铝研钵中研磨，并通过筛子分类为300～425μm。
[0026]
(2)用蒸馏水和乙醇清洗获得的粉末样品，并且在140℃的烘箱中干燥。
[0027]
(3)将10g干燥的粉末样品置于石英烧瓶中，进一步加入50ml蒸馏水，并将烧瓶盖上在高压釜中处理。在以下条件下进行处理：以1℃/min将温度从100℃上升至121℃，然后在121℃保持30分钟，并且以0.5℃/min降低至100℃。
[0028]
(4)在高压釜处理之后，将石英烧瓶中的溶液转移至另一个烧杯。进一步地，用15ml蒸馏水清洗石英烧瓶的内部三次，并将清洗的水也加入烧杯中。
[0029]
(5)向烧杯中加入甲基红指示剂，随后用0.02mol/l盐酸溶液滴定。
[0030]
(6)根据1ml 0.02mol/l盐酸溶液相当于620μg na2o，计算从每g玻璃提取的碱的量。
[0031]
另外，“根据欧洲药典测得的耐水解性为1级”意指如以上判定的作为na2o的提取的碱的量为62μg/g以下。
[0032]
在本发明中优选的是，根据iso 695测得的耐碱性至少为2级。本文中的“根据iso 695测得”意指以下测试。
[0033]
(1)制备具有完整的镜面加工面的15cm2的玻璃样品片。首先，作为预处理，将样品浸入含有以体积比1:9混合的氢氟酸(40wt％)和盐酸(2mol/l)的溶液中，随后用磁力搅拌器搅拌10分钟，然后将样品取出。接下来，将样品用超纯水超声清洗三次，每次2分钟，并且然后用乙醇超声清洗两次，每次1分钟。
[0034]
(2)随后，将样品在110℃烘箱中干燥1小时，并使其在干燥器中冷却30分钟。
[0035]
(3)以
±
0.1mg的精确度测量样品质量m1并记录。
[0036]
(4)将800ml包含以体积比1:1混合氢氧化钠水溶液(1mol/l)和碳酸钠水溶液(0.5mol/l)的溶液置于不锈钢容器中，并且使用有罩加热器加热至沸腾。在沸腾后，将悬挂在铂丝上的样品置入其中，并保持沸腾3小时。
[0037]
(5)将样品取出，用超纯水超声清洗三次，每次2分钟，并且然后用乙醇超声清洗两次，每次1分钟。随后，将样品在110℃烘箱中干燥1小时，并使其在干燥器中冷却30分钟。
[0038]
(6)以
±
0.1mg的精确度测量样品质量m2并记录。
[0039]
(7)从置入沸腾的碱性溶液之前和之后的样品质量m1和m2(mg)，以及样品的总表面积a(cm2)，通过以下公式计算单位面积的质量损失作为耐碱性测试的测量值。
[0040]
(单位面积的质量损失)＝100
×
(m1-m2)/a
[0041]“根据iso 695测得的耐碱性为2级”意指如上判定的测量值为175mg/dm2以下。顺便提及，当如上判定的测量值为75mg/dm2以下时，该玻璃的“根据iso 695测得的耐碱性为1级”。
[0042]
在本发明中优选的是，加工点为1260℃以下。本文中的“加工点”意指在玻璃的粘度为104dpa
·
s的温度。
[0043]
本发明的药物容器用玻璃以基于氧化物的mol％计，包含69～81％的sio2、4～12％的al2o3、0～5％的b2o3、5～20％的li2o na2o k2o、0.1～12％的li2o、0～11％的na2o、0～5％的k2o以及0～10％的mgo cao sro bao，其中，li2o含量高于k2o含量。
[0044]
本发明的药物容器用玻璃管由上述药物容器用玻璃制成。
[0045]
本发明的有利效果
[0046]
本发明的药物容器用玻璃是耐层离的，并且能够容易地加工成复杂形状。另外，其具有优秀的耐水解性，并且适合作为诸如安瓿、药水瓶、载药注射器和灌流器的药物容器用玻璃。
具体实施方式
[0047]
将描述控制组合物的各个组分的含量范围的原因。顺便提及，除非另有记载，“％”意指“mol％”。
[0048]
