作为EGFR抑制剂的新型大环化合物和衍生物的制作方法

作为egfr抑制剂的新型大环化合物和衍生物
[0001][0002]
其中基团r1至r3、a、b和l以及p和q具有权利要求和说明书中给出的含义，它们作为突变egfr的抑制剂的用途，含有这种化合物的药物组合物以及它们作为药剂的用途/医学用途、尤其是作为用于治疗和/或预防肿瘤疾病的药剂的用途。


背景技术：

[0003]
表皮生长因子受体(egfr)是转导有丝分裂信号的受体酪氨酸激酶。在大约12％至47％的具有腺癌组织学的非小细胞肺癌(nsclc)肿瘤中发现了egfr基因中的突变(midha,2015)。在nsclc肿瘤中发现的两种最常见的egfr改变是egfr基因的外显子19的短框内缺失(del19)和l858r(外显子21中的单个错义突变)(konduri,2016)。这两种突变导致不依赖配体的egfr激活，并且统称为egfr m 。egfr中的del19和l858r突变使nsclc肿瘤对用egfr酪氨酸激酶抑制剂(tki)的治疗敏感。临床经验显示，在第1代、第2代和第3代egfr tki厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和奥希替尼的第1线中治疗的egfr m nsclc患者中有大约60％-85％的客观反应率(mitsudomi,2010；park,2016；soria,2017；zhou,2011)。这些反应表明egfr m nsclc细胞和肿瘤的存活和增殖依赖于致癌egfr活性，将del19或l858r突变的egfr确立为用于治疗nsclc的经验证的药物靶点和预测性生物标记物。第1代egfr tki厄洛替尼和吉非替尼以及第2代tki阿法替尼被fda批准用于egfr m nsclc患者的1线治疗。
[0004]
虽然在患者中肿瘤反应伴随着显著的肿瘤缩小，但是反应通常不持久，并且大多数患者在第1代和第2代egfr tki治疗后10至12个月内复发(mitsudomi,2010；park,2016；soria,2017；zhou,2011)。进展背后最突出的分子机制是在50％至70％的用第1代和第2代egfr抑制剂治疗的患者中获得egfr的继发性突变，即t790m(blakely,2012；kobayashi,2005)。此突变减弱了细胞测定中第1代和第2代tki的抑制活性(参见表16中的数据)。
[0005]
已经开发出在有或没有继发性t790m抗性突变的情况下有效抑制原发性egfr突变del19和l858r的突变选择性和共价第3代egfr tki，诸如奥希替尼(cross,2014；wang,2016)。最近证明的第3代egfr tki奥希替尼在egfr m t790m阳性nsclc的2线治疗中的功效在临床上证明肿瘤细胞的存活和增殖取决于突变的egfr等位基因(2015；mok,2016)。大约70％的先前用较早代的egfr tki治疗的egfr m t790m阳性患者对在2线中的奥希替尼治疗有反应。然而，在10个月的平均持续时间后发生疾病进展(mok,2016)。对第3代egfr tki的获得性抗性背后的潜在机制已经在小群组患者中进行了研究，并且开始出现(ou,2017)。最近的数据表明，一种主要的抗性机制是在接受奥希替尼tki中复发的约20％-40％的2线患者中获得三级egfr突变c797s(ortiz-cuaran,2016；ou,2017；song,2016；thress,
2015；yu,2015)。第3代tki(诸如奥希替尼)经由残基c797与egfr共价附接(cross,2014；wang,2016)。在细胞模型中，c797s突变消除了测试的第3代tki的活性(thress,2015)(参见表16中的数据)。在2线患者中，突变c797s优先与egfr del19基因型一起发现，并且与t790m突变(顺式构型)位于相同的等位基因上(82％的c797s 患者)(piotrowska,2017)。至关重要的是，在用奥希替尼治疗的2线患者中出现的egfr del19/l858r t790m c797s顺式突变激酶变体(ortiz-cuaran,2016；ou,2017；song,2016；thress,2015；yu,2015)无法再被第1代、第2代或第3代egfr tki抑制(thress,2015)(参见表16中的数据)。基于在进行奥希替尼治疗时检测到c797s突变这一事实(ortiz-cuaran,2016；ou,2017；song,2016；thress,2015；yu,2015)，egfr del19/l858r t790m c797s患者中的肿瘤细胞存活和增殖很可能依赖于此突变的等位基因，并且可以通过靶向此等位基因来抑制。最近在用奥希替尼治疗的2线egfr m nsclc患者中描述了发生率低于c797s的其他egfr抗性突变：l718q、l792f/h/y和c797g/n(bersanelli,2016；chen,2017；ou,2017)。
[0006]
最近第3代egfr tki奥希替尼也在先前未治疗的egfr m nsclc患者中显示出功效(soria,2017)。在19个月的平均持续时间后发生疾病进展。虽然在1线奥希替尼治疗后的egfr抗性突变谱尚未得到广泛研究，但是第一批可用数据也表明出现了消除奥希替尼活性的c797s突变(ramalingam,2017)。
[0007]
没有获批的egfr tki可以抑制egfr del19/l858r t790m c797s变体(一种在2线奥希替尼治疗的患者进展后发生的等位基因)的事实突出了对下一代egfr tki(“第4代egfr tki”)的医学需求。无论是否存在两种常见的抗性突变t790m和c797s，尤其是egfr del19 t790m c797s，此第4代egfr tki均应当有效抑制egfr del19或l858r。这种第4代egfr tki的效用将通过化合物对另外的抗性突变(诸如潜在的奥希替尼抗性突变c797x(x＝s、g、n)和l792f/h/y)的活性得到增强。所述分子对也没有t790m和/或c797s突变的egfr del19或l858r变体的广泛活性将确保新的化合物作为单一疗法药剂可以有效应对患者肿瘤中预期的等位基因复杂性。为了促进有效的给药并且降低egfr介导的靶向毒性，第4代egfr tki不应当抑制野生型egfr。在人类激酶组中的高选择性将降低化合物的脱靶毒性。第4代egfr tki的另一个理想特性是有效地渗透到脑中(血脑屏障渗透)的能力，以便能够治疗脑转移和软脑膜疾病。最后，与现有egfr tki相比，第4代egfr tki应当显示出降低的抗性，以便增加在患者中反应的持续时间。
[0008]
第4代egfr tki的上述特性将允许治疗用第3代tki(诸如奥希替尼)进行2线治疗的患者(例如具有基因型egfr del19/l858r t790m c797s)，所述患者目前没有靶向疗法治疗选择。此外，这些特性也有可能允许第4代egfr tki在较早期治疗线患者(诸如具有egfr c797s突变的进行1线奥希替尼治疗的患者以及1线患者)中提供更长的反应持续时间。在nsclc肿瘤中第4代egfr tki对抗性突变(诸如t790m、c797x(x＝s、g、n)和l792x(x＝f、h、y))的活性有可能通过egfr内靶突变延缓抗性的发展。以上概述的特征将第4代egfr tki定义为第一种能够有效靶向患有携带egfr del19/l858rt790m c797x/l792x变体的nsclc肿瘤的患者的egfr tki。此外，第4代egfr tki将是第一种c797x活性化合物，它也抑制t790m阳性等位基因，具有egfr野生型保留活性并且有效渗透到脑中。
[0009]
在先前描述的egfr抑制剂化合物中尚未实现前述特征。在过去的几年中，突变的egfr的选择性靶向受到越来越多的关注。直到今天，鉴定和优化靶向egfr突变体的催化位
点或egfr蛋白的变构位点的抑制剂的一些努力在上述特征方面取得了有限的成功。
[0010]
最近，已经公开了一些可以克服egfr抗性突变(包括t790m突变以及c797s突变和二者的组合)的egfr抑制剂(zhang,2017；park,2017；chen,2017；bryan 2016；juchum,2017；g
ü
nther,2017；wo 2017/004383)。大多公开的分子是基于喹唑啉的第2代egfr抑制剂的非共价变体。(patel,2017；park,2017；chen,2017)。然而，这些公开的分子是对egfr wt具有低选择性的弱抑制剂(patel,2017；chen,2017)，或被设计为仅与del19/t790m/c797s突变体特异性结合而对其他egfr变体组合和突变没有活性(park,2017)。其他公开的化合物类别仅在l858r激活背景中显示出针对t790m和t790m/c797s抗性突变的活性(bryan 2016；juchum,2017；g
ü
nther,2017)。然而，由于这些突变和突变组合仅在患者群体的一小部分中观察到，并且由于转移性肿瘤的等位基因复杂性可能很高，因此它们不太可能满足开发有效egfr抑制剂所需的标准。
[0011]
以下现有技术文献公开了非共价化合物，作为对携带t790m的egfr具有活性的突变选择性egfr抑制剂：wo 2014/210354；wo 2014/081718；heald,2015；hanan,2014；lelais,2016；chan,2016。
[0012]
尽管来自上述文献的化合物声称对两种最常见的egfr激活/抗性突变组合del19/t790m和l858/t790m具有活性，但是它们中的大多数对更普遍的del19/t790m突变仅显示出弱的活性，它们也对单独携带主要激活突变del19和l858r的egfr没有亲和力。由于在患者中egfr突变的异质性，相对于针对单一激活突变的活性这种对双突变的egfr的选择性抑制是非常不利的，并且可能导致有限的功效。此外，大多数化合物对egfr wt仅显示出小的选择性，已知这是导致靶标特异性毒性的egfr靶向疗法中常见的副作用(腹泻、皮疹)的主要因素。这种特定的细胞毒性组分是不希望的，因为它潜在地导致接受治疗的患者出现不良事件。
[0013]
以下现有技术文献公开了基于氨基苯并咪唑的化合物，作为egfr选择性抑制剂，所述抑制剂具有针对致癌驱动突变l858r和del19两者的活性以及针对t790m抗性突变的活性及其组合：wo 2013/184757；wo 2013/184766、wo 2015/143148、wo 2015/143161、wo 2016/185333；lelais,2016；jia,2016。
[0014]
以下现有技术文献公开了其他基于氨基苯并咪唑的化合物：wo 2003/030902、wo 2003/041708、wo 2004/014369、wo 2004/014905、wo 2005/079791、wo 2007/133983、wo 2012/018668、wo 2014/036016、wo 2014/121942、wo 2016/176473、wo 2017/049068、wo 2017/049069。
[0015]
根据本发明的一些化合物(i)具有这种氨基苯并咪唑支架作为亚结构，但是这些公开的现有技术化合物不包含大环。wo 2014/121942中公开了作为大环的一部分的氨基苯并咪唑作为irak抑制剂，然而，所述抑制剂仅显示出针对egfr突变体弱的抑制活性(参见表16中的数据)。此外，结构相关的先前公开的氨基苯并咪唑被设计为在分子中携带反应(弹头)基团的共价egfr抑制剂。这些抑制剂的活性主要由与egfr蛋白的c797残基的共价结合驱动，并且因此取决于反应基团。这导致对c797s抗性突变的高度易感性(engel,2016)。然而，源自这些现有技术氨基苯并咪唑的不含反应(弹头)基团的相应化合物仅显示出针对egfr突变体弱的剩余活性(参见表16中的数据)。这使它们作为非共价egfr抑制剂无效，并且限制了它们作为广泛的egfr突变抑制剂的用途。因此，在此背景下，技术人员将不认为先
前已知的氨基苯并咪唑支架是鉴定具有如上文定义的第4代egfr抑制剂特征的egfr抑制剂的有希望的起点。
[0016]
上述公开的化合物均未显示出有效且临床相关的egfr抗性突变靶向抑制剂的希望特征。
[0017]
总之，根据本发明的化合物(i)对具有或不具有t790m和/或c797s突变的egfr del19或egfr l858r变体显示出广泛的活性，这确保所述化合物可以作为单一疗法药剂有效地应对患者肿瘤中预期的等位基因复杂性。为了促进有效给药并且降低egfr介导的靶向毒性，根据本发明的化合物对野生型egfr具有降低的抑制潜力。化合物(i)在人类激酶组中显示出高选择性，这可以降低化合物的脱靶毒性。根据本发明的化合物(i)的另一个特性是潜在地渗透到脑中(血脑屏障渗透)以用于治疗脑转移和软脑膜疾病的能力。除了抑制作用和效力之外，本文公开的化合物还显示出良好的溶解度和微调的dmpk特性。
[0018]
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具体实施方式
[0056]
化合物
[0057]
现在已经出乎意料地发现，其中基团r1至r3、a、b和l以及p和q具有下文给出的含义的式(i)的化合物充当参与控制细胞增殖的突变egfr的抑制剂。因此，根据本发明的化合物可以例如用于治疗以过度或异常细胞增殖为特征的疾病。
[0058]
因此，本发明涉及一种式(i)的化合物：
[0059][0060]
其中
[0061]
[a0]
[0062]
选自亚苯基和5-6元杂亚芳基；
[0063]
p选自0、1、2和3；
[0064]
每个r1独立地选自r
a1
和r
b1
；
[0065]ra1
选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、c
4-10
环烯基、3-10元杂环基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基，其中所述c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、c
4-10
环烯基、3-10元杂环基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的r
b1
和/或r
c1
取代；
[0066]
每个r
b1
独立地选自-or
c1
、-nr
c1rc1
、卤素、-cn、-c(o)r
c1
、-c(o)or
c1
、-c(o)nr
c1rc1
、-s(o)2r
c1
、-s(o)2nr
c1rc1
、-nhc(o)r
c1
、-n(c
1-4
烷基)c(o)r
c1
、-nhc(o)or
c1
、-n(c
1-4
烷基)c(o)or
c1
和二价取代基＝o；
[0067]
每个r
c1
独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、c
4-10
环烯基、3-10元杂环基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基，其中所述c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、c
4-10
环烯基、3-10元杂环基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的r
d1
和/或r
e1
取代；
[0068]
每个r
d1
独立地选自-or
e1
、-nr
e1re1
、卤素、-cn、-c(o)r
e1
、-c(o)or
e1
、-c(o)nr
e1re1
、-s(o)2r
e1
、-s(o)2nr
e1re1
、-nhc(o)r
e1
、-n(c
1-4
烷基)c(o)r
e1
、-nhc(o)or
e1
、-n(c
1-4
烷基)c(o)or
e1
和二价取代基＝o；
[0069]
每个r
e1
独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、c4-10
环烯基、任选地被c
1-4
烷基取代的3-10元杂环基、c
1-4
烷氧基-c
1-4
烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基和(c
1-4
烷基)2氨基-c
1-4
烷基；
[0070]
[b0]
[0071]
选自亚苯基和5-6元杂亚芳基；
[0072]
q选自0、1和2；
[0073]
每个r2独立地选自c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-cn、c
1-4
烷氧基、c
1-4
卤代烷氧基和卤素；
[0074]
[c0]
[0075]
r3选自氢、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、卤素、-cn、-nh2、-nh(c
1-4
烷基)和-n(c
1-4
烷基)2；并且
[0076]
[d0]
[0077]
l选自直链c
3-7
亚烷基、直链c
3-7
亚烯基和直链c
3-7
亚炔基，其中在此类直链c
3-7
亚烷基、直链c
3-7
亚烯基和直链c
3-7
亚炔基中的一个或多个亚甲基-ch
2-任选地且独立地被选自氧、-nh-和-n(c
1-4
烷基)-的基团/原子替代；
[0078]
其中此类直链在碳上可以任选地被选自c
1-4
烷基、卤素和羟基的一个或多个相同或不同的取代基取代；
[0079]
其中在此类直链中的一个碳原子、两个碳原子或一个碳原子和一个氮原子可以任选地与c
1-5
亚烷基桥接，其中在此类桥接的c
1-5
亚烷基中的一个亚甲基-ch
2-可以任选地被氧替代以形成c
3-6
碳环或3-6元含氮和/或氧杂环；
[0080]
或其盐。
[0081]
在一个方面[a1]，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中选自亚苯基和5-6元杂亚芳基；
[0082]
p选自1、2和3；
[0083]
每个r1独立地选自r
a1
和r
b1
；
[0084]ra1
选自c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基、3-10元杂环基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基，其中所述c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基、3-10元杂环基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的r
b1
和/或r
c1
取代；
[0085]
每个r
b1
独立地选自-or
c1
、-nr
c1rc1
、卤素、-cn、-c(o)r
c1
、-c(o)or
c1
、-c(o)nr
c1rc1
和二价取代基＝o；
[0086]
每个r
c1
独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基、3-10元杂环基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基，其中所述c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基、3-10元杂环基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的r
d1
和/或r
e1
取代；
[0087]
每个r
d1
独立地选自-or
e1
、-nr
e1re1
、卤素、-cn、-c(o)r
e1
、-c(o)or
e1
、-c(o)nr
e1re1
和二价取代基＝o；
[0088]
每个r
e1
独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基、任选地被c
1-4
烷基取代的3-10元杂环基、c
1-4
烷氧基-c
1-4
烷基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳基和(c
1-4
烷基)2氨基-c
1-4
烷基。在另一方面
[a2]，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中选自亚苯基和5-6元杂亚芳基；
[0089]
p选自1、2和3；
[0090]
每个r1独立地选自r
a1
和r
b1
；
[0091]ra1
选自c
1-6
烷基和3-10元杂环基，其中所述c
1-6
烷基和3-10元杂环基均任选地被一个或多个相同或不同的r
b1
和/或r
c1
取代；
[0092]
每个r
b1
独立地选自-or
c1
、-nr
c1rc1
、卤素、-cn、-c(o)r
c1
、-c(o)or
c1
、-c(o)nr
c1rc1
和二价取代基＝o；
[0093]
每个r
c1
独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基和3-10元杂环基，其中所述c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基和3-10元杂环基均任选地被一个或多个相同或不同的r
d1
和/或r
e1
取代；每个r
d1
独立地选自-or
e1
、-nr
e1re1
、卤素、-cn、-c(o)r
e1
、-c(o)or
e1
、-c(o)nr
e1re1
和二价取代基＝o；
[0094]
每个r
e1
独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基、任选地被c
1-4
烷基取代的3-10元杂环基、c
1-4
烷氧基-c
1-4
烷基和(c
1-4
烷基)2氨基-c
1-4
烷基。
[0095]
在另一方面[a3]，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中选自亚苯基和5-6元杂亚芳基；
[0096]
p选自1、2和3；
[0097]
每个r1独立地选自(a)、(b)、(c)和(d)：
[0098]
(a)-(o)
n-(ch2)
m-a，其中
[0099]
a是任选地被选自以下的一个或多个相同或不同的取代基取代的3-11元杂环基：c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷氧基-c
1-4
烷基、-c(o)o-c
1-4
烷基、-c(o)-c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基、-nh(c
1-4
烷基)、-n(c
1-4
烷基)2和二价取代基＝o；
[0100]
n是0或1；
[0101]
m选自0、1和2；
[0102]
(b)-nrara，其中
[0103]
每个ra独立地选自氢、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基-c
1-4
烷基、被4-7元杂环基取代的c
1-4
烷基、(c
1-4
烷基)2氨基-c
1-4
烷基和(c
1-4
烷基)2氨基-c
1-4
烷氧基-c
1-4
烷基；
[0104]
(c)任选地被选自以下的取代基取代的c
1-6
烷基：-n(c
1-4
烷基)2、-nh(c
1-4
烷基)、-c(o)nh-c
1-4
烷基、具有5-7元杂环基的-c(o)-杂环基、-oh、-cn和-c(o)o-c
1-4
烷基；
[0105]
(d)-o-c
1-6
烷基、-c(o)nh-c
1-4
烷基,-c(o)n(c
1-4
烷基)2、-c(o)o-c
1-6
烷基、-cn、卤素和具有任选地被c
1-6
烷基取代的5-7元杂环基的-c(o)-杂环基。
[0106]
在另一方面[a4]，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中
[0107]
选自亚苯基和5-6元杂亚芳基；
[0108]
p选自1、2和3；
[0109]
每个r1选自(a)、(c)和(d)：
[0110]
(a)-(o)
n-(ch2)
m-a，其中
[0111]
a是任选地被一个或多个相同或不同的c
1-4
烷基取代的3-11元杂环基，
[0112]
n是0或1；
[0113]
m选自0、1和2；
[0114]
(c)任选地被选自以下的取代基取代的c
1-6
烷基：-n(c
1-4
烷基)2和-nh(c
