β肾上腺素能激动剂及其使用方法与流程

acceptablesaltsofeitherorbothtothepatientinanamountandwithafrequencyeffectivetoimprovecognitionofthepatientasmeasuredcontextuallearningtests)”。技术实现要素：8.本公开至少部分是基于鉴别出调节肾上腺素能受体的化合物以及使用这些化合物治疗与肾上腺素能受体相关的疾病的方法。本文公开了一种根据式(i)的化合物，或其光学纯立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：[0009][0010]在一些实施方案中，各a、b及x独立地是氮或碳。在一些实施例方案中，各r1独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、硝基、全氟硫烷基、未被取代或被取代的磺酰基、被取代的氨基、未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的烷氧基、未被取代或被取代的烯基、未被取代或被取代的炔基、未被取代或被取代的环烷基、未被取代或被取代的-(c＝o)-烷基、未被取代或被取代的-(c＝o)-环烷基、未被取代或被取代的-(c＝o)-芳基、未被取代或被取代的-(c＝o)-杂芳基、未被取代或被取代的芳基以及未被取代或被取代的杂芳基。在一些实施方案中，m是选自0至4的整数。[0011]在一些实施方案中，r2、r3和r4独立地选自由以下组成的组：h、卤素、羟基、氰基、硝基、未被取代或被取代的氨基、未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的烷氧基、未被取代或被取代的烯基、未被取代或被取代的炔基、未被取代或被取代的环烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的杂芳基、未被取代或被取代的杂芳基、未被取代或被取代的杂芳基、以及或r2和r3连同碳一起形成未被取代或被取代的3-7元环烷基或杂环。[0012]在一些实施方案中，l是任选被取代的c1-c5烷基连接基，各y1、y2、y3和y4独立地是共价键、碳、氧或氮，任选地被氢、未被取代或被取代的烷基、或未被取代或被取代的环烷基取代，并且z是o或s。[0013]在一些实施方案中，r5和r6独立地选自氢、未被取代或被取代的烷基，或r5和r6连接成环并且连同y2一起形成任选被取代的环烷基或杂环，各r7独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、硝基、羟基、未被取代或被取代的氨基、未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的烷氧基、未被取代或被取代的烯基、未被取代或被取代的炔基、未被取代或被取代的环烷基、未被取代或被取代的芳基以及未被取代或被取代的杂芳基。[0014]在一些实施方案中，n是选自0至4的整数，r8选自由以下组成的组：氢、氰基、未被取代或被取代的烷基以及未被取代或被取代的芳基，并且r9选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的烷氧基以及未被取代或被取代的氨基。[0015]本文还公开了一种根据式(ii)的化合物，或其光学纯立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：[0016][0017]在一些实施方案中，各a、b及x独立地是氮或碳。在一些实施例方案中，各r1独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、硝基、全氟硫烷基、未被取代或被取代的磺酰基、被取代的氨基、未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的烷氧基、未被取代或被取代的烯基、未被取代或被取代的炔基、未被取代或被取代的环烷基、未被取代或被取代的-(c＝o)-烷基、未被取代或被取代的-(c＝o)-环烷基、未被取代或被取代的-(c＝o)-芳基、未被取代或被取代的-(c＝o)-杂芳基、未被取代或被取代的芳基以及未被取代或被取代的杂芳基。在一些实施方案中，m是选自0至4的整数。[0018]在一些实施方案中，r2、r3和r4独立地选自由以下组成的组：h、卤素、羟基、氰基、硝基、未被取代或被取代的氨基、未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的烷氧基、未被取代或被取代的烯基、未被取代或被取代的炔基、未被取代或被取代的环烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的杂芳基、以及或r2和r3连同碳一起形成未被取代或被取代的3-7元环烷基或杂环。[0019]在一些实施方案中，l是任选被取代的c1-c5烷基连接基，各y1、y2、y3和y4独立地是共价键、碳、氧或氮，任选地被氢、未被取代或被取代的烷基、或未被取代或被取代的环烷基取代，并且z是o或s。[0020]在一些实施方案中，r5和r6独立地选自氢、未被取代或被取代的烷基，或r5和r6连接成环并且连同y2一起形成任选被取代的环烷基或杂环，各r7独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、硝基、羟基、未被取代或被取代的氨基、未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的烷氧基、未被取代或被取代的烯基、未被取代或被取代的炔基、未被取代或被取代的环烷基、未被取代或被取代的芳基以及未被取代或被取代的杂芳基。[0021]在一些实施方案中，n是选自0至4的整数，r8选自由以下组成的组：氢、氰基、未被取代或被取代的烷基以及未被取代或被取代的芳基，并且r9选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的烷氧基以及未被取代或被取代的氨基。[0022]本文还公开了一种根据式(iii)的化合物，或其光学纯立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：[0023][0024]在一些实施例方案中，各r1独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、硝基、全氟硫烷基、未被取代或被取代的磺酰基、被取代的氨基、未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的烷氧基、未被取代或被取代的烯基、未被取代或被取代的炔基、未被取代或被取代的环烷基、未被取代或被取代的-(c＝o)-烷基、未被取代或被取代的-(c＝o)-环烷基、未被取代或被取代的-(c＝o)-芳基、未被取代或被取代的-(c＝o)-杂芳基、未被取代或被取代的芳基以及未被取代或被取代的杂芳基。m是选自0至4的整数。[0025]在一些实施方案中，r2、r3和r4独立地选自由以下组成的组：h、卤素、羟基、氰基、硝基、未被取代或被取代的氨基、未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的烷氧基、未被取代或被取代的烯基、未被取代或被取代的炔基、未被取代或被取代的环烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的杂芳基、未被取代或被取代的杂芳基、未被取代或被取代的杂芳基、以及或r2和r3连同碳一起形成未被取代或被取代的3-7元环烷基或杂环。[0026]在一些实施方案中，l是任选被取代的c1-c5烷基连接基，各x1、x2、x3和x4独立地是共价键、碳、氧或氮，任选地被氢、未被取代或被取代的烷基、或未被取代或被取代的环烷基取代，并且y是o或s。[0027]在一些实施方案中，r5和r6独立地选自氢、未被取代或被取代的烷基，或r5和r6连接成环并且连同y2一起形成任选被取代的环烷基或杂环，各r7独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、硝基、羟基、未被取代或被取代的氨基、未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的烷氧基、未被取代或被取代的烯基、未被取代或被取代的炔基、未被取代或被取代的环烷基、未被取代或被取代的芳基以及未被取代或被取代的杂芳基。[0028]在一些实施方案中，n是选自0至4的整数，r8选自由以下组成的组：氢、氰基、未被取代或被取代的烷基以及未被取代或被取代的芳基，并且r9选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的烷氧基以及未被取代或被取代的氨基。[0029]本文另外公开了一种根据式(i′)的化合物：[0030][0031]或其药学上可接受的盐，[0032]其中：[0033]a′、b′和x′各自独立地是氮或碳；[0034]各r1′独立地是卤素、-r′、-cn、-no2、-sf5、-orx、-nrx2、-nhrx、-so2r′、-c(o)r′、-c(o)nr′2；[0035]各r′独立地是氢或任选被取代的选自以下的基团：c1-6脂肪族基团；3-8元饱和或部分不饱和单环碳环；苯基；8-10元双环部分不饱和或芳香族碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环；或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环部分不饱和或杂芳族环；[0036]各rx独立地是任选被取代的选自以下的基团：c1-6脂肪族基团；3-8元饱和或部分不饱和单环碳环；苯基；8-10元双环部分不饱和或芳香族碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环；或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环部分不饱和或杂芳族环；[0037]m′是选自0至4的整数；[0038]r2′、r3′和r4′各自独立地是卤素、-r′、-cn、-no2、-or′、-nr′2、、或[0039]r2′和r3′连同碳一起形成任选被取代的3-7元饱和碳环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的5-6元单环杂芳基环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的3-7元饱和或部分不饱和单环杂环；[0040]l′是任选被取代的c1-5亚烷基；[0041]y1′、y2′、y3′和y4′各自独立地是共价键、碳、氧或氮，任选地被氢、任选被取代的c1-6烷基或任选被取代的3-7元饱和碳环取代；[0042]z′是o或s；[0043]r5′和r6′各自独立地是氢或任选被取代的烷基，或[0044]r5′和r6′连接成环并且连同y2′一起形成任选被取代的3-7元饱和碳环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的5-6元单环杂芳基环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的3-7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的7-12元饱和或部分不饱和双环杂环；[0045]各r7′独立地是-r′、卤素、-cn、-no2、-nr′2或-or′；[0046]n′是选自0至4的整数；[0047]r8′是氢、-cn、任选被取代的烷基或任选被取代的芳基环；并且[0048]各r9′独立地是氢、卤素、-cn、-orx、-nr′2或任选被取代的烷基；并且[0049]r10′和r11′各自独立地是氢或任选被取代的c1-2脂肪族基团。