sio2是一种形成玻璃网络的组分。当sio2的含量太低时，难以发生玻璃化，并且热膨胀系数也变得太高，从而耐热冲击性可能下降。另外，玻璃的耐酸性趋向于恶化。同时，当sio2的含量太高时，可熔性和可成形性可能下降。因此，含量为69～81％，优选为69～80％，还更优选为70～79％，特别优选为70～78％，并且最优选为73～76％。
[0049]
al2o3是一种形成玻璃网络的组分，并且在提高玻璃的耐水解性中是有效的。含量为4～12％，优选为4.5～11％，还更优选为5～10％，并且最优选为5.5～7％。当al2o3的含量低时，难以实现根据欧洲药典测得的耐水解性为1级。同时，当al2o3的含量高时，难以实现1260℃以下的加工点。
[0050]
b2o3在降低玻璃的粘度中是有效的。优选的是，含量为0～5％、0～4％、0～3％、0～2％、0～1％，并且尤其是0～0.5％。b2o3被认为是层离的成因之一。当含量高时，耐层离性下降，并且可能出现薄片(flakes)。即，与传统的硼硅玻璃相比，这容易在根据非专利文献1中描述的方法测试耐层离性时导致sio2的更大量提取。顺便提及，考虑到可熔性和可加工性，优选的是包含b2o3作为必要组分。在此情况下，优选的是b2o3的含量为0.01％以上，尤其是0.05％以上。
[0051]
li2o、na2o和k2o是碱金属氧化物(r2o)，在降低玻璃的粘度中是有效的。然而，当这些组分的总含量高时，从玻璃中提取的碱的量增加，并且热膨胀系数也增加，导致耐热冲击
性的降低。r2o的总含量为5～20％，优选为7～17％、10～15％、10～14.5％，并且还更优选为10.5～14.5％。
[0052]
在r2o中，li2o在降低玻璃粘度中是最有效的，其次为na2o，并且然后为k2o。另外，当含量相同时，k2o导致从玻璃提取的碱的量最大，并且li2o最小。因此，在本发明中优选的是，r2o的含量控制为li2o≥na2o≥k2o，尤其是li2o》na2o》k2o。
[0053]
另外，在本发明中，包含li2o作为必要组分。li2o的具体含量为0.1～12％，优选为1.5～12％，还更优选为3～11.5％，并且尤其是4.5～11.5％。优选的是，na2o的含量为0～11％、1～10％、1～8％并且尤其是1～6％，以及k2o的含量为0～5％、0.1～5％并且尤其是1～5％。
[0054]
bao、sro、cao和mgo是碱土金属化合物(r'o)，在降低玻璃的粘度中是有效的。他们也影响提取的碱的量。然而，在玻璃组合物中包含这些组分的情况下，在用作药物容器期间，极其少量的r'o可能从玻璃提取到液体药品中，导致其碳酸盐或硫酸盐的沉淀。当向人体给药该药品时，这样的沉淀可以导致血栓等，因此是有害的。因此，r'o的总含量为0～10％，优选为0.1～10％，并且更优选为1～9％。
[0055]
顺便提及，r'o的碳酸盐或硫酸盐是否沉淀取决于每种盐的溶解度。具体来说，mgo的溶解度最高，其后为cao、sro，并且然后为bao。即，mgo的盐沉淀可能性最低，而bao最高。另外，当含量相同时，从玻璃提取的碱的量以mgo、cao、sro到bao的顺序增加。因此，优选的是，r'o的含量控制为mgo≥cao≥sro≥bao，尤其是mgo》cao》sro》bao。
[0056]
另外，在本发明中，玻璃包含mgo。特别地，优选的是，包含mgo作为必要组分。具体地，优选的是，mgo的含量为0～9％、0.1～9％、0.5～8.5％，并且尤其是1～5％。
[0057]
优选的是，cao的含量为0～4％、0～2％、0.1～2％，并且尤其是0.1～1％。
[0058]
优选的是，sro的含量为0～4％，尤其是0～1％，并且如果可能的话，不包含sro是理想的。优选的是，bao的含量为0～4％，尤其是0～1％，并且如果可能的话，不包含bao是理想的。
[0059]
zro2在提高玻璃的耐碱性中是有效的。然而，当加入大量zro2时，造成了粘度的增加，并且导致去玻璃化耐性的恶化。尽管在本发明中zro2不是必要组分，当添加时优选的是含量为0～2％，尤其是0～1％。
[0060]