1-4
烷基)；
[0115]
(d)-o-c
1-6
烷基、-c(o)nh-c
1-4
烷基、-c(o)n(c
1-4
烷基)2、-c(o)o-c
1-6
烷基、卤素和具有任选地被c
1-6
烷基取代的5-7元杂环基的-c(o)-杂环基。
[0116]
在另一方面[a5]，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中
[0117]
选自亚苯基和5-6元杂亚芳基；
[0118]
p选自1、2和3；
[0119]
每个r1是-(o)
n-(ch2)
m-a，其中
[0120]
a是任选地被一个或多个相同或不同的c
1-4
烷基取代的3-元杂环基，
[0121]
n是0或1；
[0122]
m选自0、1和2。
[0123]
在另一方面[a6]，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中
[0124]
选自亚苯基和5-6元杂亚芳基；
[0125]
p选自1、2和3；
[0126]
每个r1选自卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、具有任选地被c
1-4
烷基取代的5-7元杂环基的杂环基-c
1-4
烷氧基、具有任选地被c
1-4
烷基取代的5-7元杂环基的杂环基-c
1-4
烷基、任选地被c
1-4
烷基取代的5-7元杂环基、(c
1-4
烷基)2n-c
1-4
烷基、-c(o)n(c
1-4
烷基)2、具有任选地被c
1-4
烷基取代的5-7元杂环基的-c(o)-杂环基、和-c(o)o-c
1-4
烷基。
[0127]
在另一方面[a7]，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中
[0128]
选自亚苯基和5-6元杂亚芳基；
[0129]
p是0。
[0130]
在进一步的方面[a8]、[a9]、[a10]、[a11]、[a12]、[a13]和[a14]，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中
[0131]
选自
[0132]
其中
[0133]
r1和p是如方面[a0]、[a1]、[a2]、[a3]、[a4]、[a5]或[a6]中任一项所定义的。
[0134]
在另一方面[a15]，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中
[0135]
是
[0136][0137]
在另一方面[a16]，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中
[0138]
是
[0139][0140]
在进一步的方面[a17]、[a18]、[a19]、[a20]、[a21]、[a22]和[a23]，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中
[0141]
是
[0142]
其中
[0143]
r1是如方面[a0]、[a1]、[a2]、[a3]、[a4]、[a5]或[a6]中任一项所定义的。
[0144]
在进一步的方面[a24]、[a25]、[a26]、[a27]、[a28]、[a29]和[a30]，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中
[0145]
是
[0146]
其中
[0147]
r1是如方面[a0]、[a1]、[a2]、[a3]、[a4]、[a5]或[a6]中任一项所定义的。
[0148]
在另一方面[a31]，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中
[0149]
是
[0150][0151]
在另一方面[a32]，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中
[0152]
选自
[0153][0154]
在另一方面[b1]，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中
[0155]
选自亚苯基和5-6元杂亚芳基；
[0156]
q是0。
[0157]
在另一方面[b2]，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中选自亚苯基和5-6元杂亚芳基；
[0158]
q是1；
[0159]
r2选自c
1-4
烷基和卤素。
[0160]
在进一步的方面[b3]、[b4]和[b5]，本发明涉及一种式(i)化合物或其盐，其中
[0161]
选自
[0162]
其中
[0163]
r2和q是如方面[b0]、[b1]或[b2]中任一项所定义的。
[0164]
在另一方面[b6]，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中
[0165]
是
[0166][0167]
在另一方面[b7]，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，是
[0168]
在另一方面[b8]，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，是
[0169]
在另一方面[c1]，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中r3选自氢、c
1-4
烷基、卤素和-cn.。
[0170]
在另一方面[c2]，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中r3是氢。
[0171]
在另一方面[c3]，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中r3是-cn。
[0172]
在另一方面[c4]，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中r3是c
1-4
烷基。
[0173]
在另一方面[c5]，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中r3是甲基。
[0174]
在另一方面[c6]，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中r3是卤素，优选氯或氟。
[0175]
在另一方面[d1]，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中
[0176]
l是直链c
3-7
亚烷基，其中在此类直链c
3-7
亚烷基中的一个或两个亚甲基-ch
2-任选地且独立地被选自氧、-nh-和-n(c
1-4
烷基)-的基团/原子替代；
[0177]
其中此类直链在碳上可以任选地被选自c
1-4
烷基、卤素和羟基的一个或多个相同或不同的取代基取代；
[0178]
其中在此类直链中的一个碳原子、两个碳原子或一个碳原子和一个氮原子可以任选地与c
1-5
亚烷基桥接，其中在此类桥接的c
1-5
亚烷基中的一个亚甲基-ch
2-可以任选地被氧替代以形成c
3-6
碳环或3-6元含氮和/或氧杂环；
[0179]
在另一方面[d2]，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中
[0180]
l是直链c
3-7
亚烷基，
[0181]
其中所述直链c
3-7
亚烷基可以任选地被选自c
1-4
烷基、卤素和羟基的一个或多个相同或不同的取代基取代；
[0182]
其中在所述直链c
3-7
亚烷基中的一个碳原子或两个碳原子可以任选地与c
1-5
亚烷基桥接以形成c
3-6
碳环。
[0183]
在另一方面[d3]，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中
[0184]
l选自直链c4亚烷基、直链c5亚烷基、直链c6亚烷基和直链c7亚烷基，
[0185]
其中所述直链c4亚烷基、直链c5亚烷基、直链c6亚烷基和直链c7亚烷基可以任选地被选自c
1-4
烷基、卤素和羟基的一个或多个相同或不同的取代基取代；
[0186]
其中在此类直链c4亚烷基、直链c5亚烷基、直链c6亚烷基和直链c7亚烷基中的一个碳原子或两个碳原子可以任选地与c
1-5
亚烷基桥接以形成c
3-6
碳环。
[0187]
在另一方面[d4]，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中
[0188]
l选自
[0189][0190]
所有上述结构方面[a1]至[a32]、[b1]至[b8]、[c1]至[c6]和[d1]至[d4]分别是相应的方面[a0]、[b0]、[c0]和[d0]的优选实施方案。涉及根据本发明的化合物(i)的不同分子部分的结构方面[a0]至[a32]、[b0]至[b8]、[c0]至[c6]和[d0]至[d4]可以根据需要彼此组合在组合[a][b][c][d]中以获得优选的化合物(i)。每种组合[a][b][c][d]代表并且定义了根据本发明的化合物(i)的单独的实施方案或通用子集。
[0191]
具有结构(i)的本发明的优选实施方案是实施例化合物i-1至i-57及其任何子集。
[0192]
本文中通用定义的以及具体公开的所有合成中间体及其盐也是本发明的一部分。
[0193]
所有单独的合成反应步骤以及包括这些单独的合成反应步骤的反应序列(二者在本文中被通用定义或具体公开)也是本发明的一部分。
[0194]
本发明进一步涉及式(i)的化合物(包括本文公开的所有的单独的实施方案和通用子集)的水合物、溶剂化物、多晶型物、代谢物、衍生物、异构体和前药。
[0195]
本发明进一步涉及一种式(i)的化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案和通用子集)的互变异构体。
[0196]
具体地，式(i)的化合物可以以下互变异构形式a、b和c中的任一种存在，所述互变异构形式均应是本发明的一部分并且均应包括在式(i)中：
[0197][0198]
本发明进一步涉及一种式(i)的化合物(包括本文公开的所有的单独的实施方案和通用子集)的水合物。
[0199]
本发明进一步涉及式(i)的化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案和通用子集)的溶剂化物。
[0200]
例如带有酯基团的式(i)的化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案和通用子集)是潜在的前药(酯在生理条件下被裂解)并且也是本发明的一部分。
[0201]
本发明进一步涉及一种式(i)的化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案和通用子集)的药学上可接受的盐。
[0202]
本发明进一步涉及一种式(i)的化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案和通用子集)与无机酸或有机酸或碱的药学上可接受的盐。
[0203]
医学用途-治疗方法
[0204]
本发明涉及式(i)的化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案和通用子集)，其可用于治疗和/或预防与突变egfr相关或由其调节的疾病和/或病症，尤其是其中突变egfr的抑制具有治疗益处的疾病和/或病症，包括但不限于治疗和/或预防癌症。
[0205]
在一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案和通用子集)-或其药学上可接受的盐-其用作药剂。
[0206]
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案和通用子集)-或其药学上可接受的盐-其用于治疗人体或动物体的方法。
[0207]
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案和通用子集)-或其药学上可接受的盐-其用于治疗和/或预防其中突变的egfr的抑制具有治疗益处的疾病和/或病症，包括但不限于治疗和/或预防癌症。
[0208]
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案和通用子集)-或其药学上可接受的盐-其用于治疗和/或预防癌症。
[0209]
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物(包括本文公开的所有单独的实施方
案和通用子集)-或其药学上可接受的盐-其用于治疗和/或预防人体或动物体的癌症的方法。
[0210]
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案和通用子集)-或其药学上可接受的盐-其用于治疗和/或预防癌症。
[0211]
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案和通用子集)-或其药学上可接受的盐-其用于治疗和/或预防人体或动物体的癌症的方法。
[0212]
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案和通用子集)-或其药学上可接受的盐-其用于如本文所定义的用途，其中所述化合物在至少一种其他药理学活性物质之前、之后或一起施用。
[0213]
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案和通用子集)-或其药学上可接受的盐-其用于如本文所定义的用途，其中所述化合物与至少一种其他药理学活性物质组合施用。
[0214]
在另一方面，本发明涉及一种如本文所定义的式(i)的化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案和通用子集)-或其药学上可接受的盐-其用于如本文所定义的治疗或用于所述治疗的方法中。
[0215]
在另一方面，本发明涉及式(i)的化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案和通用子集)-或其药学上可接受的盐-用于制备用于治疗和/或预防癌症的药物组合物的用途。
[0216]
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案和通用子集)-或其药学上可接受的盐-如本文所定义的用途，其中所述化合物在至少一种其他药理学活性物质之前、之后或一起施用。
[0217]
在另一方面，本发明涉及一种如上文所定义的式(i)的化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案和通用子集)-或其药学上可接受的盐-用于治疗的用途。
[0218]
在另一方面，本发明涉及一种用于治疗和/或预防其中对突变egfr的抑制具有治疗益处的疾病和/或病症的方法，所述方法包括向人类施用治疗有效量的式(i)的化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案和通用子集)-或其药学上可接受的盐。
[0219]
在另一方面，本发明涉及一种用于治疗和/或预防癌症的方法，其包括向人类施用治疗有效量的式(i)的化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案和通用子集)-或其药学上可接受的盐。
[0220]
在另一方面，本发明涉及一种如本文所定义的方法，其中所述式(i)的化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案和通用子集)-或其药学上可接受的盐-在至少一种其他药理学活性物质之前、之后或一起施用。
[0221]
在另一方面，本发明涉及一种如本文所定义的方法，其中所述式(i)的化合物-或其药学上可接受的盐-与治疗有效量的至少一种其他药理学活性物质组合施用。
[0222]
在另一方面，本发明涉及一种用于如本文所定义的治疗的方法。
[0223]
在另一方面，本发明涉及一种试剂盒，所述试剂盒包括
[0224]
·
第一药物组合物或剂型，其包含式(i)的化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案和通用子集)和任选地一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或媒介物，和
[0225]
·
至少第二药物组合物或剂型，其包含另一种药理学活性物质和任选地一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或媒介物。
[0226]
在另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含至少一种(优选一种)式(i)的化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案和通用子集)-或其药学上可接受的盐-和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0227]
在另一方面，本发明涉及一种药物制剂，其包含式(i)的化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案和通用子集)-或其药学上可接受的盐-和至少一种(优选一种)其他药理学活性物质。
[0228]
在一方面，待用式(i)的化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案和通用子集)治疗/预防的或在如本文定义的医学用途、用途、治疗和/或预防方法中的疾病/病症/癌症选自肺癌、脑癌、结直肠癌、膀胱癌、尿路上皮癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、头颈癌、胰腺癌、胃癌和间皮瘤，包括列出的所有癌症的转移(特别是脑转移)。
[0229]
在另一方面，待用式(i)的化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案和通用子集)治疗/预防的或在如本文定义的医学用途、用途、治疗和/或预防方法中的疾病/病症/癌症是肺癌。优选地，待治疗的肺癌是非小细胞肺癌(nsclc)，包括例如局部晚期或转移性nsclc、nsclc腺癌、具有鳞状组织学的nsclc和具有非鳞状组织学的nsclc。最优选地，待治疗的肺癌是nsclc腺癌。
[0230]
在另一方面，待用式(i)的化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案和通用子集)治疗/预防的或在如本文定义的医学用途、用途、治疗和/或预防方法中的疾病/病症/癌症是具有选自根据表a的基因型1至16的egfr基因型(del19＝外显子19缺失，具体地例如，dele746_a750(最常见)、dele746_s752insv、dell747_a750insp、dell747_p753inss和dels752_i759)的疾病/病症/癌症，优选癌症(包括如本文公开的所有实施方案)：
[0231]
表a
[0232]
#egfr基因型1egfr del192egfr del19 t790m3egfr del19 c797s4egfr del19 c797x(优选c797g或c797n)5egfr del19 t790m c797s6egfr del19 t790m c797x(优选c797g或c797n)7egfr del19 l792x(优选l792f、l792h或l792y)8egfr del19 t790m l792x(优选l792f、l792h或l792y)9egfr l858r10egfr l858r t790m11egfr l858r c797s12egfr l858r c797x(优选c797g或c797n)13egfr l858r t790m c797s14egfr l858r t790m c797x(优选c797g或c797n)15egfr l858r l792x(优选l792f、l792h或l792y)
l858rl792x(优选，l792f、l792h或l792y)基因型的癌症。优选地，待治疗且患有具有egfr l858r l792x(优选l792f、l792h或l792y)基因型的癌症的癌症患者将式(i)的化合物作为二线治疗施用，即所述患者用第3代egfr tki进行一线疗法(即用奥希替尼、奥莫替尼、纳扎替尼或ac0010治疗)。
[0248]
在另一方面，待治疗的癌症(包括如本文公开的所有实施方案)是具有egfr l858rt790m l792x(优选l792f、l792h或l792y)基因型的癌症。优选地，待治疗且患有具有egfr l858r t790m l792x(优选l792f、l792h或l792y)基因型的癌症的癌症患者将式(i)的化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案和通用子集)作为三线治疗施用，即所述患者在获得t790m后用第1代或第2代egfr tki进行一线疗法(即用吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼或达克替尼治疗)并且在获得l792x(优选l792f、l792h或l792y)后用第3代egfr tki进行二线疗法(即用奥希替尼、奥莫替尼、纳扎替尼或ac0010治疗)。
[0249]
在另一方面，待与式(i)的化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案和通用子集)一起/组合使用或在如本文所定义的医学用途、用途、治疗和/或预防方法中使用的药理学活性物质可以选自以下中的任何一种或多种(优选在所有这些实施方案中仅使用一种另外的药理学活性物质)：
[0250]
1.egfr和/或其突变体的抑制剂
[0251]
a.egfr tki，例如阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、达克替尼、奥希替尼、奥莫替尼、纳扎替尼、ac0010；
[0252]
b.egfr抗体，例如西妥昔单抗、帕尼单抗、耐昔妥珠单抗；
[0253]
2.mek和/或其突变体的抑制剂
[0254]
a.例如，曲美替尼、考比替尼、比美替尼(binimetinib)、舍美替尼、瑞美替尼(refametinib)；
[0255]
3.c-met和/或其突变体的抑制剂
[0256]
a.例如赛沃替尼(savolitinib)、卡博替尼、福瑞替尼(foretinib)；
[0257]
b.met抗体，例如依玛妥珠单抗；
[0258]
4.有丝分裂激酶抑制剂
[0259]
a.例如，cdk4/6抑制剂
[0260]
i.例如，帕博西尼、瑞博西尼、阿贝西利(abemaciclib)；
[0261]
5.免疫治疗剂
[0262]
a.例如，免疫检查点抑制剂
[0263]
i.例如，抗-ctla4 mab、抗-pd1 mab、抗-pd-l1 mab、抗-pd-l2 mab、抗-lag3 mab、抗-tim3 mab；
[0264]
ii.优选的是抗pd1 mab；
[0265]
iii.例如，伊匹单抗、纳武单抗、派姆单抗、阿特利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐鲁单抗、皮地利珠单抗、pdr-001(wo 2017/019896中公开且使用的bap049-克隆-e)；
[0266]
b.例如免疫调节剂
[0267]
i.例如cd73抑制剂或cd73抑制性抗体
[0268]
6.抗血管生成剂
[0269]
a.例如，贝伐单抗、尼达尼布；
[0270]
7.细胞凋亡诱导剂
[0271]
a.例如bcl-2抑制剂
[0272]
i.例如维奈克拉、奥巴克拉(obatoclax)、那维克拉；
[0273]
b.例如mcl-1抑制剂
[0274]
i.例如，azd-5991、amg-176、s-64315；
[0275]
8.mtor抑制剂
[0276]
a.例如，雷帕霉素、替西罗莫司、依维莫司、地磷莫司；
[0277]
9.组蛋白脱乙酰化酶抑制剂