[0050]本文还公开了一种根据式(i″)的化合物：[0051][0052]或其药学上可接受的盐，[0053]其中：[0054]a′、b′和x′各自独立地是氮或碳；[0055]各r1′独立地是卤素、-r′、-cn、-no2、-sf5、-orx、-nrx2、-nhrx、-so2r′、-c(o)r′、-c(o)nr′2、-nr′c(o)r′、-nr′co2r′或-co2r′；[0056]各r′独立地是氢或任选被取代的选自以下的基团：c1-6脂肪族基团；3-8元饱和或部分不饱和单环碳环；苯基；8-10元双环部分不饱和或芳香族碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环；或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环部分不饱和或杂芳族环；[0057]各rx独立地是任选被取代的选自以下的基团：c1-6脂肪族基团；3-8元饱和或部分不饱和单环碳环；苯基；8-10元双环部分不饱和或芳香族碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环；或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环部分不饱和或杂芳族环；[0058]m′是选自0至4的整数；[0059]r2′、r3′和r4′各自独立地是卤素、-r′、-cn、-no2、-or′、-nr′2、、或[0060]r2′和r3′连同碳一起形成任选被取代的3-7元饱和碳环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的5-6元单环杂芳基环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的3-7元饱和或部分不饱和单环杂环；[0061]l′是任选被取代的c1-5亚烷基；[0062]y1′、y2′、y3′和y4′各自独立地是共价键、碳、氧或氮，任选地被氢、任选被取代的c1-6烷基或任选被取代的3-7元饱和碳环取代；[0063]z′是o或s；[0064]r5′和r6′各自独立地是氢或任选被取代的烷基，或[0065]r5′和r6′连接成环并且连同y2′一起形成任选被取代的3-7元饱和碳环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的5-6元单环杂芳基环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的3-7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的7-12元饱和或部分不饱和双环杂环；[0066]各r7′独立地是-r′、卤素、-cn、-no2、-nr′2或-or′；[0067]n′是选自0至4的整数；[0068]r8′是氢、-cn、任选被取代的烷基或任选被取代的芳基环；并且[0069]各r9′独立地是氢、卤素、-cn、-orx、-nr′2或任选被取代的烷基；并且[0070]r10′和r11′各自独立地是氢或任选被取代的c1-2脂肪族基团。[0071]本文还公开了一种具有以下结构的化合物：[0072][0073]或其药学上可接受的盐。[0074]本文还公开了一种具有以下结构的化合物：[0075][0076]或其药学上可接受的盐。[0077]本文还公开了一种具有以下结构的化合物：[0078][0079]或其药学上可接受的盐。[0080]本文还公开了一种药物组合物，该药物组合物包括如本文所公开的化合物，即具有式(i)、式(ii)、式(iii)、式(i′)、式(i″)、式(ii′)、式(iii′)、式(iv′)、式(v′)、式(vi′)、式(vii′)、式(viii′)、式(ix′)、式(x′)、式(xi′)、式(xii′)、式(xiii′)、式(xiv′)、式(xv′)、式(xvi′)、式(xvii′)、式(xviii′)、式(xix′)、式(xx′)、式(xxi′)、式(xxii′)、式(xxiii′)、式(xxiv′)和式(xxv′)的结构的化合物，以及药学上可接受的赋形剂。[0081]在某些实施方案中，本文所公开的化合物是肾上腺素能受体的激动剂、部分激动剂或拮抗剂；在一些实施方案中，所述化合物是β1-肾上腺素能受体激动剂、β2-肾上腺素能受体激动剂或非选择性β1/β2-肾上腺素能受体激动剂；在一些实施方案中，所述化合物是β1-肾上腺素能受体激动剂；在一些实施方案中，所述化合物是β2-肾上腺素能受体激动剂；在一些实施方案中，所述化合物是化合物是非选择性β1/β2-肾上腺素能激动剂。[0082]本文还公开了一种治疗患有疾病的受试者的方法，该方法包括对所述受试者施用治疗有效量的如本文所公开的化合物，即具有式(i)、式(i″)、式(ii)、式(iii)、式(i′)、式(ii′)、式(iii′)、式(iv′)、式(v′)、式(vi′)、式(vii′)、式(viii′)、式(ix′)、式(x′)、式(xi′)、式(xii′)、式(xiii′)、式(xiv′)、式(xv′)、式(xvi′)、式(xvii′)、式(xviii′)、式(xix′)、式(xx′)、式(xxi′)、式(xxii′)、式(xxiii′)、式(xxiv′)或式(xxv′)的结构的化合物。在一些实施方案中，所述疾病是与肾上腺素能受体相关的疾病。在一些实施方案中，所述疾病是神经退化性疾病。在一些实施方案中，所述受试者是人。[0083]在一些实施方案中，所述疾病选自心肌梗塞、中风、局部缺血、阿尔茨海默氏病(alzheimer'sdisease)、帕金森氏病(parkinson'sdisease)、葛雷克氏病(gehrig'sdisease)(肌萎缩侧索硬化)、亨廷顿氏病(huntington'sdisease)、多发性硬化、老年性痴呆、皮质下痴呆、动脉硬化性痴呆、aids相关性痴呆、其它痴呆、脑血管炎、癫痫、图雷特氏综合征(tourette'ssyndrome)、威尔逊氏病(wilson'sdisease)、皮克氏病(pick'sdisease)、脑炎、脑脊髓炎、脑膜炎、朊病毒病、小脑共济失调、小脑变性、脊髓小脑变性综合征、弗里德里希氏共济失调(friedrich'sataxia)、共济失调毛细血管扩张症、脊柱肌营养不良、进行性核上性麻痹、肌张力障碍、肌痉挛、震颤、视网膜色素变性、纹状体黑质变性、线粒体脑肌病和神经元蜡样脂褐质沉积症。在一些实施方案中，所述化合物是通过口服、经肠、经表面、吸入、经粘膜、静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下、鼻内、硬膜外、大脑内、脑室内、表皮、羊膜外、动脉内、关节内、心内、海绵窦内、皮内、病变内、眼内、骨内输注、腹膜内、鞘内、子宫内、阴道内、膀胱内、玻璃体内、透皮、血管周、颊、阴道、舌下或直肠途径施用给受试者。[0084]在一些实施方案中，所述疾病是神经退化性疾病，该疾病是选自由以下组成的组中的一种或多种：轻度认知障碍(mildcognitiveimpairment，mci)、遗忘型mci(amci)、血管性痴呆、混合性痴呆、额颞叶痴呆(ftd；皮克氏病)、亨廷顿氏病(hd)、瑞特氏综合征(rettsyndrome)、进行性核上性麻痹(psp)、皮质基底核退化(cbd)、脊髓小脑性共济失调(sca)、多系统萎缩(msa)、夏-德二氏综合征(shy-dragersyndrome，sds)、橄榄脑桥小脑萎缩、创伤性脑损伤(tbi)、慢性创伤性脑病(cte)、中风、韦-科二氏综合征(wernicke-korsakoffsyndrome，wks；酒精性痴呆伴硫胺素缺乏)、正常压力性脑积水、睡眠过多/发作性睡病、自闭症谱系障碍(asd)、脆性x综合征(fxs)、结节性硬化复征(tuberoussclerosiscomplex，tsc)、朊病毒相关疾病(cjd等)、抑郁症、路易体痴呆(dementiawithlewybodies，dlb)、帕金森氏病(pd)、pd痴呆(pdd)、注意力缺乏多动症(attentiondeficithyperactivitydisorder，adhd)、阿尔茨海默氏病(ad)、早期ad和唐氏综合征(downsyndrome，ds)。在一些实施方案中，所述疾病是神经退化性疾病，该疾病是选自由以下组成的组中的一种或多种：mci、amci、血管性痴呆、混合性痴呆、额颞叶痴呆(ftd；皮克氏病)、亨廷顿氏病(hd)、瑞特氏综合征、进行性核上性麻痹(psp)、皮质基底核退化(cbd)、脊髓小脑性共济失调(sca)、多系统萎缩(msa)、夏-德二氏综合征(sds)、橄榄脑桥小脑萎缩、创伤性脑损伤(tbi)、慢性创伤性脑病(cte)、中风、韦-科二氏综合征(wks；酒精性痴呆伴硫胺素缺乏)、正常压力性脑积水、睡眠过多/发作性睡病、自闭症谱系障碍(asd)、脆性x综合征(fxs)、结节性硬化复征(tsc)、朊病毒相关疾病(cjd等)、抑郁症、路易体痴呆(dlb)、帕金森氏病(pd)、pd痴呆(pdd)和注意力缺乏多动症(adhd)。在一些实施方案中，受试者未患阿尔茨海默氏病(ad)。在一些实施方案中，受试者未患唐氏综合征。[0085]在本文所公开的方法的某些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用如本文所公开的化合物和外周作用的β-阻断剂(pabra)。[0086]如本文所使用，术语“外周作用的β-阻断剂(pabra)”意思指β肾上腺素能受体拮抗剂或简称为β1-阻断剂、β2-阻断剂或非选择性β-阻断剂。可在某些实施方案中用于本文所公开的方法中的选择性外周作用的β-阻断剂(pabra)的实例包括纳多洛尔(nadolol)、阿替洛尔(atenolol)、索它洛尔(sotalol)和拉贝洛尔(labetalol)。在某些实施方案中，可用于本文的方法中的β-阻断剂是选自由以下组成的组的一种或多种：醋丁洛尔(acebutolol)、倍他洛尔(betaxolol)、比索洛尔(bisoprolol)、西利洛尔(celiprolol)、艾司洛尔(esmolol)、美多洛尔(metaprolol)和奈沃洛尔(nevivolol)；在其它实施方案中，所述方法不使用醋丁洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、西利洛尔、艾司洛尔、美多洛尔或奈沃洛尔作为β-阻断剂。[0087]在某些实施方案中，在施用本公开的化合物之前，将外周作用的β-阻断剂(pabra)施用给受试者；在其它实施方案中，在施用本公开的化合物的同时，将外周作用的β-阻断剂(pabra)施用给受试者。[0088]在本文所提供的组合物和方法的某些实施方案中，在本公开的化合物之前或同时，施用一种或多种外周作用的β-阻断剂(pabra)以便抑制或阻止本公开的化合物对外周β1和/或β2肾上腺素能受体的激动作用。在各个实施方案中，优选根据本公开的组合物和方法阻断外周β1和/或β2肾上腺素能受体以便阻止或至少最大限度地减少对所治疗的人类的任何不良的外周心脏、代谢或肌肉作用。[0089]在本文所提供的方法的一些实施方案中，除向患者施用如本文所公开的化合物外，还向患者施用β1激动剂和或β2激动剂或非选择性β1/β2激动剂。[0090]如本文所使用，术语“β1激动剂”用于意谓β1-肾上腺素能受体激动剂或β1-adr激动剂。在某些实施方案中，术语β1激动剂应理解为包括主要作为β1激动剂，但也可对其它肾上腺素能受体，如β2肾上腺素能受体展现某种外周激动作用的化合物。在本技术中，术语“β1-肾上腺素能受体激动剂”、“β1-adr激动剂”、“β1ar激动剂”和“β1激动剂”可互换使用。在某些实施方案中，术语β1-adr激动剂明确地包括选择性激动剂和部分激动剂两种，以及有偏向的激动剂和无偏向的激动剂两种。β1肾上腺素能激动剂的实例包括例如扎莫特罗(xamoterol)、去甲肾上腺素(noradrenalin)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、多巴胺(dopamine)、品多洛尔(pindolol)和多巴酚丁胺(dobutamine)，以及上述任一种的药学上可接受的盐。β1-adr的部分激动剂和配体是已知的。另外，使用kolb等人的方法，但改用β1-adr，本领域的技术人员可通过基于结构的发现来确定新配体。参见proc.natl.acad.sci.usa2009,106,6843-648。[0091]如本文所使用，术语β2激动剂用于意谓β2-肾上腺素能受体激动剂或β2-adr激动剂。在某些实施方案中，术语β2激动剂应理解为包括主要作为β2激动剂，但也可对其它肾上腺素能受体，如β1肾上腺素能受体展现某种外周激动作用的化合物。在本技术中，术语“β2-肾上腺素能受体激动剂”、“β2-adr激动剂”、“β2ar激动剂”和“β2激动剂”可互换使用。在一些实施方案中，术语β2-adr激动剂明确地包括选择性激动剂和部分激动剂两种。