关于澄清剂，也可以包含f、cl、sb2o3、as2o3、sno2和na2so4等的一种以上。在此情况下，澄清剂总含量通常为5％以下，特别优选为1％以下，并且还更优选为0.5％以下。
[0061]
也可以包含除上述组分之外的其他组分。例如，为了提高化学耐久性或高温粘度等，可以以每种至多3％的量加入tio2、fe2o3、zno、p2o5、cr2o3、sb2o3、so3、cl2、pbo、la2o3、wo3、nb2o3和y2o3等。
[0062]
顺便提及，当玻璃为有色的时，可以向原材料配料中添加tio2和fe2o3。在此情况下，tio2和fe2o3的总含量通常为10％以下。
[0063]
另外，作为杂质，可以以每种至多0.1％的量包含诸如h2、co2、co、h2o、he、ne、ar和n2等的组分。进一步地优选的是，作为杂质并入的诸如pt、rh和au的贵金属元素的含量为每种500ppm以下，优选为300ppm以下。
[0064]
本发明的药物容器用玻璃的根据欧洲药典测得的耐水解性为1级。这意味着在以上测试中作为na2o提取的碱的量为62μg/g以上。在提取的碱的量多于62μg/g情况下，当玻
璃加工成安瓿或药水瓶并且将药品包装和储存在其中时，从玻璃提取的碱可以改变药品组分的性质。
[0065]
另外，优选的是，本发明的玻璃的根据iso 695测得的耐碱性为2级以上。这意味着在以上测试中单位面积的质量损失为175mg/dm2以下。单位面积的质量损失优选为130mg/dm2以下，尤其是75mg/dm2以下。层离经常在使用即使在近中性ph时也示出强碱性行为的柠檬酸盐或磷酸盐缓冲剂等的药品包装/储存在玻璃容器中时发生。因此，玻璃的耐碱性能够作为耐层离性的指标。当单位面积质量损失多于175mg/dm2时，层离的可能性增加。
[0066]
另外，优选的是，本发明的玻璃的加工点为1260℃以下、1240℃以下、1230℃以下，并且尤其是1220℃以下。当加工点高时，材料玻璃管加工成安瓿或药水瓶的加工温度上升，从而碱组分从玻璃蒸发的量显著增加。蒸发的碱组分附着在玻璃容器的内表面上，并且导致包装和储存在其中的药品的性质变化。另外，当玻璃包含硼时，硼蒸发并凝集，其能够成为层离的成因。
[0067]
接下来，将描述本发明的药物容器用玻璃管的制造方法。以下解释了一个使用danner法的实例。
[0068]
首先，将玻璃原材料以上述玻璃组合物配方，从而产生玻璃配料。随后，将玻璃配料连续给料至1550～1700℃的熔化炉，以进行熔化和澄清。然后，在将获得的熔融玻璃缠绕在旋转耐火材料上的同时，从耐火材料的尖端吹出空气，并且将玻璃从尖端以管的形式拉出。将拉出的管状玻璃切割成预定长度，以产生药物容器用玻璃管。由此获得的玻璃管用于药水瓶或安瓿的制造。
[0069]
顺便提及，本发明的药物容器用玻璃管不仅能够通过danner法制造，还能够使用任意的已知技术来制造。例如，vello法和下拉法作为本发明的药物容器用玻璃管的制造方法也是有效的。
[0070]
实施例
[0071]
在下文中，将基于实例描述本发明。
[0072]
表1至4示出本发明的实例(样品号1至34)，并且表5示出比较例(样品号35至42)。
[0073]
[0074]
[0075][0076]
表4
[0077]
[0078][0079]
样品如下制备。
[0080]
首先，以表中示出的组合物配方500g配料，并且使用铂坩埚在1650℃熔化3.5小时。顺便提及，在熔化过程中进行两次搅拌，以减少样品中的气泡。在熔化后，制造铸坯，加工成测量所需的形状，并且对其进行各种评估。结果在表中示出。
[0081]
如从表中清晰可得，对于样品号1至34，即本发明的实例，加工点为1257℃以下，在耐水解性测试中提取的碱的量为62μg/g以下，并且在耐碱性测试中提取的碱的量为107mg/dm2以下。另外，在耐层离性测试中提取的sio2的量为2.89μg/cm2以下。
[0082]