[0278]
10.il6抑制剂
[0279]
11.jak抑制剂
[0280]
可以与根据本发明的化合物(i)(包括本文公开的所有单独的实施方案和通用子集)组合使用的其他药理学活性物质是例如现有技术或标准护理化合物，例如像细胞增殖抑制剂、抗血管生成物质、类固醇或免疫调节剂/免疫检查点抑制剂等。
[0281]
可以与根据本发明的化合物(i)(包括本文公开的所有单独的实施方案和通用子集)组合施用的药理学活性物质的进一步的例子包括但不限于：激素、激素类似物和抗激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、氟维司群、醋酸甲地孕酮、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、氨鲁米特、醋酸环丙孕酮、非那雄胺、醋酸布舍瑞林、氟氢可的松、氟甲睾酮、甲羟孕酮、奥曲肽)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、利阿唑、氟氯唑、依西美坦、阿他美坦)、lhrh激动剂和拮抗剂(例如醋戈舍瑞林、鲁珀若利得(luprolide))、生长因子和/或其相应受体的抑制剂(生长因子例如像血小板衍生生长因子(pdgf)、成纤维细胞生长因子(fgf)、血管内皮生长因子(vegf)、表皮生长因子(egf)、胰岛素样生长因子(igf)、人表皮生长因子(her，例如her2、her3、her4)和肝细胞生长因子(hgf)和/或其相应的受体)、抑制剂是例如(抗)生长因子抗体、(抗)生长因子受体抗体和酪氨酸激酶抑制剂，例如像西妥昔单抗、吉非替尼、阿法替尼、尼达尼布、伊马替尼、拉帕替尼、博舒替尼、贝伐单抗和曲妥珠单抗)；抗代谢药(例如抗叶酸药诸如甲氨蝶呤、雷替曲塞、嘧啶类似物诸如5-氟尿嘧啶(5-fu)、核糖核苷和脱氧核糖核苷类似物、卡培他滨和吉西他滨、嘌呤和腺苷类似物诸如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、克拉屈滨和喷司他丁、阿糖胞苷(ara c)、氟达拉滨)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类诸如多柔比星、多喜(doxil)(聚乙二醇化脂质体多柔比星盐酸盐、柔比星(myocet)(非聚乙二醇化脂质体多柔比星)、柔红霉素、表柔比星和伊达比星、丝裂霉素c、博来霉素、更生霉素、普卡霉素、链脲佐菌素)；铂衍生物(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂)；烷基化剂(例如雌莫司汀、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、达卡巴嗪、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、亚硝基脲例如像卡莫司汀和洛莫司汀、噻替哌)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱例如像长春碱、长春地辛、长春瑞滨和长春新碱；和紫杉烷诸如紫杉醇、多西他赛)；血管生成抑制剂(例如他喹莫德)、微管抑制剂；dna合成抑制剂、parp抑制剂、拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素例如像依托泊苷(etoposide)和凡毕复(etopophos)、替尼泊苷、安吖啶(amsacrin)、拓扑替康、伊立替康、米托蒽醌)、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(如pdk 1抑制剂、raf抑制剂、a-raf抑制剂、b-raf抑制剂、c-raf抑制剂、mtor抑制剂、mtorc1/2抑制剂、pi3k抑制剂、pi3kα抑制剂、双mtor/pi3k抑制剂、stk 33抑制剂、akt抑制剂、plk 1抑制剂、cdk的抑制剂、极光激酶抑制剂)、酪氨酸激酶抑制剂(例如ptk2/fak抑制剂)、蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂(例如iap
活化剂、mcl-1、mdm2/mdmx)、mek抑制剂、erk抑制剂、flt3抑制剂、brd4抑制剂、igf-1r抑制剂、trailr2激动剂、bcl-2抑制剂、bcl-xl抑制剂、bcl-2/bcl-xl抑制剂、erbb受体抑制剂、bcr-abl抑制剂、abl抑制剂、src抑制剂、雷帕霉素类似物(例如依维莫司、替西罗莫司、地磷莫司、西罗莫司)、雄激素合成抑制剂、雄激素受体抑制剂、dnmt抑制剂、hdac抑制剂、ang1/2抑制剂、cyp17抑制剂、放射性药物、蛋白酶体抑制剂、免疫治疗剂诸如免疫检查点抑制剂(例如ctla4、pd1、pd-l1、pd-l2、lag3和tim3结合分子/免疫球蛋白例如像伊匹单抗、纳武单抗、派姆单抗)、adcc(抗体依赖性细胞介导的细胞毒性)增强剂(例如抗cd33抗体、抗cd37抗体、抗cd20抗体)、t细胞衔接剂(engager)(例如双特异性t细胞衔接剂像例如cd3 x bcma、cd3 x cd33、cd3 x cd19)、psma x cd3)、肿瘤疫苗和各种化学治疗剂诸如氨磷汀(amifostin)、阿那格雷、氯膦酸盐(clodronat)、非尔司亭、干扰素、干扰素α、亚叶酸、丙卡巴肼、左旋咪唑、美丝钠、米托坦、帕米膦酸二钠和卟菲尔钠。
[0282]
如本文公开或定义的任何疾病/病症/癌症、医学用途、用途、治疗和/或预防方法(包括分子/遗传特征/基因型)可以用如本文公开或定义的任何式(i)的化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案或通用子集)治疗/进行。
[0283]
配制品
[0284]
用于施用本发明化合物(i)的合适制剂将对于本领域普通技术人员而言是明显的，并且包括例如片剂、丸剂、胶囊、栓剂、锭剂、糖锭剂、溶液-特别是注射(皮下、静脉内、肌内)和输注(可注射剂)用溶液-酏剂、糖浆、小药囊(sachet)、乳液、吸入剂或可分散粉剂。一种或多种药物活性化合物的含量的范围应该是作为整体的组合物的0.1至90wt.-％、优选0.5至50wt.-％，即，其量足以实现以下指定的剂量范围。如有必要，指定的剂量可以每天给予若干次。
[0285]
合适的片剂可以例如通过将本发明的一种或多种活性物质与已知的赋形剂混合来获得，所述赋形剂例如惰性稀释剂、载体、崩解剂、佐剂、表面活性剂、结合剂和/或润滑剂。片剂还可以包含若干个层。
[0286]
包衣片剂可以相应地通过将与片剂类似地生产的核心用通常用于片剂包衣的物质(例如可力酮(collidone)或虫胶、阿拉伯树胶、滑石、二氧化钛或糖)进行包衣来制备。为了实现延迟释放或防止不相容性，核心也可以由许多层组成。类似地，片剂包衣可以由许多层组成以实现延迟释放，可能使用上述用于片剂的赋形剂。
[0287]
含有根据本发明的活性物质或其组合的糖浆或酏剂可以另外含有甜味剂，诸如糖精、环己氨基磺酸盐、甘油或糖，和增味剂，例如调味剂，诸如香兰素或橙提取物。它们还可以含有悬浮助剂或增稠剂诸如羧甲基纤维素钠，润湿剂例如像脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物，或防腐剂诸如对羟基苯甲酸酯。
[0288]
注射和输注用溶液以常规方式制备，例如采取添加等渗剂，防腐剂诸如对羟基苯甲酸酯，或稳定剂诸如乙二胺四乙酸的碱金属盐，任选地使用乳化剂和/或分散剂(而如果水用作例如稀释剂，则可以任选地使用有机溶剂作为溶剂化剂或溶解助剂)，并且将其转移至注射小瓶或安瓿或输注瓶中。
[0289]
含有一种或多种活性物质或活性物质组合的胶囊可以例如通过将活性物质与惰性载体(诸如乳糖或山梨糖醇)混合并且将它们包装到明胶胶囊中来制备。
[0290]
合适的栓剂可以例如通过与为此目的而提供的载体(诸如中性脂肪或聚乙二醇或
其衍生物)混合来制造。
[0291]
可以使用的赋形剂包括，例如，水，药学上可接受的有机溶剂，诸如石蜡(例如，石油级分)、植物油(例如，花生或芝麻油)、单官能或多官能醇(例如，乙醇或甘油)，载体例如像天然矿物粉末(例如，高岭土、粘土、滑石、白垩)、合成矿物粉末(例如，高度分散的硅酸和硅酸盐)，糖类(例如，蔗糖、乳糖和葡萄糖)，乳化剂(例如，木质素、废亚硫酸盐液体、甲基纤维素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)和润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石、硬脂酸和十二烷基硫酸钠)。
[0292]
通过常规方法，优选通过口服或透皮途径，最优选通过口服途径施用制剂。对于口服施用，除了上述载体外，片剂当然可以含有添加剂，诸如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙，连同诸如淀粉、优选马铃薯淀粉、明胶等各种添加剂。此外，可以同时使用润滑剂(诸如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石)用于压片过程。在水性悬浮液的情况下，除了上述赋形剂之外，活性物质还可以与各种增味剂或着色剂组合。
[0293]
对于肠胃外使用，可以使用具有合适的液体载体的活性物质的溶液。
[0294]
每天适用的式(i)的化合物的剂量范围通常为1mg至2000mg，优选1至1000mg。
[0295]
静脉内使用的剂量为在不同输注速率下1mg至1000mg，优选在不同输注速率下5mg至500mg。
[0296]
然而，有时可能必需偏离规定的量，这取决于体重、年龄、给药途径、疾病的严重程度、个体对药物的反应、其制剂的性质以及药物施用历经的时间或间隔(每天一次或多次给药的连续或间歇治疗)。因此，在某些情况下，使用小于上面给出的最小剂量可为足够的，而在其他情况下，可能必须超过上限。当施用较大量时，在一天内将其分成多个较小剂量可为取的。
[0297]
以下配制品实施例说明了本发明而不限制其范围：
[0298]
药物配制品实施例
[0299]
a)
[0300]
将精细研磨的活性物质、乳糖、和一些玉米淀粉混合在一起。将混合物筛分，然后用聚乙烯吡咯烷酮在水中的溶液润湿，捏合，湿法制粒并且干燥。将颗粒、剩余的玉米淀粉和硬脂酸镁筛分并且混合在一起。将混合物压缩以产生具有合适形状和尺寸的片剂。
[0301]
b)
[0302]
将精细研磨的活性物质、一些玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素和聚乙烯吡咯烷酮混合在一起，将混合物筛分并且与剩余的玉米淀粉和水一起加工以形成颗粒，将所述颗粒干燥并且筛分。添加并且混入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，并且将混合物压缩以形成具有合适尺寸的片剂。
[0303]
c)
[0304]
将活性物质、乳糖和纤维素混合在一起。将混合物筛分，然后用水润湿，捏合，湿法制粒并且干燥或干法制粒，或者直接与硬脂酸镁最终共混并且压缩成具有合适形状和尺寸的片剂。当湿法制粒时，添加另外的乳糖或纤维素和硬脂酸镁，并且将混合物压缩成具有合适形状和尺寸的片剂。
[0305]
d)
[0306]
将活性物质在其自身的ph或任选ph 5.5至6.5下溶解于水中，并且添加氯化钠使其等渗。将获得的溶液过滤去除热原，并且将滤液在无菌条件下转移到安瓿中，然后将其灭菌并且通过熔融密封。安瓿含有5mg、25mg和50mg活性物质。
[0307]
定义
[0308]
在本文中未明确定义的术语应当被理解为具有本领域技术人员根据本披露和上下文能得出的含义。然而，如在本说明书中使用，除非有相反说明，以下术语具有所指示的含义，且遵循以下惯例：
[0309]
其中x和y各自代表正整数(x《y)的前缀c
x-y
的使用指示，以直接关联指定和提及的链或环结构或者链和环结构的组合作为整体可以由最大y且最小x个碳原子组成。
[0310]
含有一个或多个杂原子的基团(例如，杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基)中的成员的数量的指示涉及所有环成员或所有环和碳链成员的总和的原子总数。
[0311]
由碳链和碳环结构的组合组成的基团(例如，环烷基烷基、芳基烷基)中的碳原子
的数量的指示涉及所有碳环和碳链成员的碳原子的总数。显然，环结构具有至少三个成员。
[0312]
通常，对于包含两个或更多个子基团的基团(例如，杂芳基烷基、杂环基烷基、环烷基烷基、芳基烷基)，最后命名的子基团是基团附接点，例如，芳基取代基-c
1-6
烷基意指芳基与c
1-6
烷基结合，后者与核心或与所述取代基所附接的基团结合。
[0313]
在像ho、h2n、(o)s、(o)2s、nc(氰基)、hooc、f3c或类似物的基团中，技术人员可以从基团本身的自由化合价中看出与分子的一个或多个基团附接点。
[0314]
烷基表示单价饱和烃链，其可以直链(非支链)和支链形式二者存在。如果烷基是经取代的，则取代可以在所有携带氢的碳原子上通过在每种情况下单取代或多取代而彼此独立地发生。
[0315]
术语“c
1-5
烷基”包括例如h3c-、h3c-ch
2-、h3c-ch
2-ch
2-、h3c-ch(ch3)-、h3c-ch
2-ch
2-ch
2-、h3c-ch
2-ch(ch3)-、h3c-ch(ch3)-ch
2-、h3c-c(ch3)
2-、h3c-ch
2-ch
2-ch
2-ch
2-、h3c-ch
2-ch
2-ch(ch3)-、h3c-ch
2-ch(ch3)-ch
2-、h3c-ch(ch3)-ch
2-ch
2-、h3c-ch
2-c(ch3)
2-、h3c-c(ch3)
2-ch
2-、h3c-ch(ch3)-ch(ch3)-和h3c-ch
2-ch(ch2ch3)-。
[0316]
烷基的进一步的例子是甲基(me；-ch3)、乙基(et；-ch2ch3)、1-丙基(正丙基；n-pr；-ch2ch2ch3)、2-丙基(i-pr；异丙基；-ch(ch3)2)、1-丁基(正丁基；n-bu；-ch2ch2ch2ch3)、2-甲基-1-丙基(异丁基；i-bu；-ch2ch(ch3)2)、2-丁基(仲丁基；sec-bu；-ch(ch3)ch2ch3)、2-甲基-2-丙基(叔丁基；t-bu；-c(ch3)3)、1-戊基(正戊基；-ch2ch2ch2ch2ch3)、2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3)、3-戊基(-ch(ch2ch3)2)、3-甲基-1-丁基(异戊基；-ch2ch2ch(ch3)2)、2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)、3-甲基-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2)、2,2-二甲基-1-丙基(新戊基；-ch2c(ch3)3)、2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3)、1-己基(正己基；-ch2ch2ch2ch2ch2ch3)、2-己基(-ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)、3-己基(-ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3))、2-甲基-2-戊基(-c(ch3)2ch2ch2ch3)、3-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch(ch3)ch2ch3)、4-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch2ch(ch3)2)、3-甲基-3-戊基(-c(ch3)(ch2ch3)2)、2-甲基-3-戊基(-ch(ch2ch3)ch(ch3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch(ch3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-ch(ch3)c(ch3)3)、2,3-二甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch(ch3)ch3)、2,2-二甲基-1-丁基(-ch2c(ch3)2ch2ch3)、3,3-二甲基-1-丁基(-ch2ch2c(ch3)3)、2-甲基-1-戊基(-ch2ch(ch3)ch2ch2ch3)、3-甲基-1-戊基(-ch2ch2ch(ch3)ch2ch3)、1-庚基(正庚基)、2-甲基-1-己基、3-甲基-1-己基、2,2-二甲基-1-戊基、2,3-二甲基-1-戊基、2,4-二甲基-1-戊基、3,3-二甲基-1-戊基、2,2,3-三甲基-1-丁基、3-乙基-1-戊基、1-辛基(正辛基)、1-壬基(正壬基)；1-癸基(正癸基)等。
[0317]
在没有任何进一步定义的情况下，术语丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等意指具有相应数量的碳原子的饱和烃基，其中包括所有异构形式。
[0318]
如果烷基是另一个(组合的)基团例如像c
x-y
烷基氨基或c
x-y
烷基氧基的一部分，则以上针对烷基的定义也适用。
[0319]
术语亚烷基也可以衍生自烷基。亚烷基是二价的，与烷基不同，并且需要两个结合配偶体。在形式上，第二价通过从烷基上除去氢原子产生。相应的基团是例如-ch3和-ch
2-、-ch2ch3和-ch2ch
2-或》chch3等。
[0320]
术语“c
1-4
亚烷基”包括例如-(ch2)-、-(ch
2-ch2)-、-(ch(ch3))-、-(ch
2-ch
2-ch2)-、-(c(ch3)2)-、-(ch(ch2ch3))-、-(ch(ch3)-ch2)-、-(ch
2-ch(ch3))-、-(ch
2-ch
2-ch
2-ch2)-、-(ch
2-ch
2-ch(ch3))-、-(ch(ch3)-ch
2-ch2)-、-(ch
2-ch(ch3)-ch2)-、-(ch
2-c
(ch3)2)-、-(c(ch3)
2-ch2)-、-(ch(ch3)-ch(ch3))-、-(ch
2-ch(ch2ch3))-、-(ch(ch2ch3)-ch2)-、-(ch(ch2ch2ch3))-、-(ch(ch(ch3))2)-和-c(ch3)(ch2ch3)-。
[0321]
亚烷基的其他例子是亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、亚戊基、1,1-二甲基亚丙基、2,2-二甲基亚丙基、1,2-二甲基亚丙基、1,3-二甲基亚丙基、亚己基等。
[0322]
在没有任何进一步定义的情况下，通用术语亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等意指具有相应数量的碳原子的所有可想到的异构形式，即，亚丙基包括1-甲基亚乙基，并且亚丁基包括1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基和1,2-二甲基亚乙基。
[0323]
如果亚烷基是另一个(组合的)基团的一部分例如像在ho-c
x-y
亚烷基氨基或h2n-c
x-y
亚烷基氧基中，则以上针对亚烷基的定义也适用。
[0324]
与烷基不同，烯基由至少两个碳原子组成，其中至少两个相邻的碳原子通过c-c双键连接在一起，并且碳原子只能是一个c-c双键的一部分。如果在具有至少两个碳原子的如上文所定义的烷基中，相邻碳原子上的两个氢原子在形式上被除去并且自由价饱和形成第二键，则形成相应的烯基。
[0325]
烯基的例子是乙烯基(vinyl)(乙烯基(ethenyl))、丙-1-烯基、烯丙基(丙-2-烯基)、异丙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基-丙-2-烯基、2-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-亚甲基丙基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基、戊-4-烯基、3-甲基-丁-3-烯基、3-甲基-丁-2-烯基、3-甲基-丁-1-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基、2,3-二甲基-丁-3-烯基、2,3-二甲基-丁-2-烯基、2-亚甲基-3-甲基丁基、2,3-二甲基-丁-1-烯基、己-1,3-二烯基、己-1,4-二烯基、戊-1,4-二烯基、戊-1,3-二烯基、丁-1,3-二烯基、2,3-二甲基丁-1,3-二烯等。
[0326]
在没有任何进一步定义的情况下，通用术语丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、辛二烯基、壬二烯基、癸二烯基等意指具有相应数量的碳原子的所有可想到的异构形式，即，丙烯基包括丙-1-烯基和丙-2-烯基，丁烯基包括丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基等。
[0327]
关于一个或多个双键，烯基可任选地以顺式或反式或者e或z取向存在。
[0328]
当烯基是另一个(组合的)基团的一部分例如像在c
x-y
烯基氨基或c
x-y
烯基氧基中时，则以上针对烯基的定义也适用。
[0329]
与亚烷基不同，亚烯基由至少两个碳原子组成，其中至少两个相邻的碳原子通过c-c双键连接在一起，并且碳原子只能是一个c-c双键的一部分。如果在具有至少两个碳原子的如上文所定义的亚烷基中，相邻碳原子上的两个氢原子在形式上被除去并且自由价饱和形成第二键，则形成相应的亚烯基。
[0330]
亚烯基的例子是亚乙烯基、亚丙烯基、1-甲基亚乙烯基、亚丁烯基、1-甲基亚丙烯基、1,1-二甲基亚乙烯基、1,2-二甲基亚乙烯基、亚戊烯基、1,1-二甲基亚丙烯基、2,2-二甲基亚丙烯基、1,2-二甲基亚丙烯基、1,3-二甲基亚丙烯基、亚己烯基等。
[0331]
在没有任何进一步定义的情况下，通用术语亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基等意指具有相应数量的碳原子的所有可想到的异构形式，即，亚丙烯基包括1-甲基亚乙烯基，并且亚丁烯基包括1-甲基亚丙烯基、2-甲基亚丙烯基、1,1-二甲基亚乙烯基和1,2-二甲基亚乙烯基。
[0332]
关于一个或多个双键，亚烯基可任选地以顺式或反式或者e或z取向存在。
[0333]
当亚烯基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在ho-c
x-y
亚烯基氨基或h2n-c
x-y
亚烯基氧基中时，以上针对亚烯基的定义也适用。
[0334]
与烷基不同，炔基由至少两个碳原子组成，其中至少两个相邻的碳原子通过c-c三键连接在一起。如果在具有至少两个碳原子的如上文所定义的烷基中，在每种情况下相邻碳原子上的两个氢原子在形式上被除去并且自由价饱和形成另外两个键，则形成相应的炔基。
[0335]
炔基的例子是乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-2-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、3-甲基-丁-1-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基等。
[0336]
在没有任何进一步定义的情况下，通用术语丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等意指具有相应数量的碳原子的所有可想到的异构形式，即，丙炔基包括丙-1-炔基和丙-2-炔基，丁炔基包括丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-1-炔基、1-甲基-丙-2-炔基等。
[0337]
如果烃链携带至少一个双键和至少一个三键，则根据定义它属于炔基子基团。
[0338]
如果炔基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在c