可根据本公开的各个方面和实施方案使用的β2激动剂可以是短效的、长效的或超长效的。可使用的短效β2激动剂的实例是沙丁胺醇(salbutamol)、左沙丁胺醇(levosalbutamol)、特布他林(terbutaline)、吡布特罗(pirbuterol)、丙卡特罗(procaterol)、异丙喘宁(metaproterenol)、甲磺酸双甲苯喘定(bitolterolmesylate)、利托君(oritodrine)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、甲氧苯舒喘宁(salmefamol)、非诺特罗(fenoterol)、特布他林、阿布叔醇(albuterol)和异他林(isoetharine)。可使用的长效β2激动剂的实例是沙美特罗(salmeterol)、班布特罗(bambuterol)、福莫特罗(formoterol)和克仑特罗(clenbuterol)。超长效β2激动剂的实例包括茚达特罗(indacaterol)、维兰特罗(vilanterol)和奥达特罗(olodaterol)。[0092]意外地发现，本公开的化合物展现出乎意料的有益特性，如本文实施例部分中所展示。例如，意外地发现，本公开的化合物充当β2肾上腺素能受体的低nm(《10nm)部分激动剂。另外，本公开的化合物展现出乎意料的跨过血脑屏障并积累于脑脊髓液中的较强能力。另外，本公开的化合物展现优良的口服生物利用率和稳定性，同时又展现较低毒性和较低的药物-药物相互作用可能性。附图说明[0093]图1概述化合物03-3和03-5在表达β1的cho细胞中的浓度依赖性抑制作用，其中异丙去甲肾上腺素作为对照。[0094]图2概述化合物03-3和03-5在表达β2的cho细胞中的浓度依赖性抑制作用，其中异丙去甲肾上腺素作为对照。[0095]图3概述化合物03-3和03-5在人星形细胞瘤细胞(1321n1)中的浓度依赖性抑制作用，其中异丙去甲肾上腺素作为对照。[0096]图4概述在口服(1、3、5和10mg/kg)和静脉内(1mg/kg)施用后雄性sd大鼠中化合物03-3的药物动力学特性。[0097]图5概述在口服(1、3、5和10mg/kg)和静脉内(1mg/kg)施用后雄性sd大鼠中化合物03-5的药物动力学特性。[0098]图6概述在口服(5mg/kg)和静脉内(1mg/kg)施用后雄性c57bl/6j小鼠中化合物03-3的药物动力学特性。含有正方形的趋势线表示口服(po)施用。[0099]图7概述在口服(5mg/kg)和静脉内(1mg/kg)施用后雄性c57bl/6j小鼠中化合物03-5的药物动力学特性。含有正方形的趋势线表示口服(po)施用。[0100]图8概述在口服(1和2.5mg/kg)和静脉内(0.1和0.3mg/kg)施用后雄性beagle狗中化合物03-3的药物动力学特性。[0101]图9概述在口服(0.3和1mg/kg)和静脉内(0.1和0.3mg/kg)施用后雄性beagle狗中化合物03-5的药物动力学特性。[0102]图10概述在口服(0.1和0.3mg/kg；分别为“po_a”和“po_b”)和静脉内(0.1mg/kg)施用后雄性食蟹猕猴中化合物03-3的药物动力学特性。[0103]图11概述在口服(0.1和0.3mg/kg；分别为“po_b”和“po_c”)和静脉内(0.1mg/kg)施用后雄性食蟹猕猴中化合物03-5的药物动力学特性。[0104]图12概述在口服(1、2、5、10、25和100mg/kg)和静脉内(1mg/kg)施用后雄性sd大鼠中化合物03-115的药物动力学特性。[0105]图13概述在口服(0.5和1.5mg/kg)和静脉内(0.1mg/kg)施用后雄性beagle狗中化合物03-115的药物动力学特性。[0106]图14概述在口服(5mg/kg)和静脉内(1mg/kg)施用后雄性c57bl/6j小鼠中化合物03-115的药物动力学特性。含有正方形的趋势线表示口服(po)施用。[0107]图15概述在口服(0.3mg/kg)和静脉内(0.1mg/kg)施用后雄性蟹猕猴中化合物03-115的药物动力学特性。具体实施方式[0108]在以下对本公开各实施方案的详细描述中，陈述了多个具体细节以便提供对所公开的实施方案的充分理解。然而，本领域技术人员应显而易见，本公开的实施方案可以在无这些具体细节情况下实行。在其它情形中，众所周知的方法、程序、组分和环路未作详细描述，这样不会使本公开实施方案的各方面不清楚。[0109]提供以下关于术语和方法的解释以更好地描述本公开并且指导本领域的普通技术人员实践本公开。除非上下文另作清楚地指示，否则单数形式“一个(种)”和“所述”包括多个(种)指示物。类似地，除非上下文另作清楚地指示，否则“或”一词意图包括“和”。术语“包含”意思指“包括”。因此，“包含a或b”意思指“包括a、b或a和b”，但不排除额外要素。术语“约”是本领域的普通技术人员所理解的。无论是否明确地使用术语“约”，本文给出的每一数量都是指实际给出的值，并且还意图指基于本领域的普通技术合理推断的此类给出的值的近似值。[0110]还应理解，关于核酸或多肽提供的所有碱基大小或氨基酸大小，以及所有分子量或分子质量值都是近似值，并且出于描述目的而提供。尽管可使用与本文所描述的方法和材料类似或等效的方法和材料实践或测试本公开，但以下描述适合的方法和材料。[0111]除非另作解释，否则本文所使用的所有技术和科学术语都具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。分子生物学中常用术语的定义可见于benjaminlewin,genesv,oxforduniversitypress出版,1994(isbn0-19-854287-9)；kendrew等人(编辑),theencyclopediaofmolecularbiology,blackwellscienceltd.出版,1994(isbn0-632-02182-9)；以及roberta.meyers(编辑),molecularbiologyandbiotechnology:acomprehensivedeskreference,vchpublishers出版,inc.,1995(isbn1-56081-569-8)。[0112]除非另作指示，否则本文中未明确定义的取代基的命名是通过命名官能团的末端部分，随后朝向连接点命名相邻官能团来实现。本领域的普通技术人员应认识到，以上定义不意图包括不容许的取代模式(例如甲基被5个不同基团取代、五价碳等)。此类不容许的取代模式是本领域的普通技术人员易于认识到的。本文提到的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献都以全文引用的方式并入本文中。在2011年8月11日可获得的以所公开的genbank寄存编号提供的所有序列以引用的方式并入本文中。在相矛盾的情况下，将以本技术为准，包括术语的解释在内。此外，材料、方法和实施例只是说明性的并且不意图作为限制。[0113]烷基是指由烷烃，通过从任何碳原子去除一个氢原子得到的单价基团，所述基团包括具有1至12个碳原子，且典型地具有1至约10个碳，或在一些实施方案中具有1至约6个碳原子，或在其它实施方案中具有1、2、3或4个碳原子的直链和分支链。直链烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基。分支链烷基的实例包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基。烷基可以是被取代或未被取代的。代表性被取代的烷基可以是单取代的或被取代多于一次，如但不限于，被单取代、双取代或三取代。除非另作陈述，否则如本文所使用，术语烷基是指环状和非环状基团。[0114]术语“环状烷基”或“环烷基”是指由环烷烃，通过从环碳原子去除一个氢原子得到的单价基团。环烷基是具有单个环或包括孤立、稠合、桥连和螺环系统在内的多个环，并且具有3至14个碳原子，或在一些实施方案中具有3至12个、或3至10个、或3至8个、或3、4、5、6或7个碳原子的饱和或部分不饱和非芳香族结构。环烷基可以是被取代或未被取代的。代表性被取代的环烷基可以是单取代的或被取代多于一次，如但不限于，被单取代、双取代或三取代。单环环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。多环系统的实例包括但不限于双环[4.4.0]癸烷、双环[2.2.1]庚烷、螺[2.2]戊烷等。(环烷基)氧基是指-o-环烷基。(环烷基)硫基是指-s-环烷基。这一术语也涵盖硫的氧化形式，如-s(o)-环烷基或‑‑s(o)2-环烷基。[0115]烯基是指在两个碳原子之间具有一个或多个双键的如上文所定义的直链和分支链以及环烷基。烯基可具有2至约12个碳原子，或在一些实施方案中具有1至约10个碳，或在其它实施方案中具有1至约6个碳原子，或在其它实施方案中具有1、2、3或4个碳原子。烯基可以是被取代或未被取代的。代表性被取代的烯基可以是单取代的或被取代多于一次，如但不限于，被单取代、双取代或三取代。烯基的实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、-ch＝ch(ch3)、-ch＝c(ch3)2、-c(ch3)＝ch2、环戊烯基、环己烯基、丁二烯基、戊二烯基和己二烯基等。[0116]炔基是指在两个碳原子之间具有一个或多个三键的如上文所定义的直链和分支链以及环烷基。炔基可具有2至约12个碳原子，或在一些实施方案中具有1至约10个碳，或在其它实施方案中具有1至约6个碳原子，或在其它实施方案中具有1、2、3或4个碳原子。炔基可以是被取代或未被取代的。代表性被取代的炔基可以是单取代的或被取代多于一次，如但不限于，被单取代、双取代或三取代。示例性炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基和-c≡c(ch3)等。[0117]芳基是环状芳香烃，所述芳香烃包括单环和多环化合物，包括含独立和/或稠合芳基的多环化合物。芳基可含有6至约18个环碳，或在一些实施方案中含有6至14个环碳，或甚至在其它实施方案中含有6至10个环碳。芳基还包括杂芳基，所述杂芳基是含有5个或更多个环成员且其中一个或多个环碳原子被杂原子，如但不限于n、o和s置换的芳香族环化合物。芳基可以是被取代或未被取代的。代表性被取代的芳基可以是单取代的或被取代多于一次，如但不限于，被单取代、双取代或三取代。芳基包括但不限于苯基、亚联苯基、亚三联苯基、萘基、蒽基和芘基。芳氧基是指-o-芳基。芳硫基是指-s-芳基，其中芳基如本文所定义。这一术语也涵盖硫的氧化形式，如-s(o)-芳基或-s(o)2-芳基。杂芳氧基是指-o-杂芳基。杂芳硫基是指-s-杂芳基。这一术语也涵盖硫的氧化形式，如-s(o)-杂芳基或-s(o)2-杂芳基。[0118]适合杂环基包括具有至少两种不同元素的原子作为环成员的环状基团，其中一个或多个环成员是杂原子，如但不限于n、o或s。杂环基可包括3至约20个环成员，或在一些实施方案中包括3至18个，或约3至15个、3至12个、3至10个或3至6个环成员。杂环基中的环系统可以是未被取代的、部分饱和的和/或饱和的。杂环基可以是被取代或未被取代的。代表性被取代的杂环基可以是单取代的或被取代多于一次，如但不限于，被单取代、双取代或三取代。示例性杂环基包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢硫代吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、氧硫杂环己烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢硫苯基(tetrahydrothiophenyl)、四氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基、呋喃基、硫苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、硫氮杂环庚烷基、1,2,3,6-四氢吡啶基、吲哚啉基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、二氧杂环戊烷、二噁烷基、嘌呤基、喹啉嗪基、噌啉基、酞嗪基、蝶啶基和苯并噻唑基。杂环氧基是指-o-杂环基。杂环硫基是指-s-杂环基。这一术语也涵盖硫的氧化形式，如-s(o)-杂环基或-s(o)2-杂环基。