对于应变点ps的测量，根据astm c336通过拉丝法(fiber elongation method)判定玻璃粘度为10
14.5
dpa
·
s时的温度。
[0083]
对于退火点ta的测量，根据astm c336通过拉丝法判定玻璃粘度为10
13.0
dpa
·
s时
的温度。
[0084]
对于软化点ts的测量，根据astm c338通过拉丝法判定玻璃粘度为10
7.6
dpa
·
s时的温度。
[0085]
对于加工点的测量，通过铂球拔起法判定玻璃的粘度为10
4.0
dpa
·
s时的温度。
[0086]
根据欧洲药典进行耐水解性测试。详细的测试流程如下。将玻璃样品在氧化铝研钵中研磨，并通过筛子分类为300～425μm。用蒸馏水和乙醇清洗获得的粉末，并且在140℃的烘箱中干燥。将10g干燥的粉末样品置于石英烧瓶中，进一步加入50ml蒸馏水，并将烧瓶盖上。将含有样品的石英烧瓶置于高压釜中处理。处理条件如下：以1℃/min将温度从100℃上升至121℃，然后在121℃保持30分钟，并且以0.5℃/min降低至100℃。将石英烧瓶中的溶液转移至另一个烧杯。进一步地，用15ml蒸馏水清洗石英烧瓶的内部三次，并将清洗的水也加入烧杯中。向烧杯中加入甲基红指示剂，随后用0.02mol/l盐酸溶液滴定。根据1ml 0.02mol/l盐酸溶液相当于620μg na2o，计算提取的碱的量。
[0087]
根据iso 695进行耐碱性测试。详细的测试流程如下。制备具有完整的镜面加工面的15cm2的玻璃样品片。首先，作为预处理，将样品浸入含有以体积比1:9混合的氢氟酸(40wt％)和盐酸(2mol/l)的溶液中，随后用磁力搅拌器搅拌10分钟。然后将样品取出，用超纯水超声清洗三次，每次2分钟，并且然后用乙醇超声清洗两次，每次1分钟。随后，将样品在110℃烘箱中干燥1小时，并使其在干燥器中冷却30分钟。以
±
0.1mg的精确度测量样品质量m1并记录。将800ml包含以体积比1:1混合氢氧化钠水溶液(1mol/l)和碳酸钠水溶液(0.5mol/l)的溶液置于不锈钢容器中，并且使用有罩加热器加热至沸腾。在沸腾后，将悬挂在铂丝上的样品置入其中，并保持沸腾3小时。将样品取出，用超纯水超声清洗三次，每次2分钟，并且然后用乙醇超声清洗两次，每次1分钟。随后，将样品在110℃烘箱中干燥1小时，并使其在干燥器中冷却30分钟。以
±
0.1mg的精确度测量样品质量m2并记录。从置入沸腾的碱性溶液之前和之后的样品质量m1和m2(mg)，以及样品的总表面积a(cm2)，通过以下公式计算单位面积的质量损失作为耐碱性测试的测量值。
[0088]
(单位面积的质量损失)＝100
×
(m1-m2)/a
[0089]
根据非专利文献1中描述的方法进行耐层离性测试。然而，因为在样品形式等中有差异，有一些修改地使用了非专利文献1中描述的方法。详细流程如下。制备具有完整的镜面加工面的表面积为约13cm2的玻璃片，并且出于重复用于容器制造的热处理的目的，在各个样品的软化点加热20秒。随后，用以na2hpo4水溶液调整至ph 8.0的0.9％nacl水溶液注满特氟龙(注册商标)容器。将样品浸入其中，并盖上容器。将含有样品的特氟龙容器置于高压釜中处理。处理条件如下：以1℃/min将温度从100℃上升至121℃，然后在121℃保持1分钟，并且以0.5℃/min降低至100℃。使用icp-oes(电感耦合等离子体-发射光谱)判定通过处理提取到溶液中的sio2的量作为样品的相对于表面积的可提取量(μg/cm2)。提取的sio2的量用作耐层离性的指标。提取的sio2的量越小，这样的玻璃被认为具有越高的耐层离性。
[0090]
尽管已详细地并参考具体实施方式对本发明进行了描述，但对于本领域技术人员来说，显然可以在不背离其精神和范围时，在其中做出各种改变和修改。本文中引用的所有参考文献以其整体并入本文。本技术基于2013年6月6日提交的日本专利申请号2013-119894，其全部内容通过引用并入本文。