x-y
炔基氨基或c
x-y
炔基氧基中，以上针对炔基的定义也适用。
[0339]
与亚烷基不同，亚炔基由至少两个碳原子组成，其中至少两个相邻的碳原子通过c-c三键连接在一起。如果在具有至少两个碳原子的如上文所定义的亚烷基中，在每种情况下相邻碳原子上的两个氢原子在形式上被除去并且自由价饱和形成另外两个键，则形成相应的亚炔基。
[0340]
亚炔基的例子是亚乙炔基、亚丙炔基、1-甲基亚乙炔基、亚丁炔基、1-甲基亚丙炔基、1,1-二甲基亚乙炔基、1,2-二甲基亚乙炔基、亚戊炔基、1,1-二甲基亚丙炔基、2,2-二甲基亚丙炔基、1,2-二甲基亚丙炔基、1,3-二甲基亚丙炔基、亚己炔基等。
[0341]
在没有任何进一步定义的情况下，通用术语亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基、亚己炔基等意指具有相应数量的碳原子的所有可想到的异构形式，即，亚丙炔基包括1-甲基亚乙炔基，并且亚丁炔基包括1-甲基亚丙炔基、2-甲基亚丙炔基、1,1-二甲基亚乙炔基和1,2-二甲基亚乙炔基。
[0342]
如果亚炔基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在ho-c
x-y
亚炔基氨基或h2n-c
x-y
亚炔基氧基中，则以上针对亚炔基的定义也适用。
[0343]
杂原子意指氧、氮和硫原子。
[0344]
卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)通过将烃链的一个或多个氢原子彼此独立地用卤素原子替代而衍生自先前定义的烷基(烯基、炔基)，所述卤素原子可以相同或不同。如果要进一步取代卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)，则取代可以在所有携带氢的碳原子上在每种情况下以单取代或多取代的形式彼此独立地发生。
[0345]
卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)的例子是-cf3、-chf2、-ch2f、-cf2cf3、-chfcf3、-ch2cf3、-cf2ch3、-chfch3、-cf2cf2cf3、-cf2ch2ch3、-cf＝cf2、-ccl＝ch2、-cbr＝ch2、-c≡c-cf3、-chfch2ch3、-chfch2cf3等。
[0346]
从先前定义的卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)中，也衍生术语卤代亚烷基(卤代亚
烯基、卤代亚炔基)。与卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)不同，卤代亚烷基(卤代亚烯基、卤代亚炔基)是二价的并且需要两个结合配偶体。在形式上，第二价通过从卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)上除去氢原子来形成。
[0347]
相应的基团是例如-ch2f和-chf-、-chfch2f和-chfchf-或》cfch2f等。
[0348]
如果相应的含卤素基团是另一个(组合的)基团的一部分，则上述定义也适用。
[0349]
卤素涉及氟、氯、溴和/或碘原子。
[0350]
环烷基由子基团单环烃环、双环烃环和螺-烃环构成。所述体系是饱和的。在双环烃环中，两个环连接在一起，使得它们具有至少两个共用的碳原子。在螺-烃环中，一个碳原子(螺原子)共同属于两个环。
[0351]
如果要取代环烷基，则取代可以在所有携带氢的碳原子上在每种情况下以单取代或多取代的形式彼此独立地发生。环烷基本身可以作为取代基经由环系的每个合适位置连接到分子。
[0352]
环烷基的例子是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2.2.0]己基、双环[3.2.0]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[4.3.0]壬基(八氢茚基)、双环[4.4.0]癸基(十氢萘基)、双环[2.2.1]庚基(降冰片基)、双环[4.1.0]庚基(降蒈烷基(norcaranyl))、双环[3.1.1]庚基(蒎烷基)、螺[2.5]辛基、螺[3.3]庚基等。
[0353]
如果环烷基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在c
x-y
环烷基氨基、c
x-y
环烷基氧基或c
x-y
环烷基烷基中，则以上针对环烷基的定义也适用。
[0354]
如果环烷基的自由价饱和，则获得脂环族基团。
[0355]
因此，术语环亚烷基可以衍生自先前定义的环烷基。与环烷基不同，环亚烷基是二价的并且需要两个结合配偶体。在形式上，第二价通过从环烷基上除去氢原子获得。相应的基团是例如：
[0356]
环己基和(环亚己基)。
[0357]
如果环亚烷基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在ho-c
x-y
环亚烷基氨基或h2n-c
x-y
环亚烷基氧基中，则以上针对环亚烷基的定义也适用。
[0358]
环烯基也由子基团单环烃环、双环烃环和螺-烃环构成。然而，体系是不饱和的，即，存在至少一个c-c双键但没有芳族体系。如果在如上文定义的环烷基中，相邻环碳原子上的两个氢原子在形式上被除去并且自由价饱和形成第二键，则获得相应的环烯基。
[0359]
如果要取代环烯基，则取代可以在所有携带氢的碳原子上在每种情况下以单取代或多取代的形式彼此独立地发生。环烯基本身可以作为取代基经由环系的每个合适位置连接到分子。
[0360]
环烯基的例子是环丙-1-烯基、环丙-2-烯基、环丁-1-烯基、环丁-2-烯基、环戊-1-烯基、环戊-2-烯基、环戊-3-烯基、环己-1-烯基、环己-2-烯基、环己-3-烯基、环庚-1-烯基、环庚-2-烯基、环庚-3-烯基、环庚-4-烯基、环丁-1,3-二烯基、环戊-1,4-二烯基、环戊-1,3-二烯基、环戊-2,4-二烯基、环己-1,3-二烯基、环己-1,5-二烯基、环己-2,4-二烯基、环己-1,4-二烯基、环己-2,5-二烯基、双环[2.2.1]庚-2,5-二烯基(降冰片-2,5-二烯基)、双环[2.2.1]庚-2-烯基(降冰片烯基)、螺[4,5]癸-2-烯基等。
[0361]
当环烯基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在c
x-y
环烯基氨基、c
x-y
环烯基氧基或c
x-y
环烯基烷基中时，则以上针对环烯基的定义也适用。
[0362]
如果环烯基的自由价饱和，则获得不饱和的脂环族基团。
[0363]
因此，术语环亚烯基可以衍生自先前定义的环烯基。与环烯基不同，环亚烯基是二价的并且需要两个结合配偶体。在形式上，第二价通过从环烯基上除去氢原子获得。相应的基团是例如：
[0364]
环戊烯基和(环亚戊烯基)等。
[0365]
如果环亚烯基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在ho-c
x-y
环亚烯基氨基或h2n-c
x-y
环亚烯基氧基中，则以上针对环亚烯基的定义也适用。
[0366]
芳基表示具有至少一个芳族碳环的单环、双环或三环碳环。优选地，它表示具有六个碳原子的单环基团(苯基)或具有九个或十个碳原子的双环基团(两个六元环或具有五元环的一个六元环)，其中第二个环也可以是芳族的但或者也可以是部分饱和的。
[0367]
如果要取代芳基，则取代可以在所有携带氢的碳原子上在每种情况下以单取代或多取代的形式彼此独立地发生。芳基本身可以作为取代基经由环系的每个合适位置连接到分子。
[0368]
芳基的例子是苯基、萘基、茚满基(2,3-二氢茚基)、茚基、蒽基、菲基、四氢萘基(1,2,3,4-四氢萘基、萘满基)、二氢萘基(1,2-二氢萘基)、芴基等。最优选的是苯基。
[0369]
如果芳基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在芳基氨基、芳基氧基或芳基烷基中，则芳基的以上定义也适用。
[0370]
如果芳基的自由价饱和，则获得芳族基团。
[0371]
术语亚芳基也可以衍生自先前定义的芳基。与芳基不同，亚芳基是二价的并且需要两个结合配偶体。在形式上，第二价通过从芳基上除去氢原子形成。相应的基团是例如：
[0372]
苯基和(邻、间、对-亚苯基)、
[0373]
萘基和等。
[0374]
如果亚芳基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在ho-亚芳基氨基或h2n-亚芳基氧基中，则以上针对亚芳基的定义也适用。
[0375]
杂环基表示环系，所述环系通过将烃环中的一个或多个基团-ch
2-彼此独立地用基团-o-、-s-或-nh-替代或者通过将一个或多个基团＝ch-用基团＝n-替代而衍生自先前定义的环烷基、环烯基和芳基，其中可存在总共不多于五个杂原子，两个氧原子之间和两个硫原子之间或氧与硫原子之间必须存在至少一个碳原子，并且环作为整体必须具有化学稳定性。杂原子可任选地存在于所有可能的氧化阶段(硫
→
亚砜-so-、砜-so
2-；氮
→
n-氧化物)。在杂环基中不存在杂芳族环，即，没有杂原子不是芳族体系的一部分。
[0376]
从环烷基、环烯基和芳基衍生的直接结果是杂环基由子基团单环杂环、双环杂环、
三环杂环和螺杂环构成，它可以饱和或不饱和的形式存在。
[0377]
不饱和的意指所讨论的环系中存在至少一个双键，但不形成杂芳族体系。在双环杂环中，两个环连接在一起，使得它们具有至少两个共用的(杂)原子。在螺-杂环中，一个碳原子(螺原子)共同属于两个环。
[0378]
如果取代杂环基，则取代可以在所有携带氢的碳原子和/或氮原子上在每种情况下以单取代或多取代的形式彼此独立地发生。杂环基本身可以作为取代基经由环系的每个合适位置连接到分子。杂环基上的取代基不计入杂环基的成员数量。
[0379]
杂环基的例子是四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、噻唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、1,4-二噁烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、硫代吗啉基、高吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、高硫代吗啉基、硫代吗啉基-s-氧化物、硫代吗啉基-s,s-二氧化物、1,3-二氧戊环基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、[1,4]-氧氮杂环庚烷基、四氢噻吩基、高硫代吗啉基-s,s-二氧化物、噁唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基-s-氧化物、四氢噻吩基-s,s-二氧化物、高硫代吗啉基-s-氧化物、2,3-二氢氮杂环丁二烯、2h-吡咯基、4h-吡喃基、1,4-二氢吡啶基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、8-氮杂-双环[5.1.0]辛基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基、3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛基、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛基、3,9-二氮杂-双环[4.2.1]壬基、2,6-二氮杂-双环[3.2.2]壬基、1,4-二氧杂-螺[4.5]癸基、1-氧杂-3,8-二氮杂-螺[4.5]癸基、2,6-二氮杂-螺[3.3]庚基、2,7-二氮杂-螺[4.4]壬基、2,6-二氮杂-螺[3.4]辛基、3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷基、2.8-二氮杂-螺[4,5]癸基等。
[0380]
其他例子是以下展示的结构，其可以经由每个携带氢的原子(氢交换)附接：
[0381]
[0382]
[0383][0384]
优选地，杂环基是4至8元单环的并且具有一个或两个独立地选自氧、氮和硫的杂原子。
[0385]
优选的杂环基是：哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基。
[0386]
如果杂环基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在杂环基氨基、杂环基氧基或杂环基烷基中，则杂环基的以上定义也适用。
[0387]
如果杂环基的自由价饱和，则获得杂环的基团。
[0388]
术语杂亚环基也衍生自先前定义的杂环基。与杂环基不同，杂亚环基是二价的并且需要两个结合配偶体。在形式上，第二价通过从杂环基上除去氢原子获得。相应的基团是例如：
[0389]
哌啶基和
[0390]
2,3-二氢-1h-吡咯基和等。
[0391]
如果杂亚环基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在ho-杂亚环基氨基或h2n-杂亚环基氧基中，杂亚环基的以上定义也适用。
[0392]
杂芳基表示具有至少一个杂芳族环的单环杂芳族环或多环的环，其与相应的芳基或环烷基(环烯基)相比，含有一个或多个相同或不同的杂原子，而不是一个或多个碳原子，所述杂原子彼此独立地从氮、硫和氧中选择，其中所得基团必须是化学稳定的。存在杂芳基的先决条件是杂原子和杂芳族体系。
[0393]
如果要取代杂芳基，则取代可以在所有携带氢的碳原子和/或氮原子上在每种情况下以单取代或多取代的形式彼此独立地发生。杂芳基本身可以作为取代基经由环系的每个合适位置(碳和氮二者)连接到分子。杂芳基上的取代基不计入杂芳基的成员数量。
[0394]
杂芳基的例子是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡啶基-n-氧化物、吡咯基-n-氧化物、嘧啶基-n-氧化物、哒嗪基-n-氧化物、吡嗪基-n-氧化物、咪唑基-n-氧化物、异噁唑基-n-氧化物、噁唑基-n-氧化物、噻唑基-n-氧化物、噁二唑基-n-氧化物、噻二唑基-n-氧化物、三唑基-n-氧化物、四唑基-n-氧化物、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、苯并三嗪基、吲嗪基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、萘啶基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、嘧啶并吡啶基、嘌呤基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、喹啉基-n-氧化物、吲哚基-n-氧化物、异喹啉基-n-氧化物、喹唑啉基-n-氧化物、喹喔啉基-n-氧化物、酞嗪基-n-氧化物、吲嗪基-n-氧化物、吲唑基-n-氧化物、苯并噻唑基-n-氧化物、苯并咪唑基-n-氧化物等。
[0395]
其他例子是以下展示的结构，其可以经由每个携带氢的原子(氢交换)附接：
[0396][0397][0398]
优选地，杂芳基是5-6元单环或9-10元双环，各自具有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子。
[0399]
如果杂芳基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在杂芳基氨基、杂芳基氧基或杂芳基烷基中，则杂芳基的以上定义也适用。
[0400]
如果杂芳基的自由价饱和，则获得杂芳族基团。
[0401]
术语杂亚芳基也衍生自先前定义的杂芳基。与杂芳基不同，杂亚芳基是二价的并且需要两个结合配偶体。在形式上，第二价通过从杂芳基上除去氢原子获得。相应的基团是例如：
[0402]
吡咯基和等。
[0403]
如果杂亚芳基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在ho-杂亚芳基氨基或h2n-杂亚芳基氧基中，则杂亚芳基的以上定义也适用。
[0404]
取代的意指直接与所考虑的原子键合的氢原子被另一个原子或另一原子团(取代基)替代。取决于起始条件(氢原子数)，单取代或多取代可以在一个原子上发生。只有如果取代基和有待被取代原子的允许化合价相互对应并且取代产生稳定的化合物(即，不例如通过重排、环化或消除而自发转化的化合物)，才可以用特定取代基取代。
[0405]
诸如＝s、＝nr、＝nor、＝nnrr、＝nn(r)c(o)nrr、＝n2或类似物的二价取代基可以仅是在碳原子上的取代基，而二价取代基＝o和＝nr还可以是在硫上的取代基。通常，取代可以通过仅在环系上的二价取代基进行并且需要替代两个孪位氢原子，即，取代之前与饱和的相同碳原子结合的氢原子。因此，通过二价取代基的取代仅可在环系的-ch
2-或硫原子基团(仅＝o基团或＝nr基团，可能一个或两个＝o基团或者例如一个＝o基团和一个＝nr基团，每个基团替代自由电子对)处。
[0406]
立体化学/溶剂化物/水合物：除非明确指出，否则在整个说明书和所附权利要求书中，给定的化学式或名称应涵盖互变异构体和所有立体、光学和几何异构体(例如对映异构体、非对映异构体、e/z异构体等)及其外消旋体以及单独对映异构体的不同比例混合物、非对映异构体的混合物、或任何前述形式的混合物(在此类异构体和对映异构体存在的情况下)、以及盐(包括其药学上可接受的盐)和其溶剂化物(例如像水合物，包括游离化合物的溶剂化物和水合物或者化合物的盐的溶剂化物和水合物)。
[0407]
通常，基本上纯的立体异构体可以根据本领域技术人员已知的合成原理，例如通过分离相应的混合物、通过使用立体化学纯的起始原料和/或通过立体选择性合成来获得。本领域已知如何制备光学活性形式，诸如通过拆分外消旋形式或通过合成，例如从光学活性起始材料开始和/或通过使用手性试剂。
[0408]
本发明的对映异构体纯的化合物或中间体可以通过不对称合成制备，例如通过制备和随后分离适当的非对映异构体化合物或中间体，其可以通过已知方法(例如，通过色谱分离或结晶)和/或通过使用手性试剂(诸如手性原料、手性催化剂或手性助剂)来分离。
[0409]
此外，本领域技术人员已知如何从相应的外消旋混合物制备对映异构体纯的化合物，诸如通过在手性固定相上色谱分离相应的外消旋混合物或通过使用适当的拆分剂拆分外消旋混合物，诸如借助用光学活性的酸或碱进行外消旋化合物的非对映异构体盐形成、随后拆分所述盐并且从所述盐中释放所希望的化合物或通过用光学活性的手性助剂衍生化相应的外消旋化合物、随后进行非对映异构体分离并且除去手性辅助基团，或者通过对外消旋体的动力学拆分(例如，通过酶促拆分)；通过在合适的条件下从对映形态晶体的聚集物对映选择性结晶或通过在光学活性手性助剂的存在下从合适的溶剂中(分级)结晶。
[0410]
盐类：短语“药学上可接受的”在本文中用于是指在合理的医学判断范围内适合用
于与人类和动物组织接触而没有过多的毒性、刺激、过敏反应、或其他问题或并发症并且与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
[0411]
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐而被修饰。药学上可接受的盐的例子包括但不限于碱性残基(诸如胺)的矿物盐或有机酸盐；酸性残基(诸如羧酸)的碱盐或有机盐；等。
[0412]
例如，此类盐包括来自苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、龙胆酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、4-甲基-苯磺酸、磷酸、水杨酸、琥珀酸、硫酸和酒石酸的盐。
[0413]
可以用来自氨、l-精氨酸、钙、2,2
’‑
亚氨基双乙醇、l-赖氨酸、镁、n-甲基-d-葡糖胺、钾、钠和三(羟甲基)-氨基甲烷的阳离子形成其他药学上可接受的盐。
[0414]
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与足量的适当的碱或酸在水中或在有机稀释剂(诸如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈或其混合物)中反应来制备。
[0415]
除上述那些之外的其他酸的盐(其例如可用于纯化或分离本发明的化合物)(例如三氟乙酸盐)也构成本发明的一部分。
[0416]
在例如像以下的图示中
[0417][0418]
字母a具有环指定功能，以便更容易例如指示所讨论的环与其他环的附接。
[0419]
在例如像以下的图示中
[0420][0421]
虚线指示环a(具有a的各自定义)与相邻环稠合的位置，即环a的两个相邻原子与这样的相邻环共有。
[0422]
对于二价基团，其中至关重要的是确定它们与哪些相邻基团结合以及以哪种化合价结合，相应的结合配偶体在必要时出于澄清的目的用括号指示，如在以下图示中：
[0423]
或(r2)-c(o)nh-或(r2)-nhc(o)-；
[0424]
基团或取代基通常选自具有相应基团名称(例如，ra、rb等)的许多替代基团/取代基。如果重复使用这种基团以在分子的不同部分中定义根据本发明的化合物，则应当指出各种使用被认为是完全彼此独立的。
[0425]
出于本发明的目的，治疗有效量意指能够消除病患的症状或者预防或缓解这些症状，或者延长受治疗的患者的存活的物质的量。
[0426]
缩写列表
[0427]
[0428]
[0429][0430]
从以下详述的实施例中，本发明的特征和优点将变得明显，所述实施例通过举例说明本发明的原理而不限制其范围：
[0431]
根据本发明的化合物的制备
[0432]
通用
[0433]
除非另有说明，否则所有的反应均使用化学实验室中常用的方法在可商购的设备中进行。对空气和/或湿气敏感的起始材料储存在保护气体下，并且使用其的相应反应和操纵在保护气体(氮气或氩气)下进行。
[0434]
根据cas规则使用autonom(beilstein)软件命名根据本发明的化合物。如果化合物可以用结构式和其命名法二者表示，那么在冲突的情况下，以结构式为准。
[0435]
微波反应在由biotage制造的起始器/反应器中或在由cem制造的explorer中或在由anton paar制造的synthos 3000或monowave 3000中在密封容器(优选2、5或20ml)中优选在搅拌下进行。
[0436]
色谱法
[0437]
薄层色谱法在由merck制造的玻璃(带有荧光指示剂f-254)上的硅胶60的现成tlc板上进行。
[0438]
根据本发明的实施例化合物的制备型高压色谱法(hplc)用由waters制造的柱(名称：sunfire c18 obd，10μm，30x100mm零件号186003971；x-bridge c18 obd，10μm，30x100mm，零件号186003930)进行。将化合物使用不同梯度的h2o/accn洗脱，其中将0.2％hcooh添加到水(酸性条件)中。对于碱性条件下的色谱法，根据以下配方使水呈碱性：5ml碳酸氢铵溶液(158g至1l h2o)和2ml 32％氨
(水溶液)
，用h2o补足至1l。
[0439]
根据本发明的中间体和实施例化合物的超临界流体色谱法(sfc)用以下柱在
jasco sfc系统上进行：chiralcel oj(250x20mm，5μm)、chiralpak ad(250x20mm，5μm)、chiralpak as(250x20mm，5μm)、chiralpak ic(250x20mm，5μm)、chiralpak ia(250x20mm，5μm)、chiralcel oj(250x20mm，5μm)、chiralcel od(250x20mm，5μm)、phenomenex lux c2(250x20mm，5μm)。
[0440]
中间体化合物的分析型hplc(反应监测)用由waters和phenomenex制造的柱进行。分析设备在每种情况下还提供有质量检测器。
[0441]
hplc-质谱法/uv光谱法
[0442]
用于表征根据本发明的实施例化合物的保留时间/ms-esi