[0119]多环基团或多环基是指两个相邻环共用两个或更多个碳的两个或更多个环，其中所述环是“稠合环”；如果所述环是由一个共用碳原子接合，则这些环是“螺”环系统。通过不相邻原子接合的环是“桥连”环。多环基团可以是被取代或未被取代的。代表性多环基团可以被取代一次或多次。[0120]卤素基团包括f、cl、br和i；硝基是指-no2；氰基是指-cn；异氰基是指-n≡c；环氧基涵盖氧原子直接连接至碳链或环系统的两个相邻或不相邻碳原子的结构，所述结构基本上是环醚结构。环氧化物是含三原子环的环醚。[0121]烷氧基是与氧形成单键的如上文所定义的被取代或未被取代的烷基。烷氧基可以是被取代或未被取代的。代表性被取代的烷氧基可以被取代一次或多次。示例性烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基。[0122]如本文所描述，本公开的化合物可含有“任选被取代”的部分。一般来说，术语“被取代”无论前面是否有术语“任选地”均意味着，指定部分的一个或多个氢被适合取代基置换。除非另作指示，否则“任选被取代”的基团可在该基团的每个可取代位置处具有适合取代基，并且当在任何给定结构中的多于一个位置可被多于一个选自指定组的取代基取代时，在每个位置处的取代基可相同或不同。本公开所预期的取代基的组合优选是使得形成稳定或化学上可行的化合物的那些。如本文所使用，术语“稳定”是指当经历允许化合物产生、检测且在某些实施方案中允许其回收、纯化和用于本文所公开的一个或多个目的的条件时大体上不会改变的化合物。[0123]“任选被取代”的基团的可取代碳原子上的适合单价取代基独立地是卤素；-(ch2)0-4ro；-(ch2)0-4oro；-o(ch2)0-4ro；-o-(ch2)0-4c(o)oro；-(ch2)0-4ch(oro)2；-(ch2)0-4sro；-(ch2)0-4ph，其可被ro取代；-(ch2)0-4o(ch2)0-1ph，其可被ro取代；-ch＝chph，其可被ro取代；-(ch2)0-4o(ch2)0-1吡啶基，其可被ro取代；-no2；-cn；-n3；-(ch2)0-4n(ro)2；-(ch2)0-4n(ro)c(o)ro；-n(ro)c(s)ro；-(ch2)0-4n(ro)c(o)nro2；-n(ro)c(s)nro2；-(ch2)0-4n(ro)c(o)oro；-n(ro)n(ro)c(o)ro；-n(ro)n(ro)c(o)nro2；-n(ro)n(ro)c(o)oro；-(ch2)0-4c(o)ro；-c(s)ro；-(ch2)0-4c(o)oro；-(ch2)0-4c(o)sro；-(ch2)0-4c(o)osiro3；-(ch2)0-4oc(o)ro；-oc(o)(ch2)0-4sro；sc(s)sro；-(ch2)0-4sc(o)ro；-(ch2)0-4c(o)nro2；-c(s)nro2；-c(s)sro；-sc(s)sro；-(ch2)0-4oc(o)nro2；-c(o)n(oro)ro；-c(o)c(o)ro；-c(o)ch2c(o)ro；-c(noro)ro；-(ch2)0-4ssro；-(ch2)0-4s(o)2ro；-(ch2)0-4s(o)2oro；-(ch2)0-4os(o)2ro；-s(o)2nro2；-s(o)(nro)ro；-s(o)2n＝c(nro2)2；-(ch2)0-4s(o)ro；-n(ro)s(o)2nro2；-n(ro)s(o)2ro；-n(oro)ro；-c(nh)nro2；-p(o)2ro；-p(o)ro2；-op(o)ro2；-op(o)(oro)2；-siro3；-(c1-4直链或分支链亚烷基)o-n(ro)2；或-(c1-4直链或分支链亚烷基)c(o)o-n(ro)2，其中各ro可如下文所定义被取代并且独立地是氢、c1-6脂肪族基团、-ch2ph、-o(ch2)0-1ph、-ch2-(5-6元杂芳基环)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或尽管上文有定义，但两个独立出现的ro连同其一个或多个间杂原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可如下文所定义被取代。[0124]r°(或通过将两个独立出现的ro连同其间杂原子连在一起形成的环)上的适合单价取代基独立地是卤素；-(ch2)0-2r·；-(卤代r·)；-(ch2)0-2oh；-(ch2)0-2or·；-(ch2)0-2ch(or·)2；-o(卤代r·)；-cn；-n3；-(ch2)0-2c(o)r·；-(ch2)0-2c(o)oh；-(ch2)0-2c(o)or·；-(ch2)0-2sr·；-(ch2)0-2sh；-(ch2)0-2nh2；-(ch2)0-2nhr·；-(ch2)0-2nr·2；-no2；-sir·3；-osir·3；-c(o)sr·；-(c1-4直链或分支链亚烷基)c(o)or·；或-ssr·，其中各r·未被取代，或在前面加有“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地选自c1-4脂肪族基团、-ch2ph、-o(ch2)0-1ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。r°的饱和碳原子上的适合二价取代基包括＝o和＝s。[0125]“任选被取代”的基团的饱和碳原子上的适合二价取代基包括以下：＝o；＝s；＝nnr*2；＝nnhc(o)r*；＝nnhc(o)or*；＝nnhs(o)2r*；＝nr*；＝nor*；-o(c(r*2))2-3o-；或-s(c(r*2))2-3s-；其中r*在每次独立出现时选自氢；c1-6脂肪族基团，其可如下文所定义被取代；或未被取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。结合至“任选被取代”的基团的邻近可取代碳的适合二价取代基包括：-o(cr*2)2-3o-，其中r*在每次独立出现时选自氢；c1-6脂肪族基团，其可如下文所定义被取代；或未被取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。[0126]r*的脂肪族基团上的适合取代基包括卤素；-r·；-(卤代r·)；-oh；-or·；-o(卤代r·)；-cn；-c(o)oh；-c(o)or·；-nh2；-nhr·；-nr·2；或-no2；其中各r·未被取代，或在前面加有“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地是c1-4脂肪族基团；-ch2ph；-o(ch2)0-1ph；或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。[0127]“任选被取代”的基团的可取代氮上的适合取代基包括的基团的可取代氮上的适合取代基包括的基团的可取代氮上的适合取代基包括或其中各独立地是氢；c1-6脂肪族基团，其可如下文所定义被取代；未被取代的-oph；或未被取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环；或尽管上文有定义，但两个独立出现的连同其一个或多个间杂原子一起形成未被取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。[0128]的脂肪族基团上的适合取代基包括卤素；-r·；-(卤代r·)；-oh；-or·；-o(卤代r·)；-cn；-c(o)oh；-c(o)or·；-nh2；-nhr·；-nr·2；或-no2；其中各r·未被取代，或在前面加有“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地是c1-4脂肪族基团；-ch2ph；-o(ch2)0-1ph；或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。[0129]硫醇基是指-sh。硫羰基是指(＝s)。磺酰基是指-so2-烷基、-so2-被取代的烷基、-so2-环烷基、-so2-被取代的环烷基、-so2-芳基、-so2-被取代的芳基、-so2-杂芳基、-so2-被取代的杂芳基、-so2-杂环基和-so2-被取代的杂环基。磺酰胺基是指-nraso2烷基、-nraso2-被取代的烷基、-nraso2环烷基、‑‑nraso2被取代的环烷基、-nraso2芳基、-nraso2被取代的芳基、‑‑nraso2杂芳基、-nraso2被取代的杂芳基、-nraso2杂环基、-nraso2被取代的杂环基，其中各ra独立地如本文所定义。[0130]羧基是指-cooh或其盐。羧基酯是指-c(o)o-烷基、-c(o)o-被取代的烷基、-c(o)o-芳基、-c(o)o-被取代的芳基、-c(o)β-环烷基、-c(o)o-被取代的环烷基、-c(o)o-杂芳基、-c(o)o-被取代的杂芳基、-c(o)o-杂环基和-c(o)o-被取代的杂环基。(羧基酯)氨基是指-nra-c(o)o-烷基、-nra-c(o)o-被取代的烷基、-nra-c(o)o-芳基、-nra-c(o)o-被取代的芳基、-nra-c(o)β-环烷基、-nra-c(o)o-被取代的环烷基、-nra-c(o)o-杂芳基、-nra-c(o)o-被取代的杂芳基、-nra-c(o)o-杂环基和-nra-c(o)o-被取代的杂环基，其中ra如本文所述。(羧基酯)氧基是指-o-c(o)o-烷基、-o-c(o)o-被取代的烷基、-o-c(o)o-芳基、-o-c(o)o-被取代的芳基、-o-c(o)β-环烷基、-o-c(o)o-被取代的环烷基、-o-c(o)o-杂芳基、-o-c(o)o-被取代的杂芳基、-o-c(o)o-杂环基和-o-c(o)o-被取代的杂环基。氧代是指(＝o)。[0131]术语“胺”和“氨基”是指氨的衍生物，其中多个氢原子中的一个被取代基置换，所述取代基包括但不限于烷基、烯基、芳基和杂环基。在一些实施方案中，被取代的氨基可包括-nh-co-r。氨基甲酸酯基团是指-o(c＝o)nr1r2，其中r1和r2独立地是氢、脂肪族基团、芳基或杂环基。[0132]氨基羰基是指-c(o)n(rb)2，其中各rb独立地选自氢、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、环烷基、被取代的环烷基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基、被取代的杂环基。另外，各rb可任选地与其所结合的氮接合在一起形成杂环基或被取代的杂环基，只要两个rb不同时是氢。氨基羰基烷基是指-烷基c(o)n(rb)2，其中各rb独立地选自氢、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、环烷基、被取代的环烷基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基、被取代的杂环基。另外，各rb可任选地与其所结合的氮接合在一起形成杂环基或被取代的杂环基，只要两个rb不同时是氢。氨基羰基氨基是指-nrac(o)n(rb)2，其中ra和各rb如本文所定义。氨基二羰基氨基是指-nrac(o)c(o)n(rb)2，其中ra和各rb如本文所定义。氨基羰基氧基是指-o-c(o)n(rb)2，其中各rb独立地如本文所定义。氨基磺酰基是指-so2n(rb)2，其中各rb独立地如本文所定义。[0133]亚氨基是指-n＝rc，其中rc可选自氢、氨基羰基烷基氧基、被取代的氨基羰基烷基氧基、氨基羰基烷基氨基和被取代的氨基羰基烷基氨基。[0134]此外，除非另作规定，否则本文所描绘的结构也打算包括不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，具有本发明结构且包括氢被氘(例如d或h2)或氚(例如t或h3)置换或者碳被富集13c或14c的碳置换的化合物被包括在内，并且在本发明的范围内。这些化合物可用作例如分析工具、生物测定中的探针或根据本发明的治疗剂。[0135]本文所描述的化合物的药学上可接受的盐包括例如由无毒有机或无机酸形成的化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐；以及由有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸等制备的盐。在其它情况下，所述化合物可含有一个或多个酸性官能团，并因此能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。这些盐也可在施用媒剂或剂型制造过程中原位制备，或通过分开地使呈游离酸形式的纯化的化合物与适合碱，如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，与氨或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等。可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。[0136]“前药”是指活性剂的衍生物，该衍生物需要在体内转化以释放该活性剂。在某些实施方案中，所述转化是酶促转化。前药在转化成活性剂之前，常常但未必是无药理学活性的。“前体部分(promoiety)”是指当用于掩蔽活性剂内的官能团时将活性剂转化成前药的一种形式的保护基。在一些情况下，前体部分将通过一个或多个键连接至药物，该一个或多个键在体内经酶或非酶方式裂解。主题化合物的任何适宜前药形式均可例如根据rautio等人("prodrugs:designandclinicalapplications",naturereviewsdrugdiscovery7,255-270(2008年2月))所描述的策略和方法制备。[0137]本文公开了一种根据式(i)的化合物，或其光学纯立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：[0138][0139]各a、b和x可独立地是氮或碳。各r1可独立地是氢、卤素、氰基、硝基、全氟硫烷基、未被取代或被取代的磺酰基、被取代的氨基、未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的烷氧基、未被取代或被取代的烯基、未被取代或被取代的炔基、未被取代或被取代的环烷基、未被取代或被取代的-(c＝o)-烷基、未被取代或被取代的-(c＝o)-环烷基、未被取代或被取代的-(c＝o)-芳基、未被取代或被取代的-(c＝o)-杂芳基、未被取代或被取代的芳基，或未被取代或被取代的杂芳基。m可以是选自0至4的整数。[0140]r2、r3和r4可独立地是h、卤素、羟基、氰基、硝基、未被取代或被取代的氨基、未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的烷氧基、未被取代或被取代的烯基、未被取代或被取代的炔基、未被取代或被取代的环烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的杂芳基、杂芳基、杂芳基、或r2和r3连同碳一起形成未被取代或被取代的3-7元环烷基或杂环。[0141]l可以是任选被取代的c1-c5烷基连接基，各y1、y2、y3和y4可独立地是共价键、碳、氧或氮，任选地被氢、未被取代或被取代的烷基、或未被取代或被取代的环烷基取代，并且z可以是o或s。[0142]r5和r6可独立地是氢、未被取代或被取代的烷基，或r5和r6连接成环并且连同y2一起形成任选被取代的环烷基或杂环，各r7独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、硝基、羟基、未被取代或被取代的氨基、未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的烷氧基、未被取代或被取代的烯基、未被取代或被取代的炔基、未被取代或被取代的环烷基、未被取代或被取代的芳基，或未被取代或被取代的杂芳基。[0143]n可以是选自0至4的整数，r8可以是氢、氰基、未被取代或被取代的烷基以及未被取代或被取代的芳基，并且r9选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的烷氧基，或未被取代或被取代的氨基。[0144]本文还公开了一种根据式(ii)的化合物，或其光学纯立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：[0145][0146]各a、b和x可独立地是氮或碳。各r1可以是氢、卤素、氰基、硝基、全氟硫烷基、未被取代或被取代的磺酰基、被取代的氨基、未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的烷氧基、未被取代或被取代的烯基、未被取代或被取代的炔基、未被取代或被取代的环烷基、未被取代或被取代的-(c＝o)-烷基、未被取代或被取代的-(c＝o)-环烷基、未被取代或被取代的-(c＝o)-芳基、未被取代或被取代的-(c＝o)-杂芳基、未被取代或被取代的芳基，或未被取代或被取代的杂芳基。m可以是选自0至4的整数。[0147]r2、r3和r4可独立地是h、卤素、羟基、氰基、硝基、未被取代或被取代的氨基、未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的烷氧基、未被取代或被取代的烯基、未被取代或被取代的炔基、未被取代或被取代的环烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的杂芳基、杂芳基、杂芳基、或r2和r3连同碳一起形成未被取代或被取代的3-7元环烷基或杂环。[0148]l可以是任选被取代的c1-c5烷基连接基，各y1、y2、y3和y4可独立地是共价键、碳、氧或氮，任选地被氢、未被取代或被取代的烷基、或未被取代或被取代的环烷基取代，并且z可以是o或s。[0149]r5和r6可独立地是氢、未被取代或被取代的烷基，或r5和r6可连接成环并且连同y2一起形成任选被取代的环烷基或杂环，各r7可以是氢、卤素、氰基、硝基、羟基、未被取代或被取代的氨基、未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的烷氧基、未被取代或被取代的烯基、未被取代或被取代的炔基、未被取代或被取代的环烷基、未被取代或被取代的芳基，或未被取代或被取代的杂芳基。[0150]n可以是选自0至4的整数，r8可以是氢、氰基、未被取代或被取代的烷基以及未被取代或被取代的芳基，并且r9选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的烷氧基，或未被取代或被取代的氨基。[0151]本文还公开了一种根据式(iii)的化合物，或其光学纯立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：[0152][0153]各r1可独立地是氢、卤素、氰基、硝基、全氟硫烷基、未被取代或被取代的磺酰基、被取代的氨基、未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的烷氧基、未被取代或被取代的烯基、未被取代或被取代的炔基、未被取代或被取代的环烷基、未被取代或被取代的-(c＝o)-烷基、未被取代或被取代的-(c＝o)-环烷基、未被取代或被取代的-(c＝o)-芳基、未被取代或被取代的-(c＝o)-杂芳基、未被取代或被取代的芳基，或未被取代或被取代的杂芳基。m可以是选自0至4的整数。[0154]r2、r3和r4可独立地是h、卤素、羟基、氰基、硝基、未被取代或被取代的氨基、未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的烷氧基、未被取代或被取代的烯基、未被取代或被取代的炔基、未被取代或被取代的环烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的杂芳基、杂芳基、杂芳基、或r2和r3连同碳一起可形成未被取代或被取代的3-7元环烷基或杂环。[0155]l可以是任选被取代的c1-c5烷基连接基，各x1、x2、x3和x4可独立地是共价键、碳、氧或氮，任选地被氢、未被取代或被取代的烷基、或未被取代或被取代的环烷基取代，并且y可以是o或s。[0156]r5和r6可独立地是氢、未被取代或被取代的烷基，或r5和r6可连接成环并且连同y2一起形成任选被取代的环烷基或杂环，各r7可独立地是氢、卤素、氰基、硝基、羟基、未被取代或被取代的氨基、未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的烷氧基、未被取代或被取代的烯基、未被取代或被取代的炔基、未被取代或被取代的环烷基、未被取代或被取代的芳基，或未被取代或被取代的杂芳基。[0157]n可以是选自0至4的整数，r8可以是氢、氰基、未被取代或被取代的烷基以及未被取代或被取代的芳基，并且r9选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的烷氧基，或未被取代或被取代的氨基。[0158]本文另外公开了一种根据式(i′)的化合物：[0159][0160]或其药学上可接受的盐，[0161]其中：[0162]a′、b′和x′各自独立地是氮或碳；[0163]各r1′独立地是卤素、-r′、-cn、-no2、-sf5、-orx、-nrx2、-nhrx、-so2r′、-c(o)r′、-c(o)nr′2；[0164]各r′独立地是氢或任选被取代的选自以下的基团：c1-6脂肪族基团；3-8元饱和或部分不饱和单环碳环；苯基；8-10元双环部分不饱和或芳香族碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环；或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环部分不饱和或杂芳族环；[0165]各rx独立地是任选被取代的选自以下的基团：c1-6脂肪族基团；3-8元饱和或部分不饱和单环碳环；苯基；8-10元双环部分不饱和或芳香族碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环；或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环部分不饱和或杂芳族环；[0166]m′是选自0至4的整数；[0167]r2′、r3′和r4′各自独立地是卤素、-r′、-cn、-no2、-or′、-nr′2、、或[0168]r2′和r3′连同碳一起形成任选被取代的3-7元饱和碳环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的5-6元单环杂芳基环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的3-7元饱和或部分不饱和单环杂环；[0169]l′是任选被取代的c1-5亚烷基；[0170]y1′、y2′、y3′和y4′各自独立地是共价键、碳、氧或氮，任选地被氢、任选被取代的c1-6烷基或任选被取代的3-7元饱和碳环取代；[0171]z′是o或s；[0172]r5′和r6′各自独立地是氢或任选被取代的烷基，或[0173]r5′和r6′连接成环并且连同y2′一起形成任选被取代的3-7元饱和碳环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的5-6元单环杂芳基环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的3-7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的7-12元饱和或部分不饱和双环杂环；[0174]各r7′独立地是-r′、卤素、-cn、-no2、-nr′2或-or′；[0175]n′是选自0至4的整数；[0176]r8′是氢、-cn、任选被取代的烷基或任选被取代的芳基环；[0177]各r9′独立地是氢、卤素、-cn、-orx、-nr′2或任选被取代的烷基；并且[0178]r10′和r11′各自独立地是氢或任选被取代的c1-2脂肪族基团。