使用由agilent制造的hplc-ms装置(具有质量检测器的高效液相色谱法)产生。在注射峰处洗脱的化合物给出保留时间t
ret.
＝0.00。
[0443]
hplc-方法(制备型)
[0444]
np1
[0445]
np纯化：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
glass column
[0446]
柱：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
100-200目大小硅胶
[0447]
溶剂：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
a：dcm；b：meoh
[0448]
检测：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
kmno4[0449]
流量：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
100ml/min
[0450]
梯度：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0-60min：1％b
[0451]
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
60-100min：变化
[0452]
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
100-200min：10％b
[0453]
制备型hplc1
[0454]
hplc：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
333和334泵
[0455]
柱：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
waters x-bridge c18 obd，10μm，30x100mm，零件号186003930
[0456]
溶剂：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
a：在h2o中的10mm nh4hco3；b：accn(hplc级)
[0457]
检测：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
uv/vis-155
[0458]
流量：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
50ml/min
[0459]
梯度：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.00-1.50min：1.5％b
[0460]
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1.50-7.50min：变化
[0461]
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
7.50-9.00min：100％b
[0462]
制备型hplc2
[0463]
hplc：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
333和334泵
[0464]
柱：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
waters sunfire c18 obd，10μm，30x100mm，零件号186003971
[0465]
溶剂：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
a：h2o 0.2％hcooh；b：accn(hplc级) 0.2％hcooh
[0466]
检测：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
uv/vis-155
[0467]
流量：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
50ml/min
[0468]
梯度：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.00-1.50min：1.5％b
[0469]
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1.50-7.50min：变化
[0470]
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
7.50-9.00min：100％b
[0471]
hplc-方法(分析型)
[0472]
lcmsbas
[0473]
hplc：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
agilent 1100系列
[0474]
ms：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
agilent lc/msd sl
[0475]
柱：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
phenomenex mercury gemini c18，3μm，2x20mm，
[0476]
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
零件号00m-4439-b0-ce
[0477]
溶剂：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
a：5mm nh4hco3/在h2o中的20mm nh3；b：accn(hplc级)
[0478]
检测：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
ms：正模式和负模式
[0479]
质量范围：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
120-900m/z
[0480]
流量：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1.00ml/min
[0481]
柱温：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
40℃
[0482]
梯度：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.00-2.50min：5％
→
95％b
[0483]
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
2.50-2.80min：95％b
[0484]
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
2.81-3.10min：95％
→
5％blcmsbas1
[0485]
hplc：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
agilent 1200系列
[0486]
ms：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
agilent 6140
[0487]
柱：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
waters x-bridge c18柱，2.5μm粒度，2.1x20m
[0488]
溶剂：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
a：在h2o中的20mm nh4hco3/nh3；b：accn(hplc级)
[0489]
检测：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
ms：正模式和负模式
[0490]
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
uv：带宽170nm，范围为230-400nm
[0491]
质量范围：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
120-900m/z
[0492]
流量：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1.00ml/min
[0493]
柱温：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
60℃
[0494]
梯度：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.00-1.50min：10％
→
95％b
[0495]
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1.50-2.00min：95％b
[0496]
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
2.00-2.10min：95％
→
10％blcms3，basisch_1
[0497]
hplc：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
agilent 1100系列
[0498]
ms：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
agilent lc/msd(api-es /-3000v，四级杆，g6140)
[0499]
柱：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
waters，x-bridge c18，2.5μm，2.1x20mm柱
[0500]
溶剂：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
a：在h2o中的20mm nh4hco3/nh3，ph 9；b：accn(hplc级)
[0501]
检测：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
ms：正模式和负模式
[0502]
质量范围：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
120-900m/z
[0503]
流量：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1.00ml/min
[0504]
柱温：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
60℃
[0505]
梯度：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.00-1.50min：10％
→
95％b
[0506]
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1.50-2.00min：95％b
[0507]
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
2.00-2.10min：95％
→
10％b
[0508]
lcms_tcg
[0509]
hplc：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
shimadzu lc20
[0510]
ms：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
api 2000
[0511]
柱：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
柱zorbax extend c18(50x4.6mm，5u，80a)
[0512]
溶剂：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
a：在h2o中的10mm nh4oac；b：accn(hplc级)
[0513]
检测：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
ms：正模式
[0514]
质量范围：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
100-800m/z
[0515]
流量：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1.00ml/min
[0516]
柱温：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
25℃
[0517]
梯度：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.00-1.50min：20％
→
98％b
[0518]
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1.50-6.00min：98％b
[0519]
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
6.00-7.00min：98％
→
20％b
[0520]
vab
[0521]
hplc：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
agilent 1100/1200系列
[0522]
ms：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
agilent lc/msd sl
[0523]
柱：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
waters x-bridge beh c18，2.5μm，2.1x30mm xp
[0524]
溶剂：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
a：5mm nh4hco3/在h2o中的19mm nh3；b：accn(hplc级)
[0525]
检测：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
ms：正模式和负模式
[0526]
质量范围：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
100-1200m/z
[0527]
流量：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1.40ml/min
[0528]
柱温：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
45℃
[0529]
梯度：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.00-1.00min：5％b
→
100％b
[0530]
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1.00-1.37min：100％b
[0531]
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1.37-1.40min：100％
→
5％b
[0532]
vas
[0533]
hplc：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
agilent 1100/1200系列
[0534]
ms：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
agilent lc/msd sl
[0535]
柱：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
ymc triart c18 2.0x30mm，3μm
[0536]
溶剂：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
a：h2o 0.2％甲酸；b：accn(hplc级)
[0537]
检测：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
ms：正模式和负模式
[0538]
质量范围：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
105-1200m/z
[0539]
流量：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1.40ml/min
[0540]
柱温：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
35℃
[0541]
梯度：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.0min：5％b
[0542]
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.0-1.00min：5％b
→
100％b
[0543]
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1.00-1.37min：100％b
[0544]
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1.37-1.40min：100％b
→
5％b
[0545]
4_bas_pn
[0546]
hplc：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
agilent 1100系列
[0547]
ms：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
agilent lc/msd sl
[0548]
柱：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
waters，x-bridge c18，3.5μm，2.1x30mm柱
[0549]
溶剂：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
a：在h2o中的20mm nh4hco3/nh3，ph 9；b：accn(hplc级)
[0550]
检测：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
ms：正模式和负模式
[0551]
质量范围：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
150-900m/z
[0552]
流量：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1.40ml/min
[0553]
柱温：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
45℃
[0554]
梯度：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.00-1.00min：15％
→
95％b
[0555]
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1.00-1.37min：95％b
[0556]
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1.37-1.40min：95％
→
15％b
[0557]
2_fec_pn
[0558]
hplc：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
agilent 1100系列
[0559]
ms：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
agilent lc/msd sl
[0560]
柱：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
ymc triart c18 2.0x30mm，3.0μm
[0561]
溶剂：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
a：h2o 0.1％hcooh；b：accn(hplc级)
[0562]
检测：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
ms：正模式和负模式
[0563]
质量范围：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
150-900m/z
[0564]
流量：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1.40ml/min
[0565]
柱温：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
45℃
[0566]
梯度：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.00-1.00min：15％
→
95％b
[0567]
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1.00-1.37min：95％b
[0568]
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1.37-1.40min：95％
→
15％b
[0569]
根据本发明的化合物和中间体通过下文所述的合成方法制备，其中通式的取代基具有上文给出的含义。这些方法旨在说明本发明而不是限制其主题和对于这些实施例所要求保护的化合物的范围。在没有描述起始化合物的制备的情况下，它们是商业上可获得的或者它们的合成描述在现有技术中，或者它们可以与本文所述的已知现有技术化合物或方法类似地制备，即合成这些化合物是在有机化学家的技能范围内的。可以根据公开的合成方法制备文献中所述的物质。
[0570]
通用反应方案和合成路线总结
[0571]
根据本发明的化合物(i)可以使用从开链氨基苯并咪唑c-1开始的用于大环化的酰胺形成来合成(方案1，方法a或a')。大环化可以直接使用强碱(像例如7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯)(方案1，方法a)实现，或者首先裂解c-1的酯官能团并且然后使用偶联试剂(像tbtu或hatu)形成酰胺键(方案1，方法a')实现。
[0572]
可替代地，根据本发明的化合物(i)可以应用从开链氨基苯并咪唑c-2开始的用于大环化的醚形成来合成(方案1，方法b)。不同的方法可用于醚形成，像例如mitsonobu反应或两步法，在两步法中首先将醇通过转化为卤素或砜酯进行活化并且通过亲核取代进行环闭合。
[0573]
方案1
[0574][0575]
用于大环化的关键醚中间体c-1可以应用三种不同的策略来合成(方案2)：
[0576]
一种可能性是使用中间体a-2和b-1形成醚(方案2，方法d)。第二种选择是使用氨基苯并咪唑a-1和通过中间体e-1和b-1反应获得的醚中间体b-2的烷基化反应(
→
方案2，方法e)。第三种环闭合策略的关键步骤是应用试剂(像溴化氰)的氨基苯并咪唑形成反应(参见例如wo 2005/079791；wo 2005/070420；wo 2004/014905)。为此，需要还原醚中间体c-3的硝基，所述还原可以例如使用氢气和催化剂(像pd/c或ra-ni)来实现。中间体c-3是通过从a-3和b-1开始的醚形成反应合成的(
→
方案2，方法f)。
[0577]
方案2
[0578][0579]
关键的酰胺中间体c-2可以通过使用偶联试剂(像hatu或tbtu)并且从中间体a-4或a-5与b-3或b-4反应开始形成酰胺来合成(
→
方案3)。
[0580]
方案3
[0581][0582]
应用从氨基苯并咪唑a-1和烷基化剂e-1开始的烷基化反应，可以合成氨基苯并咪唑a-2(
→
方案4)。此外，氨基苯并咪唑a-2也可以从a-4经由脱保护反应，然后将羟基转化为卤素或砜酯来获得。氨基苯并咪唑a-4可以应用a-6与e-2的亲核芳香取代反应(参见例如helvetica chimica acta 2013,96,2160-2172；organic preparations and procedures int.2004,36,76-81)，然后还原a-7的硝基，以及通过使用试剂(像溴化氰)应用氨基苯并咪唑形成反应(例如wo 2005/079791；wo 2005/070420；wo 2004/014905)来合成。
[0583]
中间体a-3可以从a-7经由脱保护反应，然后将游离羟基转化为卤素或砜酯来合成。
[0584]
中间体a-5可以从a-7通过还原a-7的硝基，然后与1-(1h-咪唑-1-甲酰亚胺基)-1h-咪唑反应来合成。
[0585]
方案4
[0586][0587]
中间体b-1可以从2-卤素-异烟酸衍生物f-1和硼酸衍生物b-5开始应用suzuki反应(参见例如j.org.chem.,2007,72,4067-4072；org.lett.,2011,13,252-255；j.org.chem.,2004,69,7779-7782)、然后对b-6的羟基进行脱保护来合成，或者从硼酸衍生物f-2和亲电子体b-7开始也应用suzuki反应、然后对b-8的杂芳族环体系进行脱保护来合成(
→
方案5)。
[0588]
中间体b-4和b-3可以分别经由b-6和b-8的酯裂解合成。
[0589]
方案5
[0590][0591]
中间体e-2的合成
[0592]
e-2a的合成
[0593][0594]
合成im-2的实验程序
[0595]
将起始材料im-1(10.0g，42.87mmol)在thf(40.0ml)中的搅拌溶液冷却至-78℃。添加双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(47.2ml，47.16mmol，1.1当量)并且将反应混合物在-78℃下搅拌1h。然后添加烯丙基溴(15.3ml，171.48mmol，4.0当量)并且将反应混合物在-78℃下搅拌1h。在此之后将反应混合物缓慢温热至室温。将反应用饱和nh4cl水溶液淬灭并且用dcm(2x)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并且在减压下蒸发溶剂以提供中间体im-2(hplc-ms：(m h)