[0179]本文还公开了一种根据式(i″)的化合物：[0180][0181]或其药学上可接受的盐，[0182]其中：[0183]a′、b′和x′各自独立地是氮或碳；[0184]各r1′独立地是卤素、-r′、-cn、-no2、-sf5、-orx、-nrx2、-nhrx、-so2r′、-c(o)r′、-c(o)nr′2、-nr′c(o)r′、-nr′co2r′或-co2r′；[0185]各r′独立地是氢或任选被取代的选自以下的基团：c1-6脂肪族基团；3-8元饱和或部分不饱和单环碳环；苯基；8-10元双环部分不饱和或芳香族碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环；或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环部分不饱和或杂芳族环；[0186]各rx独立地是任选被取代的选自以下的基团：c1-6脂肪族基团；3-8元饱和或部分不饱和单环碳环；苯基；8-10元双环部分不饱和或芳香族碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环；或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环部分不饱和或杂芳族环；[0187]m′是选自0至4的整数；[0188]r2′、r3′和r4′各自独立地是卤素、-r′、-cn、-no2、-or′、-nr′2、、或[0189]r2′和r3′连同碳一起形成任选被取代的3-7元饱和碳环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的5-6元单环杂芳基环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的3-7元饱和或部分不饱和单环杂环；[0190]l′是任选被取代的c1-5亚烷基；[0191]y1′、y2′、y3′和y4′各自独立地是共价键、碳、氧或氮，任选地被氢、任选被取代的c1-6烷基或任选被取代的3-7元饱和碳环取代；[0192]z′是o或s；[0193]r5′和r6′各自独立地是氢或任选被取代的烷基，或[0194]r5′和r6′连接成环并且连同y2′一起形成任选被取代的3-7元饱和碳环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的5-6元单环杂芳基环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的3-7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的7-12元饱和或部分不饱和双环杂环；[0195]各r7′独立地是-r′、卤素、-cn、-no2、-nr′2或-or′；[0196]n′是选自0至4的整数；[0197]r8′是氢、-cn、任选被取代的烷基或任选被取代的芳基环；[0198]各r9′独立地是氢、卤素、-cn、-orx、-nr′2或任选被取代的烷基；并且[0199]r10′和r11′各自独立地是氢或任选被取代的c1-2脂肪族基团。[0200]如上文所定义且如本文所描述，a′是氮或碳。在一些实施方案中，a′是氮。在一些实施方案中，a′是碳。[0201]在一些实施方案中，a′选自下表1中所描绘的那些。[0202]如上文所定义且如本文所描述，b′是氮或碳。在一些实施方案中，b′是氮。在一些实施方案中，b′是碳。[0203]在一些实施方案中，b′选自下表1中所描绘的那些。[0204]如上文所定义且如本文所描述，x′是氮或碳。在一些实施方案中，x′是氮。在一些实施方案中，x′是碳。[0205]在一些实施方案中，x′选自下表1中所描绘的那些。[0206]如上文所定义，各r1′独立地是卤素、-r′、-cn、-no2、-sf5、-orx、-nrx2、-nhrx、-so2r′、-c(o)r′、-c(o)nr′2、-nr′c(o)r′、-nr′co2r′或-co2r′。[0207]在一些实施方案中，r1′是氢。在一些实施方案中，r1′是卤素。在一些实施方案中，r1′是-r′。在一些实施方案中，r1′是氰基。在一些实施方案中，r1′是-no2。在一些实施方案中，r1′是-sf5。在一些实施方案中，r1′是-orx。在一些实施方案中，r1′是-nrx2。在一些实施方案中，r1′是-nhrx。在一些实施方案中，r1′是-so2r′。在一些实施方案中，r1′是-c(o)r′。在一些实施方案中，r1′是-c(o)nr′2。在一些实施方案中，r1′是-nr′c(o)r′。在一些实施方案中，r1′是-nr′co2r′。在一些实施方案中，r1′是-co2r′。[0208]在一些实施方案中，r1′是-br。在一些实施方案中，r1′是-cl。在一些实施方案中，r1′是-f。[0209]在一些实施方案中，r1′是-ch3。在一些实施方案中，r1′是-ch2ch3。在一些实施方案中，r1′是-ch(ch3)2。[0210]在一些实施方案中，r1′是-cf3。在一些实施方案中，r1′是-cf2h。在一些实施方案中，r1′是-cfh2。在一些实施方案中，r1′是-cf2ch3。在一些实施方案中，r1′是-ch2cf3。在一些实施方案中，r1′是-c≡cch。在一些实施方案中，r1′是乙烯基。在一些实施方案中，r1′是-c≡ccf3。在一些实施方案中，r1′是-co2h。[0211]在一些实施方案中，r1′是-cn。[0212]在一些实施方案中，r1′是-och3。在一些实施方案中，r1′是-och2ch3。在一些实施方案中，r1′是-och(ch3)2。在一些实施方案中，r1′是-ocf3。在一些实施方案中，r1′是-nhch3。在一些实施方案中，r1′是-nhcd3。在一些实施方案中，r1′是-n(cd3)co2tbu。在一些实施方案中，r1′是-nhch2ch3。在一些实施方案中，r1′是-nhch2(ch3)2。在一些实施方案中，r1′是-nhch2cf3。在一些实施方案中，r1′是-nhph。在一些实施方案中，r1′是-nhac。在一些实施方案中，r1′是-n(ch3)2。在一些实施方案中，r1′是在一些实施方案中，r1′是在一些实施方案中，r1′是在一些实施方案中，r1′是在一些实施方案中，r1′是在一些实施方案中，r1′是在一些实施方案中，r1′是在一些实施方案中，r1′是在一些实施方案中，r1′是在一些实施方案中，r1′是在一些实施方案中，r1′是在一些实施方案中，r1′是在一些实施方案中，r1′是在一些实施方案中，r1′是在一些实施方案中，r1′是在一些实施方案中，r1′是在一些实施方案中，r1′是在一些实施方案中，r1′是在一些实施方案中，r1′是在一些实施方案中，r1′是在一些实施方案中，r1′是在一些实施方案中，r1′是在一些实施方案中，r1′是在一些实施方案中，r1′是在一些实施方案中，r1′是在一些实施方案中，r1′是在一些实施方案中，r1′是在一些实施方案中，r1′是[0213]在一些实施方案中，r1′选自下表1中所描绘的那些。[0214]如上文所定义，各r′独立地是氢或任选被取代的选自以下的基团：c1-6脂肪族基团；3-8元饱和或部分不饱和单环碳环；苯基；8-10元双环部分不饱和或芳香族碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环；或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环部分不饱和或杂芳族环。[0215]在一些实施方案中，r′是氢。[0216]在一些实施方案中，r′是任选被取代的c1-6脂肪族基团。例如，在一些实施方案中，r′是-cf3、-cf2h或-cfh2。[0217]在一些实施方案中，r′是任选被取代的3-8元饱和单环碳环。[0218]在一些实施方案中，r′是任选被取代的3-8元部分不饱和单环碳环。[0219]在一些实施方案中，r′是任选被取代的苯基。[0220]在一些实施方案中，r′是任选被取代的8-10元双环部分不饱和碳环。[0221]在一些实施方案中，r′是任选被取代的8-10元双环芳香族碳环。[0222]在一些实施方案中，r′是具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选被取代的4-8元饱和单环杂环。[0223]在一些实施方案中，r′是具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选被取代的4-8元部分不饱和单环杂环。[0224]在一些实施方案中，r′是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选被取代的5-6元单环杂芳族环。[0225]在一些实施方案中，r′是具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选被取代的8-10元双环部分不饱和环。[0226]在一些实施方案中，r′是具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选被取代的8-10元双环杂芳族环。[0227]在一些实施方案中，r′选自下表1中所描绘的那些。[0228]如上文所定义，各rx独立地是任选被取代的选自以下的基团：c1-6脂肪族基团；3-8元饱和或部分不饱和单环碳环；苯基；8-10元双环部分不饱和或芳香族碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环；或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环部分不饱和或杂芳族环。[0229]在一些实施方案中，rx是任选被取代的c1-6脂肪族基团。例如，在一些实施方案中，rx是-cf3、-cf2h或-cfh2。在一些实施方案中，rx是c1-6烷基。[0230]如上文所定义，m′是选自0至4的整数。[0231]在一些实施方案中，m′是0。在一些实施方案中，m′是1。在一些实施方案中，m′是2。在一些实施方案中，m′是3。在一些实施方案中，m′是4。[0232]如上文所定义，r2′、r3′和r4′各自独立地是卤素、-r′、-cn、-oh、-or′、-nr′2、-nhr′、-nh2、[0233][0233]或r2′和r3′连同碳一起形成任选被取代的3-7元饱和碳环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的5-6元单环杂芳基环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的3-7元饱和或部分不饱和单环杂环；[0234]在一些实施方案中，r2′是氢。在一些实施方案中，r2′是卤素。在一些实施方案中，r2′是-r′。在一些实施方案中，r2′是-cn。在一些实施方案中，r2′是-no2。在一些实施方案中，r2′是-oh。在一些实施方案中，r2′是-or′。在一些实施方案中，r2′是-nr′2。在一些实施方案中，r2′是-nhr′。在一些实施方案中，r2′是-nh2。[0235]在一些实施方案中，r2′是在一些实施方案中，r2′是在一些实施方案中，r2′是在一些实施方案中，r2′是在一些实施方案中，r2′是在一些实施方案中，r2′是在一些实施方案中，r2′是在一些实施方案中，r2′是在一些实施方案中，r2′是在一些实施方案中，r2′是在一些实施方案中，r2′是[0236]在一些实施方案中，r2′是氢。在一些实施方案中，r2′是氘。在一些实施方案中，r2′是-ch3。在一些实施方案中，r2′是-cd3。在一些实施方案中，r2′是[0237]在一些实施方案中，r3′是氢。在一些实施方案中，r3′是卤素。在一些实施方案中，r3′是-r′。在一些实施方案中，r3′是-cn。在一些实施方案中，r3′是-no2。在一些实施方案中，r3′是-oh。在一些实施方案中，r3′是-or′。在一些实施方案中，r3′是-nr′2。在一些实施方案中，r3′是-nhr′。在一些实施方案中，r3′是-nh2。[0238]在一些实施方案中，r3′是在一些实施方案中，r3′是在一些实施方案中，r3′是在一些实施方案中，r3′是在一些实施方案中，r3′是在一些实施方案中，r3′是在一些实施方案中，r3′是在一些实施方案中，r3′是在一些实施方案中，r3′是在一些实施方案中，r3′是在一些实施方案中，r3′是[0239]在一些实施方案中，r3′是氢。在一些实施方案中，r3′是氘。在一些实施方案中，r3′是-ch3。在一些实施方案中，r3′是-cd3。在一些实施方案中，r3′是[0240]在一些实施方案中，r2′和r3′连同碳一起形成任选被取代的3-7元饱和碳环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的5-6元单环杂芳基环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的3-7元饱和或部分不饱和单环杂环。[0241]在一些实施方案中，r2′和r3′连同碳一起形成任选被取代的3-7元饱和碳环。