＝274，t
ret.
＝1.4min，方法lcms3，basisch_1)。
[0596]
合成im-3的实验程序
[0597]
向im-2(10.5g，38.42mmol)在thf(40.0ml)和水(10.0ml)中的搅拌溶液中添加lioh(2.8g，115.25mmol，3.0当量)和h2o2(11.9ml，115.25mmol，3.0当量)。将混合物使用1n hcl水溶液酸化至ph 1-2并且用dcm(2x)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥后，将溶液过滤并且在减压下蒸发溶剂以得到产物im-3。将粗产物不经任何另外的纯化用于进一步的合成。
[0598]
合成im-4的实验程序
[0599]
向im-3(4.3g，37.67mmol)在二噁烷(15.0ml)中的搅拌溶液中添加dipea(19.3ml，113.02mmol，3.0当量)和hatu(17.2g，45.21mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌5min。然后添加二苄胺(7.4g，37.67mmol，1.0当量)并且在室温下继续搅拌3h。将粗产物通过正相色谱法(dcm/meoh 95:5)和反相色谱法(方法：制备型hplc2)纯化以得到所希望的产物im-4(hplc-ms：(m h)

＝294，t
ret.
＝1.5min，方法lcms3，basisch_1)。
[0600]
合成im-5的实验程序
[0601]
将im-4(4.3g，14.66mmol)溶解于thf(5.0ml)中，冷却至0℃并且添加9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(73.3ml，36.64mmol，2.5当量)在thf中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1h。然后添加1m naoh水溶液。将反应混合物冷却至0℃，然后添加h2o2(15.0ml，146.56mmol，10.0当量)。添加后，将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用水稀释并且用etoac
(2x)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并且在减压下蒸发溶剂。将粗产物通过反相色谱法(方法：制备型hplc2)纯化以获得所希望的产物im-5(hplc-ms：(m h)

＝312，t
ret.
＝1.2min，方法lcms3，basisch_1)。
[0602]
合成im-6的实验程序
[0603]
将im-5(30.0g，96.33mmol)溶解于thf(300.0ml)中并且将溶液冷却至0℃。添加在thf中的1m lialh4(674.3ml，674.33mmol，7.0当量)并且将反应混合物在室温下搅拌2h。然后将反应用饱和na2so4水溶液(1ml)淬灭，过滤并且在减压下蒸发溶剂。将粗产物通过正相色谱法(方法：combiflash)纯化以得到产物im-6(hplc-ms：(m h)

＝298，t
ret
.＝1.7min，方法lcms3，basisch_1)。
[0604]
合成im-7的实验程序
[0605]
向im-6(10.0g，33.62mmol)在dcm(100.0ml)中的搅拌溶液中添加tea(23.3ml，168.10mmol，5.0当量)、dmap(4.1g，33.62mmol，1.0当量)和tbdms-cl(6.1g，40.35mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌3h。然后将反应混合物用水稀释并且用dcm萃取。经mgso4干燥并且过滤后，在减压下蒸发溶剂。将粗产物通过正相色谱法(方法：combiflash)纯化以获得所希望的产物im-7(hplc-ms：(m h)

＝412，t
ret.
＝4.1min，方法lcms_tcg)。
[0606]
合成e-2a的实验程序
[0607]
向im-7(75.0g，182.17mmol)在meoh(750.0ml)中的搅拌溶液中添加pd/c(3.9g,18.22mmol，10mol％，0.1当量)并且将反应混合物在室温下在3巴氢气的压力下搅拌3h。将反应混合物过滤并且在减压下蒸发溶剂。将粗产物通过正相色谱法(方法np1)纯化以获得纯产物e-2a(hplc-ms：(m h)

＝232)。
[0608]
e-2b和e-2c的合成
[0609][0610]
合成im-8和im-9的实验程序
[0611]
向im-4(50.0g，0.170mol)在水(750.0ml)和thf(1.250l)中的搅拌溶液中添加n-甲基-吗啉氧化物(26.3ml，0.256mol，1.5当量)。在室温下搅拌10min后，将oso4(5.4g，1.70mmol，0.01当量)添加到反应混合物中。在室温下继续搅拌16h。然后将盐水添加到反应混合物中并且使用etoac完成萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并且浓缩以获得粗产物。通过正相色谱法的纯化得到呈非对映异构体im-8和im-9的混合物的纯产物(hplc-ms：(m h)

＝328)。
[0612]
合成im-10和im-11的实验程序
[0613]
向非对映异构体im-8和im-9的混合物(40.0g，0.122mol)在dmf(400.0ml)中的搅拌溶液中添加2,2-二甲氧基丙烷(17.8g，0.171mol，1.4当量)。在室温下搅拌10min后，添加csa(3.3g，0.014mol，0.1当量)并且将反应混合物在室温下搅拌16h。然后将盐水添加到反应混合物中并且使用etoac进行萃取。将合并的有机层用饱和na2co3水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并且将滤液在减压下浓缩以获得粗产物。通过正相色谱法进行非对映异构体的纯化和分离得到纯产物im-10和im-11。
[0614]
合成im-12的实验程序
[0615]
将非对映异构体im-10(11.5g，0.031mol)溶解于thf(150.0ml)中并且冷却至0℃。然后将lah(8.3g，0.219mol，7.0当量)添加到搅拌的溶液中并且将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应通过添加饱和na2so4水溶液(1ml)淬灭，过滤并且在减压下蒸发溶剂。将粗产物通过正相色谱法纯化以产生产物im-12。
[0616]
产物im-13可以从非对映异构体im-11开始以类似的方式获得。
[0617]
合成e-2b的实验程序
[0618]
向im-12(5.7g，0.016mol)在meoh(60.0ml)中的搅拌溶液中添加pd/c(0.4g，2.0mmol，10mol％，0.1当量)并且将反应混合物在室温下在3巴氢气的压力下搅拌3h。然后将反应混合物过滤并且在减压下浓缩以得到粗产物，将其通过正相色谱法纯化以获得产物e-2b。
[0619]
产物e-2c可以从非对映异构体im-13开始以类似的方式获得。
[0620]
e-2d的合成
[0621][0622]
合成im-14的实验程序
[0623]
将im-1(10.0g，42.87mmol)在dcm(25.0ml)中的搅拌溶液冷却至-78℃并且添加在dcm中的1m bu2botf(72.9ml，72.88mmol，1.7当量)和tea(14.6ml，107.18mmol，2.5当量)。然后将反应混合物在-78℃下搅拌10min。在0℃下继续搅拌1h。将反应混合物再次冷却至-78℃，然后缓慢添加3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙醛(8.1g，42.87mmol，1.0当量)并且在-78℃下搅拌20min。在0℃下搅拌另外的一小时后，将反应通过连续添加磷酸盐缓冲液(ph＝7；40ml)、meoh(112ml)和在meoh中的30％h2o2(120ml)淬灭。在0℃下继续搅拌1h。随后将水添加到反应混合物中并且使用dcm完成萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并且在减压下蒸发溶剂。将粗产物通过正相色谱法(正己烷/etoac)纯化以得到所希望的产物im-14。
[0624]
合成im-15的实验程序
[0625]
将im-14(8.0g，18.98mmol)在dcm(80.0ml)中的搅拌溶液冷却至0℃并且添加2,6-二甲基砒啶(5.5ml，47.45mmol，2.5当量)和tbdmsotf(5.7ml，24.67mmol，1.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌3h。然后将反应混合物用水稀释并且用dcm萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并且在减压下蒸发溶剂。将粗产物通过正相色谱法纯化以获得所希望的产物im-15。
[0626]
合成im-16的实验程序
[0627]
将im-15(4.0g，7.47mmol)在thf(15.0ml)和h2o(2.0ml)中的搅拌溶液冷却至0℃并且添加nabh4(1.4g，37.32mmol，5.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16h。然后在减压下蒸发溶剂。将粗产物通过正相色谱法纯化以产生所希望的产物im-16。
[0628]
合成im-17的实验程序
[0629]
将im-16(2.8g，7.72mmol)在thf(30.0ml)中的搅拌溶液冷却至0℃并且添加pph3(5.1g，19.30mmol，2.5当量)和dead(3.1ml，19.30mmol，2.5当量)。将反应混合物在0℃下搅拌10min。然后添加异吲哚-1,3-二酮(1.7g，11.58mmol，1.5当量)并且将反应混合物在室温
水溶液淬灭并且过滤。将滤液在减压下浓缩并且通过正相色谱法(正己烷/etoac 65:35)纯化以获得粗产物im-21，将其不经另外的纯化用于进一步的合成。
[0640]
合成im-22的实验程序
[0641]
向粗起始材料im-21(1.7g，7.41mmol)在dmf(10.0ml)中的溶液中添加nah(534mg，11.12mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌15min。将溴甲基苯(1.0ml，8.16mmol，1.1当量)添加到反应混合物中并且在室温下继续搅拌2h。将反应通过添加饱和nh4cl水溶液淬灭并且使用etoac完成萃取。将有机层经na2so4干燥，过滤并且在减压下蒸发溶剂。将粗产物依次通过正相色谱法和反相hplc(碱性水/accn)纯化以得到纯产物im-22。
[0642]
合成im-21的实验程序
[0643]
向im-22(3.8g，0.012mol)在meoh(100.0ml)中的搅拌溶液中添加pd/c(500mg，0.001mol，3mol％)并且将反应混合物在室温下在3巴氢气的压力下搅拌6h。将反应混合物过滤，在减压下浓缩并且通过正相色谱法(正己烷/etoac 65:35)纯化以获得所希望的纯产物im-21。
[0644]
合成e-2e的实验程序
[0645]
将起始材料im-21(5.0g，21.80mmol)溶解于dcm(50.0ml)中并且将tfa(3.0ml，39.20mmol)添加到搅拌的溶液中。将反应混合物在室温下继续搅拌16h。在减压下去除溶剂以获得呈tfa盐的产物e-2e。
[0646]
中间体e-1的合成
[0647]
e-1a的合成
[0648][0649]
合成im-23的实验程序
[0650]
将ticl4(162.7g，0.857mol)在dcm(600.0ml)中的搅拌溶液冷却至0℃并且添加异丙醇钛(76.6ml，0.257mol)。在0℃下继续搅拌10min。然后添加dipea(166.7ml，0.943mol)并且在0℃下搅拌另外的10min后，将im-1(100.0g，0.429mol)添加到反应混合物中。随后将反应混合物在0℃下搅拌1h。最后，将丙烯酸叔丁酯(186.7ml，1.286mol)添加到反应混合物中并且在0℃下继续搅拌6h。将反应通过添加饱和nh4cl水溶液淬灭并且使用dcm完成萃取。将有机层用饱和na2co3水溶液洗涤，经mgso4干燥并且过滤。蒸发溶剂后，将粗产物通过正相色谱法纯化以获得产物im-23。
[0651]
合成im-24的实验程序
[0652]
将im-23(120.0g，0.332mol)在thf(600.0ml)中的搅拌溶液冷却至0℃并且添加
libh4(8.0g，0.365mol)和meoh(6.0ml)。添加后，将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应用饱和nh4cl水溶液淬灭并且使用etoac完成萃取。将有机层经na2so4干燥，过滤并且在减压下蒸发溶剂。将粗产物通过正相色谱法纯化以产生产物im-24。
[0653]
合成im-25的实验程序
[0654]
将im-24(30.0g，0.159mol)在thf(500.0ml)中的搅拌溶液冷却至0℃并且小心添加lah在thf中的1m溶液(200.0ml，0.200mol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应用1n naoh水溶液和水淬灭。然后使用完成etoac萃取。将有机层经na2so4干燥，过滤并且在减压下蒸发溶剂。将粗产物通过正相色谱法纯化以产生产物im-25。
[0655]
合成e-1a的实验程序
[0656]
向im-25(8.0g，67.70mmol)在dcm(100.0ml)中的搅拌溶液中添加tea(46.3ml，338.48mmol)、dmap(10.0mg，0.08mmol)和甲苯磺酰氯(38.6g，203.09mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h。使用水/dcm完成萃取。将有机层经na2so4干燥，过滤并且在减压下蒸发溶剂。将粗产物通过正相色谱法(正己烷/etoac 85:15)纯化以获得产物e-1a。
[0657]
中间体a-7的合成
[0658]
合成a-7a的实验程序
[0659][0660]
将起始材料a-6a(375mg，2.21mmol)和na2co3(563mg，5.31mmol)溶解于thf(3.8ml)中并且将e-2a(525mg，2.27mmol)添加到反应混合物中。将反应混合物在微波辐照下在125℃下搅拌4h。然后在减压下蒸发溶剂。将水添加到残余物中并且使用dcm进行萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并且在减压下蒸发溶剂。通过反相色谱法(方法：制备型hplc1)完成纯化得到产物a-7a。
[0661]
合成a-7b的实验程序
[0662][0663]
将a-6b(670mg，4.75mmol)和k2co3(1.3g， 9.47mmol)溶解于accn(13.5ml)中。添加e-2b(1.0g，4.73mmol)并且将反应混合物在80℃下搅拌16h。将反应混合物过滤后在减压下蒸发溶剂并且通过反相色谱法(方法：制备型hplc1)进行纯化以产生产物a-7b。
[0664]
合成a-7c的实验程序
[0665][0666]
将起始材料a-6c(45mg，0.20mmol)、e-2a(50mg，0.21mmol)和k2co3(100mg，0.72mmol)悬浮于thf(0.5ml)中并且将反应混合物在80℃下搅拌1h。在室温下继续搅拌16h。然后将反应混合物过滤并且在减压下蒸发溶剂。将残余物通过反相色谱法(方法：制备型hplc1)纯化以获得产物a-7c。
[0667]
以下中间体a-7(表1)可以从不同的结构单元a-6和e-2开始以类似的方式获得。可以将中间体a-7脱保护以获得相应脱保护的中间体a-8。
[0668]
表1：
[0669]
[0670]
[0671][0672]
中间体a-3的合成
[0673]
合成a-3a的实验程序
[0674][0675]
将起始材料a-7c(70mg，0.16mmol)溶解于1,4-二噁烷(4.0ml)中并且将1n hcl水溶液(1.0ml，1.00mmol)添加到溶液中。将反应混合物在室温下搅拌19h。然后在减压下蒸发溶剂。将残余物通过反相色谱法(方法：制备型hplc1)纯化以得到呈中间体产物的脱保护的a-8a(hplc-ms：(m h)