[0242]在一些实施方案中，r2′和r3′连同碳一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的5-6元单环杂芳基环。[0243]在一些实施方案中，r2′和r3′连同碳一起形成具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的3-7元饱和或部分不饱和单环杂环。[0244]在一些实施方案中，r2′和r3′连同碳一起形成在一些实施方案中，r2′和r3′连同碳一起形成在一些实施方案中，r2′和r3′连同碳一起形成在一些实施方案中，r2′和r3′连同碳一起形成[0245]在一些实施方案中，r4′是氢。在一些实施方案中，r4′是卤素。在一些实施方案中，r4′是-r′。在一些实施方案中，r4′是-cn。在一些实施方案中，r4′是-no2。在一些实施方案中，r4′是-oh。在一些实施方案中，r4′是-or′。在一些实施方案中，r4′是-nr′2。在一些实施方案中，r4′是-nhr′。在一些实施方案中，r4′是-nh2。在一些实施方案中，r4′是-cf3。[0246]在一些实施方案中，r4′是在一些实施方案中，r4′是在一些实施方案中，r4′是在一些实施方案中，r4′是在一些实施方案中，r4′是在一些实施方案中，r4′是在一些实施方案中，r4′是在一些实施方案中，r4′是在一些实施方案中，r4′是在一些实施方案中，r4′是在一些实施方案中，r4′是[0247]在一些实施方案中，r4′是氢。在一些实施方案中，r4′是氘。在一些实施方案中，r4′是-ch3。在一些实施方案中，r4′是-cd3′。一些实施方案，r4′是[0248]在一些实施方案中，r2′、r3′和r4′各自选自下表1中所描绘的那些。[0249]如上文所定义，l′是任选被取代的c1-5亚烷基。[0250]在一些实施方案中，l′是-ch2-。[0251]在一些实施方案中，l′选自下表1中所描绘的那些。[0252]如上文所定义，y1′、y2′、y3′和y4′各自独立地是共价键、碳、氧或氮，任选地被氢、任选被取代的c1-6烷基或任选被取代的3-7元饱和碳环取代。[0253]在一些实施方案中，y1′是共价键。在一些实施方案中，y1′是碳。在一些实施方案中，y1′是氧。在一些实施方案中，y1′是任选地被氢、任选被取代的c1-6烷基或任选被取代的3-7元饱和碳环取代的氮。[0254]在一些实施方案中，y2′是共价键。在一些实施方案中，y2′是碳。在一些实施方案中，y2′是氧。在一些实施方案中，y2′是任选地被氢、任选被取代的c1-6烷基或任选被取代的3-7元饱和碳环取代的氮。[0255]在一些实施方案中，y3′是共价键。在一些实施方案中，y3′是碳。在一些实施方案中，y3′是氧。在一些实施方案中，y3′是任选地被氢、任选被取代的c1-6烷基或任选被取代的3-7元饱和碳环取代的氮。[0256]在一些实施方案中，y3′是共价键。在一些实施方案中，y3′是碳。[0257]在一些实施方案中，y4′是共价键。在一些实施方案中，y4′是碳。在一些实施方案中，y4′是氧。在一些实施方案中，y4′是任选地被氢、任选被取代的c1-6烷基或任选被取代的3-7元饱和碳环取代的氮。[0258]在一些实施方案中，y4′是共价键。在一些实施方案中，y4′是碳。[0259]在一些实施方案中，y1′、y2′、y3′和y4′各自选自下表1中所描绘的那些。[0260]如上文所定义，z′是o或s。[0261]在一些实施方案中，z′是o。在一些实施方案中，z′是s。[0262]在一些实施方案中，z′选自下表1中所描绘的那些。[0263]如上文所定义，r5′和r6′各自独立地是氢或任选被取代的烷基，或r5′和r6′连接成环并且连同y2′一起形成任选被取代的3-7元饱和碳环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的5-6元单环杂芳基环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的3-7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的7-12元饱和或部分不饱和双环杂环。[0264]在一些实施方案中，r5′是氢。在一些实施方案中，r5′是任选被取代的c1-6烷基。[0265]在一些实施方案中，r6′是氢。在一些实施方案中，r6′是任选被取代的c1-6烷基。[0266]在一些实施方案中，r5′和r6′连接成环并且连同y2′一起形成任选被取代的3-7元饱和碳环。[0267]在一些实施方案中，r5′和r6′连接成环并且连同y2′一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的5-6元单环杂芳基环。[0268]在一些实施方案中，r5′和r6′连接成环并且连同y2′一起形成具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的3-7元饱和或部分不饱和单环杂环。[0269]在一些实施方案中，r5′和r6′连接成环并且连同y2′一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的7-12元饱和或部分不饱和双环杂环。[0270]在一些实施方案中，r5′和r6′各自选自下表1中所描绘的那些。[0271]如上文所定义，各r7′独立地是-r′、卤素、-cn、-no2、-oh、-nr′2、-nhr′、-nh2或-or′。[0272]在一些实施方案中，r7′是氢。在一些实施方案中，r7′是卤素。在一些实施方案中，r7′是-cn。在一些实施方案中，r7′是-no2。在一些实施方案中，r7′是-oh。在一些实施方案中，r7′是-nr′2。在一些实施方案中，r7′是-nhr′。在一些实施方案中，r7′是-nh2。在一些实施方案中，r7′是-or′。[0273]在一些实施方案中，各r7′独立地选自下表1中所描绘的那些。[0274]如上文所定义，n′是选自0至4的整数。[0275]在一些实施方案中，n′是0。在一些实施方案中，n′是1。在一些实施方案中，n′是2。在一些实施方案中，n′是3。在一些实施方案中，n′是4。[0276]如上文所定义，r8′是氢、-cn、任选被取代的烷基或任选被取代的芳基环。[0277]在一些实施方案中，r8′是氢。在一些实施方案中，r8′是-cn。在一些实施方案中，r8′是任选被取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r8′是任选被取代的芳基环。[0278]在一些实施方案中，r8′选自下表1中所描绘的那些。[0279]如上文所定义，各r9′独立地是氢、卤素、-cn、-orx、-nr′2或任选被取代的烷基。[0280]在一些实施方案中，r9′是氢。在一些实施方案中，r9′是卤素。在一些实施方案中，r9′是-cn。在一些实施方案中，r9′是-orx。在一些实施方案中，r9′是-nr′2。在一些实施方案中，r9′是-nhr′。在一些实施方案中，r9′是-nh2。在一些实施方案中，r9′是任选被取代的c1-6烷基。[0281]在一些实施方案中，r9′选自下表1中所描绘的那些。[0282]如上文所定义，r10′和r11′各自独立地是氢或任选被取代的c1-2脂肪族基团。在一些实施方案中，r10′和r11′各自独立地是氢、甲基或乙基。[0283]在一些实施方案中，r10′是氢。在一些实施方案中，r10′是任选被取代的c1脂肪族基团。在一些实施方案中，r10′是甲基。在一些实施方案中，r10′是任选被取代的c2脂肪族基团。在一些实施方案中，r10′是乙基。[0284]在一些实施方案中，r10′选自下表1中所描绘的那些。[0285]在一些实施方案中，r11′是氢。在一些实施方案中，r11′是任选被取代的c1脂肪族基团。在一些实施方案中，r11′是甲基。在一些实施方案中，r11′是任选被取代的c2脂肪族基团。在一些实施方案中，r11′是乙基。[0286]在一些实施方案中，r11′选自下表1中所描绘的那些。[0287]本文另外公开了一种根据式(ii′)的化合物：[0288][0289]或其药学上可接受的盐，[0290]其中a′、b′、x′、r1′、r2′、r3′、r4′和m′各自单独地和组合地如上文所定义并且如本文所提供的实施方案中所描述。[0291]本文另外公开了一种根据式(iii′)的化合物：[0292][0293]或其药学上可接受的盐，[0294]其中r1′、r2′、r3′、r4′和m′各自单独地和组合地如上文所定义并且如本文所提供的实施方案中所描述。[0295]本文另外公开了一种根据式(iv′)的化合物：[0296][0297]或其药学上可接受的盐，[0298]其中r1′、r2′、r3′和r4′各自单独地和组合地如上文所定义并且如本文所提供的实施方案中所描述。在一些此类实施方案中，r1′是-cf3。在一些此类实施方案中，r1′是-cf2h。在一些此类实施方案中，r1′是-ocf3。在一些此类实施方案中，r1′是-cn。在一些此类实施方案中，r1′是-c(o)nr′2。在一些此类实施方案中，r1′是环丙基。在一些此类实施方案中，r1′是四唑。在一些此类实施方案中，r1′是苯基。在一些此类实施方案中，r1′是-br。在一些此类实施方案中，r1′是-ch3。[0299]本文另外公开了一种根据式(v′)的化合物：[0300][0301][0302]或其药学上可接受的盐，[0303]其中r1′和m′各自单独地和组合地如上文所定义并且如本文所提供的实施方案中所描述。[0304]本文另外公开了一种根据式(vi′)的化合物：[0305][0306]或其药学上可接受的盐，[0307]其中r1′单独地和组合地如上文所定义并且如本文所提供的实施方案中所描述。[0308]本文另外公开了一种根据式(vii′)的化合物：[0309][0310]或其药学上可接受的盐，[0311]其中r1′、r2′、r3′、r4′和m′各自单独地和组合地如上文所定义并且如本文所提供的实施方案中所描述。[0312]本文另外公开了一种根据式(viii′)的化合物：[0313][0314]或其药学上可接受的盐，[0315]其中r1′、r2′、r3′、r4′和m′各自单独地和组合地如上文所定义并且如本文所提供的实施方案中所描述。[0316]本文另外公开了一种根据式(ix′)的化合物：[0317][0318]或其药学上可接受的盐，[0319]其中r1′、r2′、r3′、r4′和m′各自单独地和组合地如上文所定义并且如本文所提供的实施方案中所描述。[0320]本文另外公开了一种根据式(x′)的化合物：[0321][0322]或其药学上可接受的盐，[0323]其中[0324]r1′是卤素、-rx、-cn、-no2、-sf5、-orx、-so2r′或-c(o)r′；[0325]r2′、r3′和r4′各自独立地是卤素、-r′、-cn、-no2、-or′或-nr′2；或[0326]r2′和r3′连同碳一起形成任选被取代的3-7元环烷基或杂环；并且[0327]r′和rx单独地和组合地如上文所定义并且如本文所提供的实施方案中所描述。在一些此类实施方案中，r1′是-cf3。在一些此类实施方案中，r1′是-cf2h。在一些此类实施方案中，r1′是-ocf3。在一些此类实施方案中，r1′是-cn。在一些此类实施方案中，r1′是-c(o)nr′2。在一些此类实施方案中，r1′是环丙基。在一些此类实施方案中，r1′是四唑。在一些此类实施方案中，r1′是苯基。在一些此类实施方案中，r1′是-br。在一些此类实施方案中，r1′是-ch3。[0328]本文另外公开了一种根据式(xi′)的化合物：[0329][0330]或其药学上可接受的盐，[0331]其中：[0332]r1′是卤素、-r′、-cn、-no2、-sf5、-orx、-so2r′或-c(o)r′；[0333]r2′、r3′和r4′各自独立地是卤素、-r′、-cn、-no2、-or′或-nr′2；或[0334]r2′和r3′连同碳一起形成任选被取代的3-7元环烷基或杂环；并且[0335]r′和rx单独地和组合地如上文所定义并且如本文所提供的实施方案中所描述。[0336]本文另外公开了一种根据式(xii′)的化合物：[0337][0338]或其药学上可接受的盐，[0339]其中：[0340]r1′是卤素、-r′、-cn、-no2、-sf5、-orx、-so2r′或-c(o)r′；并且[0341]r′和rx单独地和组合地如上文所定义并且如本文所提供的实施方案中所描述。