＝317/319，t
ret.
＝1.0min，方法vab)。
[0676]
将脱保护的中间体a-8a(5.1g，15.44mmol)和tea(5.5ml，39.68mmol)的搅拌溶液冷却至0℃并且小心添加甲烷磺酰氯(1.8ml，22.16mmol)在thf(20ml)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1h。然后将反应混合物过滤。通过正相色谱法(环己烷/etoac)完成纯化以产生产物a-3a。
[0677]
以下中间体a-3(表2)可以从不同的结构单元a-7开始以类似的方式获得。
[0678]
表2：
[0679][0680]
中间体a-5的合成
[0681]
合成a-5a的实验程序
[0682][0683]
将起始材料a-7a(368mg，1.03mmol)溶解于thf(25ml)中并且添加雷尼镍(200mg，2.25mmol，2.2当量)。将反应混合物在室温下在6巴氢气的压力下搅拌25h。将反应混合物过滤后在减压下蒸发溶剂以产生中间体产物a-9a(hplc-ms：(m h)

＝327，t
ret.
＝1.6min，方法lcms3，basisch_1)。
[0684]
将粗中间体产物a-9a(336mg，1.03mmol)溶解于thf(2ml)中并且添加1-(1h-咪唑-1-甲酰亚胺基)-1h-咪唑(250mg，1.55mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌21h。然后在减压下蒸发溶剂并且通过反相色谱法(方法：制备型hplc1)完成纯化以获得产物a-5a(hplc-ms：(m h)

＝420，t
ret.
＝1.4min，方法lcms3，basisch_1)。
[0685]
以下中间体a-5(表3)可以从不同的结构单元a-7开始以类似的方式获得。
[0686]
表3：
[0687]
[0688][0689]
中间体a-4的合成
[0690]
合成a-4a的实验程序
[0691][0692]
将起始材料a-7b(990mg，3.36mmol)溶解于meoh(20.0ml)中并且添加雷尼镍(80mg)。将反应混合物在室温下在5巴氢气的压力下搅拌2h。过滤并且蒸发溶剂后，将粗中间体产物a-10a不经任何另外的纯化用于进一步的合成(hplc-ms：(m h)

＝265，t
ret.
＝1.0min，方法vab)。
[0693]
将粗中间体产物a-10a(888mg，3.36mmol)溶解于tert-buoh(50.0ml)中并且添加在accn中的5m cnbr(1.0ml)。将反应混合物在50℃下搅拌3h。随后将反应混合物与饱和nahco3水溶液混合，搅拌15min并且用dcm萃取一次。将有机相经mgso4干燥，过滤并且在减压下蒸发溶剂。通过反相色谱法(方法：制备型hplc1)完成纯化以得到产物a-4a。
[0694]
以下中间体a-4(表4)可以从不同的结构单元a-7开始以类似的方式获得。
[0695]
表4：
[0696]
[0697][0698]
中间体a-2的合成
[0699]
合成a-2a和a-2b的实验程序
[0700][0701]
向a-1a(209mg，0.94mmol)和e-1a(400mg，0.94mmol)在accn(3.0ml)中的搅拌溶液中添加7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(0.2ml，1.59mmol)并且将反应混合物在
室温下搅拌16h。将反应混合物过滤并且用accn洗涤后，将滤液的溶剂在减压下蒸发。将残余物通过反相色谱法(方法：制备型hplc1)纯化以得到以1:1混合物的区域异构体a-2a和a-2b。
[0702]
以下中间体a-2(表5)可以从不同的结构单元a-1和e-1开始以类似的方式获得。
[0703]
表5：
[0704][0705]
中间体b-7的合成
[0706]
合成b-7a的实验程序：
[0707][0708]
将起始材料im-26(25.0g，0.247mol)和k2co3(75.0g，0.543mol)溶解于accn(1.0l)中并且将溶液冷却至0℃。在搅拌下逐滴添加sem-cl(75.0g，0.432mol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。过滤并且通过正相色谱法(dcm/meoh/nh
3 94.5:5:0.5)纯化后获得所希望的产物im-27(hplc-ms：(m h)

＝229，t
ret.
＝1.0min，方法lcms3，basisch_1)。
[0709]
将起始材料im-27(38.0g，0.133mol)溶解于accn(570ml)中并且将溶液冷却至0℃。然后在搅拌下小心添加n-碘-琥珀酰亚胺(32.2g，0.136mol)。在0℃下继续搅拌2h。然后添加另一部分n-碘-琥珀酰亚胺(3.2g，0.014mol)并且在0℃下继续搅拌另外的30min。随后将反应混合物缓慢温热至室温并且添加水。使用dcm进行萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并且在减压下蒸发溶剂。将粗产物通过正相色谱法(环己烷/etoac)纯化以得到所希望的产物b-7a(hplc-ms：(m h)

＝355，t
ret.
＝1.2min，方法lcms3，basisch_1)。
[0710]
中间体f-2的合成
[0711]
合成f-2a的实验程序：
[0712][0713]
将双(频哪醇合)二硼(273.3g，1.076mol)悬浮于mtbe(2.5l)中并且将混合物加热至70℃。将反应混合物的体积通过蒸馏减少1/3并且将混合物冷却至20℃。然后添加(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(i)二聚体(8.9g，0.013mol)和4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(7.2g，0.027mol)并且将反应混合物在室温下搅拌15min。然后将反应混合物插管到im-28(157.0g，0.897mol)的熔体中并且将反应混合物在室温下搅拌90h。然后在减压下去除溶剂。将粗产物油状物在正己烷(1.0l)中在室温下搅拌16h。将沉淀的产物过滤并且用正己烷冲洗。在室温下干燥16h得到f-2a。
[0714]
以下中间体f-2(表6)可以从不同的前体开始以类似的方式获得。
[0715]
表6：
[0716][0717]
中间体b-8的合成
[0718]
合成b-8a的实验程序：
[0719][0720]
将b-7a(4.0g，10.60mmol)、f-2a(4.2g，12.72mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(243mg，0.27mmol)、二(1-金刚烷基)-正丁基膦(285mg，0.80mmol)和cs2co3(10.4g，31.81mmol)悬浮于甲苯(48ml)和水(12ml)中。将反应混合物在65℃下搅拌5h。然后将反应
混合物冷却至室温并且用etoac萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并且在减压下蒸发溶剂。将粗产物溶解于甲苯(30ml)中并且在搅拌的同时缓慢添加己烷(300ml)以引起产物的沉淀。过滤并且将沉淀物洗涤(1x5ml甲苯/己烷1:10，2x5ml己烷)在真空中干燥后得到产物b-8a。
[0721]
合成b-8b的实验程序：
[0722][0723]
向b-8a(990mg，2.14mmol)在二噁烷(20ml)中的溶液中添加三甲基硼氧六环(805mg，6.41mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(49mg，0.05mmol)、丁基-二-1-金刚烷基膦(61mg，0.16mmol)和cs2co3(2.1g，6.41mmol)。将反应混合物在65℃下搅拌16h。过滤并且将反应混合物在减压下浓缩后，将水添加到残余物中。使用dcm进行萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并且在减压下蒸发溶剂。将粗产物通过正相色谱法(dcm/meoh 95:5)纯化以产生b-8b。
[0724]
以下中间体b-8(表7)可以从不同的结构单元f-2和b-7开始以类似的方式获得。
[0725]
表7：
[0726][0727]
中间体b-3的合成
[0728]
合成b-3a的实验程序：
[0729][0730]
将b-8b(114.6g，0.256mol)溶解于thf(360ml)中。然后添加naoh(11.3g，0.281mol)在水(180ml)中的溶液并且将反应混合物在室温下搅拌30min。然后将反应混合物使用6n hcl水溶液酸化至ph 5。将形成的浆料过滤并且用水洗涤得到粗产物，将其在真空下在50℃下干燥。将粗产物重新溶解于etoac(200ml)中并且在60℃下搅拌1h。冷却至室温后逐滴添加正己烷(150ml)。在室温下继续搅拌3h。然后过滤然后将固体用己烷洗涤并且在真空下在50℃下干燥得到产物b-3a。
[0731]
以下中间体b-3(表8)可以从不同的结构单元b-8开始以类似的方式获得。
[0732]
表8：
[0733][0734]
中间体b-1的合成
[0735]
合成b-1a的实验程序：
[0736][0737]
向b-8b(400mg，0.91mmol)在1,4-二噁烷(2.4ml)中的搅拌溶液中添加hcl在1,4-二噁烷中的4m溶液(2.3ml，9.09mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6h。然后将沉淀的产物过滤并且用1,4-二噁烷(10ml)和dcm(10ml)洗涤。在真空中干燥后，获得产物的hcl盐形式。将此中间体用饱和na2co3水溶液洗涤并且使用dcm完成萃取以得到产物b-1a。
[0738]
合成b-1b的实验程序：
[0739][0740]
向b-6a(100mg，0.43mmol)在二噁烷(3ml)中的搅拌溶液中添加k2co3的2m水溶液(0.3ml，0.65mmol)和pd dppf(18mg，0.02mmol)。将反应混合物在微波辐照下在90℃下搅拌1h。将反应混合物过滤并且用meoh洗涤后，在减压下蒸发滤液的溶剂。将残余物分解在水中并且使用dcm完成萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并且在减压下蒸发溶剂。通过正相色谱法(dcm/meoh 50:1)完成纯化以得到产物b-1b。
[0741]
以下中间体b-1(表9)可以分别从不同的结构单元b-6和b-8开始以类似的方式获得。
[0742]
表9：
[0743]
[0744][0745]
中间体b-2的合成
[0746]
合成b-2a的实验程序：
[0747][0748]
向b-1b(89mg，0.366mmol)在accn(5ml)中的搅拌溶液中添加1,5-二溴戊烷(e-1b)。将反应混合物在110℃下搅拌8h并且随后在减压下蒸发溶剂。将残余物分解在水中并且用dcm萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并且在真空下去除溶剂。将粗产物通过正相色谱法(环己烷/etoac 7:3)纯化以获得产物b-2a。
[0749]
合成b-2p的实验程序：
[0750][0751]
向b-1h(1500mg，5.81mmol)在accn(30ml)和dmf(30ml)中的搅拌溶液中添加k2co3(1.20g，8.71mmol)并且冷却至0℃。向此反应混合物中添加e-1a(5.0g，11.6mmol)的溶液并且将混合物在此温度下搅拌16h。在减压下蒸发溶剂并且添加水并且将混合物用dcm萃取。将收集的有机相经na2so4干燥并且在减压下蒸发溶剂。将粗产物通过快速色谱法用dcm:meoh(50:1)纯化产生b-2p。
[0752]
以下中间体b-2(表10)可以从不同的结构单元b-1和e-1开始以类似的方式获得。
[0753]
表10：
[0754]
[0755]
[0756][0757]
中间体c-3的合成
[0758]
合成c-3a的实验程序：
[0759][0760]
将起始材料a-3a(3.1g，7.34mmol)、b-1a(2.3g，8.84mmol)和k2co3(3.1g，22.01mmol)溶解于accn(208ml)中并且将反应混合物在回流下搅拌12h。然后将反应混合物过滤并且用accn洗涤。将溶剂在减压下从滤液中蒸发。将残余物通过正相色谱法(环己烷/etoac)纯化以得到产物c-3a。
[0761]
以下中间体c-3(表11)可以从不同的结构单元a-3和b-1开始以类似的方式获得。
[0762]
表11：
[0763]
[0764][0765]
中间体c-1和c-4的合成
[0766]
合成c-1a的实验程序：
[0767][0768]
向起始材料b-2a(60mg，0.15mmol)在accn(1ml)中的搅拌溶液中添加k2co3(40mg，0.30mmol)和a-1b(30mg，0.22mmol)在accn(1ml)中的悬浮液。将反应混合物在90℃下搅拌16h，随后过滤并且在真空下浓缩。将残余物重新溶解于水中并且用dcm萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并且在减压下蒸发溶剂。将粗产物通过正相色谱法(dcm/meoh 50:1)纯化
以产生所希望的产物c-1a。
[0769]
合成c-1b和c-1c的实验程序
[0770][0771]
将区域异构体a-2a和a-2b的1:1混合物(132mg，0.28mmol)、起始材料b-1a(70mg，0.28mmol)和k2co3(59mg，0.43mmol)溶解于accn(1ml)中。将反应混合物在80℃下搅拌48h。然后将反应混合物过滤并且将沉淀物用accn洗涤。在减压下蒸发溶剂。将粗产物通过反相色谱法(方法：制备型hplc1)纯化以获得酯-区域异构体c-1b和c-1c的1:1混合物。
[0772]
合成c-4a和c-4b的实验程序
[0773][0774]
将获得的中间体c-1b和c-1c溶解于thf(2ml)中，添加lioh水溶液(0.5ml；50mg，2.1mmol)并且在50℃下将混合物搅拌4h。蒸发有机溶剂并且将水相调节至6-7的ph值。将沉淀物收集并且干燥产生c-4a和c-4b。
[0775]
合成c-1d和c-4c的实验程序：
[0776][0777]
将起始材料c-3b(3.0g，5.36mmol)溶解于thf(1000ml)和环己烷(1000ml)的混合物中。然后添加雷尼镍海绵(50％)的水性浆料并且将反应混合物在5巴氢气的压力下搅拌
6h。然后将反应混合物过滤并且在减压下蒸发溶剂。将粗产物c-5a溶解于甲苯中，再次蒸发至干并且不经进一步纯化用于随后的反应。
[0778]
将中间体产物c-5a(2.7g，5.23mmol)溶解于叔丁醇(20ml)中。然后添加溴化氰在dcm中的3m溶液(2.6ml，7.84mmol)并且将反应混合物在50℃下搅拌3h。然后将反应混合物用dcm稀释并且将反应用nahco3水溶液淬灭。用dcm萃取后，将有机层经mgso4干燥并且过滤，在减压下蒸发溶剂。将粗产物通过反相色谱法(方法：制备型hplc1)纯化得到酯c-1d，将其溶解于thf中并且用1m naoh水溶液(400μl)处理。1h后，蒸发溶剂产生产物c-4c。
[0779]
以下中间体c-1和c-4(表12)可以从不同的结构单元a-1、a-2、b-1、b-2和c-3开始以类似的方式获得。
[0780]
表12：
[0781]
[0782]
[0783]
[0784]
[0785]
[0786]
[0787][0788]
中间体c-2的合成
[0789]
合成c-2a的实验程序：
[0790][0791]
将起始材料b-3a(1.2g，3.42mmol)溶解于1,4-二噁烷(33ml)中。将tea(2.9ml)和hatu(1.6g，4.12mmol)添加到溶液中，将溶液在室温下搅拌20min。然后添加a-4j(1.1g，3.42mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌48h。然后使用dcm/水完成萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并且在减压下蒸发溶剂以获得粗中间体产物c-6a，将其不经任何另外的纯化步骤用于进一步的合成。
[0792]
将粗中间体产物c-6a(512mg，0.42mmol)溶解于etoh(10ml)中并且将hcl在1,4-二噁烷中的4m溶液(5.0ml，20.00mmol)添加到溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16h。然后添加饱和nahco3水溶液并且将反应混合物用dcm萃取两次。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并且在减压下蒸发溶剂。将粗产物通过反相色谱法(制备型hplc1)纯化以得到产物c-2a。
[0793]
合成c-2b的实验程序：
[0794][0795]
将起始材料b-3a(1.0g，2.75mmol)、hatu(1.1g，2.84mmol)和dipea(2.0ml，11.76mmol)溶解于1,4-二噁烷(20ml)中并且将反应混合物在55℃下搅拌30min。然后将a-5a(1.0g，2.38mmol)添加到反应混合物中并且在55℃下继续搅拌1h然后在室温下搅拌48h。然后将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物通过反相色谱法(方法：制备型hplc1)纯化以获得中间体产物c-6b。
[0796]
将中间体产物c-6b(633mg，0.91mmol)溶解于thf(20ml)中并且将tbaf在thf中的1m溶液(3.5ml，3.50mmol)添加到溶液中。将反应混合物在室温下搅拌72h。在50℃下继续搅拌72h。然后将丙酮添加到反应混合物中并且在减压下蒸发溶剂。将固体悬浮于accn中并且通过过滤收集固体材料产生产物c-2b。
[0797]
以下中间体c-2(表13)可以从不同的结构单元a-4、a-5和b-3开始以类似的方式获得。
[0798]
表13：
[0799]
[0800]
[0801]
[0802]
[0803][0804]
根据本发明的化合物(i)的制备
[0805]
合成i-003的实验程序(方法a)
[0806][0807]
将起始材料c-1s(34mg，0.07mmol)溶解于dmso(0.8ml)中，添加7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(0.02ml，0.13mmol)并且将反应混合物在80℃下搅拌48h。然后将反应混合物过滤并且通过反相色谱法(方法：制备型hplc1)完成纯化以得到产物i-003。
[0808]
合成i-057和i-020的实验程序(方法a’)
[0809][0810]
将c-4c(227mg，0.421mmol)和dipea(0.37ml，2.10mmol)溶解于二噁烷(5ml)中并且将反应混合物在25℃下搅拌10min。然后添加hatu(240mg，0.63mmol)并且将反应混合物在25℃下继续搅拌2h。在减压下蒸发溶剂并且将粗产物通过正相色谱法(etoac/meoh 90:10)纯化以得到i-057。
[0811]
将i-057(50mg；0.096mmol)溶解于二噁烷(750μl)中并且添加n-甲基哌嗪
(0.042ml；0.38mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(ii)(8.6mg；0.01mmol)。将反应混合物用氩气冲洗并且在室温下缓慢添加lihmds(0.28ml；0.28mmol)。然后将反应混合物在65℃下搅拌30min。在减压下蒸发溶剂并且将粗产物通过反相色谱法(方法：制备型hplc1)纯化以产生产物i-020。
[0812]
合成i-012的实验程序(方法a)
[0813][0814]
将b-2b(1200mg，1.88mmol)溶解于accn(10ml)中并且添加k2co3(393mg，2.82mmol)和a-1b(275mg，2.07mol)。将反应混合物在100℃下搅拌4d。在减压下蒸发溶剂并且添加水并且将混合物用dcm萃取。将收集的有机相经na2so4干燥并且在减压下蒸发溶剂。将粗产物通过柱色谱法(40g sio2，环己烷/etoac 1:1)纯化产生d-1a(hplc-ms：(m h)

＝567.0，t
ret
.＝1.86min，方法lcms3，basisch_1)。
[0815]
将中间体d-1a溶解于thf(2ml)中并且添加tbaf(在thf中1m；0.200ml；0.200mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌18h。在减压下蒸发溶剂并且添加水并且将混合物用dcm萃取。将收集的有机相经na2so4干燥并且在减压下蒸发溶剂。将粗产物通过反相色谱法(方法：制备型hplc1)纯化以产生产物i-012。
[0816]
合成i-001的实验程序(合成方法b)
[0817][0818]
将c-2a(50mg，0.12mmol)溶解于thf(4.0ml)中并且将三苯基膦(130mg，0.47mmol)
添加到溶液中。将反应混合物在室温下搅拌20min后，将偶氮二甲酸二异丙酯(0.1ml，0.48mmol)添加到反应混合物中。然后将反应在室温下搅拌1h。然后使用dcm/水完成萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并且在减压下蒸发溶剂。将粗产物通过反相色谱法(方法：制备型hplc1)纯化以产生产物i-001。
[0819]
合成i-006的实验程序(合成方法b)
[0820][0821]
将c-2d(25mg，0.052mmol)溶解于干accn(3ml)中并且添加k2co3(43mg，0.31mmol)。将混合物在90℃下搅拌16h。将反应混合物滤出并且通过反相色谱法(制备型hplc1方法)纯化产生i-006。
[0822]
合成i-014的实验程序
[0823][0824]
将i-013(50mg，0.11mmol)、苯甲酸(30mg，0.24mmol)和三苯基膦(100mg，0,36mmol)溶解于thf(5ml)中并且添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.09ml，0.43mmol)。将反应混合物在室温下振摇16h。在减压下蒸发溶剂并且将粗产物使用制备型hplc1方法纯化产生中间体d-1b(hplc-ms：(m h)

＝551，t
ret.
＝0.83min，方法vab)。
[0825]
将中间体d-1b(43mg，0.074mmol)溶解于1,4-二噁烷(0.5ml)中并且添加lioh(1m溶液，0.5ml)。将反应在25℃下振摇3h。在减压下蒸发溶剂并且将粗产物使用制备型hplc1方法纯化产生i-014。
[0826]
合成i-023的实验程序(合成方法b)
[0827]
[0828]
将c-2k(160mg，0.35mmol)溶解于干accn中，添加k2co3(97mg，0.70mmol)。然后添加对甲苯磺酰氯(80mg，0.42mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h。在减压下蒸发溶剂并且添加水并且将混合物用dcm萃取。将收集的有机相经na2so4干燥并且在减压下蒸发溶剂产生中间体c-2z(hplc-ms：(m h)

＝611，t
ret.
＝0.65min，方法2_fec_pn)。
[0829]
将中间体c-2z(90mg，0.15mmol)溶解于干thf中并且添加k2co3(41mg，0.30mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌3d。在减压下蒸发溶剂并且添加水并且将混合物用dcm萃取。将收集的有机相经na2so4干燥并且在减压下蒸发溶剂。将粗产物通过快速色谱法用dcm:meoh(10:1)纯化产生i-023。
[0830]
以下化合物(i)(表14)可以从不同的结构单元a-1、b-2、c-1和c-2开始以类似的方式获得或通过最初获得的化合物(i)的衍生化获得。
[0831]
表14：
[0832]
[0833]
[0834]
[0835]
[0836]
[0837]
[0838][0839]
以下实施例描述了根据本发明的化合物的生物学活性，而不将本发明限制于这些实施例：
[0840]
生物化学egfr抑制测定法
[0841]
首先，在生物化学测定中测量根据本发明的化合物的抑制作用，所述生物化学测定在不同浓度的atp(5μm和100μm最终测定浓度)的存在下测量egfr酶形式对多聚gt底物的磷酸化活性。
[0842]
以下egfr酶形式是可以在给定浓度下用于这些测定的代表性例子：
[0843]
egfr wt(life technologies；pv4190)；最终测定浓度1.5nm
[0844]
egfr(d746-750 t790m c797s)(signalchem；e10-12ug)；最终测定浓度15nm
[0845]
egfr(突变的)695-1022、t790m、c797s、l858r(内部制备)；最终测定浓度3nm
[0846]
将测试化合物溶解于dmso中并且使用带有labcyte echo 55x的access labcyte工作站分配到测定板(proxiplate 384plus，白色，perkinelmer；6008289)上。对于所选择的最高测定浓度100μm，从10mm dmso化合物储备溶液转移150nl化合物溶液。将每种化合物的十一个五倍连续稀释液转移到测定板上，将化合物稀释液一式两份进行测试。将dmso作
为回填物添加至150nl的总体积。测定在完全自动化机器人系统上运行。
[0847]
将5μl在测定缓冲液(50mm hepes ph 7.3，10mm mgcl2，1mm egta，0.01％tween20，2mm dtt)中的egfr酶形式分配到第1-23列中，然后将5μl在测定缓冲液中的atp和ulight-poly-gt底物(perkinelmer；trf0100-m)混合物添加到所有孔(ulight-poly-gt底物的最终测定浓缩是200nm)中。每种不同的egfr酶形式测定均在低atp(最终测定浓度5μm)和高atp水平(最终测定浓度100μm)下可用。在室温下孵育90分钟后，添加5μl edta(最终测定浓度50mm)和lance eu-anti-p-tyr(pt66)抗体(perkinelmer，ad0069)(最终测定浓度6nm)混合物以停止反应并且开始结合抗体。在室温下孵育另外的60分钟后，使用perkinelmer的tr-fret lance ultra规格(使用波长：激发320nm，发射1 665nm，发射2 615nm)在perkinelmer envision hts多标记板读取器中测量信号。每个板含有16个孔的阴性对照(稀释的dmso代替测试化合物；含egfr酶形式；第23列)和16个孔的阳性对照(稀释的dmso代替试验化合物；不含egfr酶形式；第24列)。将阴性对照值和阳性对照值用于归一化，并且使用4参数逻辑模型计算和分析ic
50
值。
[0848]
这些生物化学egfr酶形式化合物剂量反应测定经由带标签的多聚gt底物的磷酸化来量化激酶活性。测定结果以ic
50
值提供。给定化合物的报告ic
50
值越低，所述化合物越有效地抑制egfr酶在多聚gt底物上的激酶活性。
[0849]
表15含有在如上所述的相应生物化学测定中生成的根据本发明的化合物的ic
50
数据：
[0850]
表15：
[0851][0852]
ba/f3细胞模型生成和增殖测定
[0853]
从dsmz(acc300，lot17)订购ba/f3细胞并且使细胞在5％co2气氛中在37℃下在rpmi-1640(atcc 30-2001) 10％fcs 10ng/ml il-3中生长。从genescript获得含有egfr突变体的质粒。为了生成egfr依赖性ba/f3模型，将ba/f3细胞用含有具有egfr同种型的载体的逆转录病毒转导。铂-e细胞(cell biolabs)用于逆转录病毒包装。将逆转录病毒添加到ba/f3细胞中。为了确保感染，添加4μg/ml聚凝胺并且旋转感染细胞。通过使用细胞分析仪测量gfp阳性细胞来确认感染效率。将感染效率10％至20％的细胞进一步孵育，并且开始用1μg/ml的嘌呤霉素选择。作为对照，将亲本ba/f3细胞用于显示选择状态。当亲本ba/f3细胞培养物死亡时，选择被认为是成功的。为了评价egfr突变的转化潜力，生长培养基不再补充il-3。将具有空载体的ba/f3细胞用作对照。对ba/f3细胞进行从il-3到egf的转换，其中野生型egfr因其对egf配体的依赖性而闻名。进行实验前大约十天，不再使用嘌呤霉素。对于增殖测定(表13中的数据)，将ba/f3细胞以在生长培养基中的5x103个细胞/100μl接种到96孔板中。通过使用hp d3000数字分配器添加化合物。将所有处理在技术上一式三份地进行。
将处理的细胞在37℃与5％co2下孵育72h。进行luminescent细胞活力测定(promega)并且通过使用多标记板读取器victor x4测量化学发光。将原始数据导入boehringer ingelheim专有软件megalab(基于程序prism的曲线拟合，graphpad inc)中并且进行分析。
[0854]
表16：由指定的egfr等位基因驱动并且用指定的化合物处理的ba/f3细胞系的以nm为单位的活力ic
50
值(显示了具有三个技术重复的两个独立生物学实验的平均数据)。
[0855][0856]
[0857][0858][0859]
pegfr测定
[0860]
此测定量化了egfr在tyr1068处的磷酸化，并且用于测量化合物对ba/f3细胞中转基因egfr del19 t790m c797s蛋白的抑制作用。使鼠ba/f3细胞在5％co2气氛下在37℃下在rpmi-1640(atcc 30-2001) 10％fcs 10ng/ml il-3中生长，并且将所述细胞用编码egfr del19 t790m c797s的逆转录病毒载体转导。将转导的细胞使用嘌呤霉素进行选择。选择后，去除il-3并且培养不依赖il-3的细胞。使用alphascreen surefire pegf受体(tyr1068)测定(perkinelmer，tgrers)确定p-egfr tyr1068。对于所述测定，将ba/f3egfr del19 t790m c797s细胞接种在含有10％fcs的dmem培养基中。使用echo平台将60nl化合物稀释液添加到greiner tc 384板的每个孔中。随后，添加在60μl中的60.000个细胞/孔。在37℃下将细胞与化合物一起孵育4小时。离心并且去除培养基上清液后，添加20μl具有蛋白酶抑制剂的来自tgr/perkin elmer试剂盒的1.6倍裂解缓冲液。将混合物在振荡(700rpm)的情况下在室温下孵育20min。离心后，将4μl裂解液转移至proxiplate。将5μl受体混合物(在合并的反应缓冲液1和反应缓冲液2(tgrers测定试剂盒，perkinelmer)中以1:25稀释的活化缓冲液加1:50的蛋白a受体珠6760137)添加到每个孔中。将板振摇1min(1400rpm)并且在室温下在黑暗中孵育2h。将3μl供体混合物(在稀释缓冲液(tgrers测定试剂盒，perkinelmer)中1:50稀释的alphascreen链霉亲和素包被的供体珠(6760002，perkinelmer)添加到每个孔中。将板振摇1min(1400rpm)并且在室温下在黑暗中孵育2h。随后将板使用envision板读取器平台分析。按以下方式计算结果：计算测试化合物的值与阴性对照(dmso)的值的比率。ic
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值是使用4参数逻辑模型从megastar ic
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应用中的这些值计算的。
[0861]
这种细胞磷酸化egfr(pegfr)化合物剂量-反应测定量化了表达egfr变体
del19t790m c797s的ba/f3细胞中tyr1068处egfr的磷酸化。测定结果以ic
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值提供(参见表14)。给定化合物的报告pegfr ic
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值越低，所述化合物越有效地抑制ba/f3细胞中egfr del19 t790m c797s靶蛋白。