[0342]本文另外公开了一种根据式(xiii′)的化合物：[0343][0344]或其药学上可接受的盐，[0345]其中：[0346]r1′是卤素、-r′、-cn、-no2、-sf5、-orx、-so2r′或-c(o)r′；并且[0347]r′和rx单独地和组合地如上文所定义并且如本文所提供的实施方案中所描述。[0348]本文另外公开了一种根据式(xiv′)的化合物：[0349][0350]或其药学上可接受的盐，[0351]其中[0352]r1′是卤素、-r′、-cn或-no2；[0353]r2′、r3′和r4′各自独立地是卤素、-r′、-cn、-no2、-or′或-nr′2；或[0354]r2′和r3′连同碳一起形成任选被取代的3-7元环烷基或杂环；并且[0355]r′单独地和组合地如上文所定义并且如本文所提供的实施方案中所描述。[0356]本文另外公开了一种根据式(xv′)的化合物：[0357][0358]或其药学上可接受的盐，[0359]其中：[0360]r1′是卤素、-r′、-cn或-no2；[0361]r2′、r3′和r4′各自独立地是卤素、-r′、-cn、-no2、-or′或-nr′2；或[0362]r2′和r3′连同碳一起形成任选被取代的3-7元环烷基或杂环；并且[0363]r′单独地和组合地如上文所定义并且如本文所提供的实施方案中所描述。[0364]本文另外公开了一种根据式(xvi′)的化合物：[0365][0366]或其药学上可接受的盐，[0367]其中：[0368]r1′是卤素、-r′、-cn或-no2；并且[0369]r′单独地和组合地如上文所定义并且如本文所提供的实施方案中所描述。[0370]本文另外公开了一种根据式(xvii′)的化合物：[0371][0372]或其药学上可接受的盐，[0373]其中[0374]r1′是卤素、-r′、-cn或-no2；[0375]各r′是任选被取代的c1-6脂肪族基团；并且[0376]r2′、r3′和r4′各自独立地是卤素、-r′、-cn、-no2、-or′或-nr′2；或[0377]r2′和r3′连同碳一起形成任选被取代的3-7元环烷基或杂环。[0378]本文另外公开了一种根据式(xviii′)的化合物：[0379][0380]或其药学上可接受的盐，[0381]其中：[0382]r1′是卤素、-r′、-cn或-no2；[0383]各r′是任选被取代的c1-6脂肪族基团；并且[0384]r2′、r3′和r4′各自独立地是卤素、-r′、-cn、-no2、-or′或-nr′2；或[0385]r2′和r3′连同碳一起形成任选被取代的3-7元环烷基或杂环。[0386]本文另外公开了一种根据式(xix′)的化合物：[0387][0388]或其药学上可接受的盐，[0389]其中：[0390]r1′是卤素、-r′、-cn或-no2；并且[0391]r′是任选被取代的c1-6脂肪族基团。[0392]本文另外公开了一种根据式(xx′)的化合物：[0393][0394]或其药学上可接受的盐，[0395]其中：[0396]r1′是卤素、-r′、-cn或-no2；并且[0397]r′是任选被取代的c1-6脂肪族基团。[0398]本文另外公开了一种根据式(xxi′)的化合物：[0399][0400]或其药学上可接受的盐，[0401]其中[0402]r1′是卤素、-r′、-cn或-no2；[0403]各r′是任选被取代的c1-6脂肪族基团；并且[0404]r2′、r3′和r4′各自独立地是卤素、-r′、-cn、-no2、-or′或-nr′2；或[0405]r2′和r3′连同碳一起形成任选被取代的3-7元环烷基或杂环。[0406]本文另外公开了一种根据式(xxii′)的化合物：[0407][0408]或其药学上可接受的盐，[0409]其中：[0410]r1′是卤素、-r′、-cn或-no2；[0411]各r′是任选被取代的c1-6脂肪族基团；并且[0412]r2′、r3′和r4′各自独立地是卤素、-r′、-cn、-no2、-or′或-nr′2；或[0413]r2′和r3′连同碳一起形成任选被取代的3-7元环烷基或杂环。[0414]本文另外公开了一种根据式(xxiii′)的化合物：[0415][0416]或其药学上可接受的盐，[0417]其中：[0418]r1′是卤素、-r′、-cn或-no2；并且[0419]r′是任选被取代的c1-6脂肪族基团。[0420]本文另外公开了一种根据式(xxiv′)的化合物：[0421][0422]或其药学上可接受的盐，[0423]其中：[0424]r1′是卤素、-r′、-cn或-no2；并且[0425]r′是任选被取代的c1-6脂肪族基团。[0426]本文另外公开了一种根据式(xxv′)的化合物：[0427][0428]或其药学上可接受的盐，[0429]其中a′、b′、x′、r1′、r2′、r3′、r4′和m′各自单独地和组合地如上文所定义并且如本文所提供的实施方案中所描述。[0430]术语“治疗”在本文中可与术语“治疗方法”互换使用并且是指1)治愈所诊断的病理疾患、疾病或病症，减慢其进展、减轻其症状和/或停滞其进展的治疗性治疗或措施；和2)预防性/防治性措施。需要治疗者可包括已患有特定医学疾病或病症的个体，以及可能最终患上该病症的个体(即，有风险或需要防治措施的个体)。[0431]如本文所使用，术语“受试者”是指执行主题方法之任何个体或患者。一般来说，受试者是人，不过，本领域技术人员应了解，受试者也可以是动物。[0432]术语“治疗有效量”、“有效剂量”、“治疗有效剂量”、“有效量”等是指在组织、系统、动物或人体中引起通过施用主题化合物所寻求的生物或医学反应的所述化合物的量。一般来说，所述反应是患者症状的改善或所希望的生物结果。在一些实施方案中，此类量应足以调节肾上腺素能受体。[0433]在一些实施方案中，肾上腺素能受体调节化合物的有效量是在以下范围内的量：约50ng/ml至50pg/ml(例如约50ng/ml至40pg/ml、约30ng/ml至20pg/ml、约50ng/ml至10μg/ml、约50ng/ml至1μg/ml、约50ng/ml至800ng/ml、约50ng/ml至700ng/ml、约50ng/ml至600ng/ml、约50ng/ml至500ng/ml、约50ng/ml至400ng/ml、约60ng/ml至400ng/ml、约70ng/ml至300ng/ml、约60ng/ml至100ng/ml、约65ng/ml至85ng/ml、约70ng/ml至90ng/ml、约200ng/ml至900ng/ml、约200ng/ml至800ng/ml、约200ng/ml至700ng/ml、约200ng/ml至600ng/ml、约200ng/ml至500ng/ml、约200ng/ml至400ng/ml或约200ng/ml至约ng/ml)。[0434]在一些实施方案中，肾上腺素能受体调节化合物的有效量是在以下范围内的量：约10pg至100mg，例如约10pg至50pg、约50pg至150pg、约150pg至250pg、约250pg至500pg、约500pg至750pg、约750pg至1ng、约1ng至10ng、约10ng至50ng、约50ng至150ng、约150ng至250ng、约250ng至500ng、约500ng至750ng、约750ng至1mg、约1pg至10pg、约10pg至50pg、约50pg至150pg、约150pg至250pg、约250pg至500pg、约500pg至750pg、约750pg至1mg、约1mg至50mg、约1mg至100mg或约50mg至100mg。所述量可以是单次剂量或可以是总每日量。总每日量可在约10pg至100mg范围内，或者可在约100mg至500mg范围内，或者可在约500mg至1000mg范围内。[0435]本文还公开了一种药物组合物，该药物组合物包括如本文所公开的化合物，即具有式(i)、式(ii)、式(iii)、式(i′)、式(i″)、式(ii′)、式(iii′)、式(iv′)、式(v′)、式(vi′)、式(vii′)、式(viii′)、式(ix′)、式(x′)、式(xi′)、式(xii′)、式(xiii′)、式(xiv′)、式(xv′)、式(xvi′)、式(xvii′)、式(xviii′)、式(xix′)、式(xx′)、式(xxi′)、式(xxii′)、式(xxiii′)、式(xxiv′)和式(xxv′)的结构的化合物。术语“药学上可接受的载体”是指可以与本公开的化合物一起施用给患者，并且不会破坏其药理学活性的无毒载体。可用于这些组合物中的药学上可接受的载体包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人血清白蛋白；缓冲物质，如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶状二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；纤维素类物质；聚乙二醇；羧甲基纤维素钠；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物；聚乙二醇；和羊毛脂。[0436]在仅包含本文所描述的化合物作为活性组分的药物组合物中，用于施用这些组合物的方法可另外包括向受试者施用额外剂或疗法的步骤。此类疗法包括但不限于贫血疗法、糖尿病疗法、高血压疗法、胆固醇疗法、神经药理学药物、调节心血管功能的药物、调节炎症的药物、免疫功能、产生血细胞；激素和拮抗剂、影响胃肠功能的药物、微生物疾病的化学治疗剂和/或赘生性疾病的化学治疗剂。其它药理学疗法可包括在任何药物类别中发现的任何其它药物或生物剂。例如，其它药物类别可包含过敏/感冒/ent疗法、镇痛剂、麻醉剂、消炎剂、抗微生物剂、抗病毒剂、哮喘/肺部疗法、心血管疗法、皮肤病疗法、内分泌/代谢疗法、胃肠疗法、癌症疗法、免疫学疗法、神经病疗法、眼科疗法、精神病疗法或风湿病疗法。可与本文所描述的化合物一起施用的剂或疗法的其它实例包括基质金属蛋白酶抑制剂、脂肪氧合酶抑制剂、细胞因子拮抗剂、免疫抑制剂、细胞因子、生长因子、免疫调节剂、前列腺素或抗血管过度增生化合物。[0437]如本文所使用，术语“治疗有效量”是指在组织、系统、个体或人体中引起研究人员、兽医、医生或其它临床医生所寻求的生物或医学反应的活性化合物或药剂的量，所述生物或医学反应包括以下一种或多种：(1)预防疾病；例如，在可能易患疾病、疾患或病症但尚未经历或展示该疾病的病理学或症状的个体中预防疾病、疾患或病症；(2)抑制疾病；例如，抑制正经历或展示疾病、疾患或病症的病理学或症状的个体的疾病、疾患或病症(即，停滞病理学和/或症状的进一步发展)；和(3)改善疾病；例如，改善正经历或展示疾病、疾患或病症的病理学或症状的个体的疾病、疾患或病症(即，逆转病理学和/或症状)。[0438]在一些实施方案中，本文所公开的化合物可以是肾上腺素能受体调节化合物(例如肾上腺素能受体的激动剂、部分激动剂或拮抗剂)。在一些实施方案中，本公开的肾上腺素能受体调节化合物可用于在体外或体内调节靶标肾上腺素能受体的活性。主题方法各方面包括使样品与有效量的肾上腺素能受体调节化合物(例如，如本文所描述)接触以确定是否存在所希望的活性。[0439]肾上腺素能受体(adr)是在全身广泛表达并在调控多种生理过程方面起到重要作用的g蛋白偶合受体(gpcr)，所述生理过程包括认知、应激相关行为、炎症和平滑肌收缩/扩张、心肌收缩、气道反应性和认知。肾上腺素能受体介导去甲肾上腺素(na)和肾上腺素的中枢和外周作用。adr存在多种亚型，包括α-肾上腺素能受体和β-肾上腺素能受体。每一亚型是以不同模式表达并且参与不同的生理过程。因此，选择性靶向一种亚型的配体可用作鉴别不同adr亚型的作用的研究工具，以及用作与na和肾上腺素系统功能异常相关的多种疾病的治疗剂。[0440]β-肾上腺素能受体进一步包括三种亚型：β1-肾上腺素能受体(β1-adr)、β2-肾上腺素能受体(β2-adr)和β3-肾上腺素能受体(β3-adr)。由于这些亚型是以不同模式表达并且参与不同的生理过程，故可选择性靶向一种亚型的配体具有治疗多种疾病的潜力。然而，亚型选择性配体的发现因这些亚型共有高水平序列同源性而变得困难。一些现有的β-肾上腺素能受体激动剂还展现较差的血脑屏障(bbb)穿透性，而这是发现用于中枢神经系统(cns)适应症的药物的尝试所需的。[0441]作为一类g蛋白偶合受体，肾上腺素能受体通过g蛋白依赖性和β-抑制蛋白(arrestin)依赖性路径进行信号传导。g蛋白或β-抑制蛋白信号传导可介导不同的生理反应。近来，很明显，激动剂可显示信号传导路径的激活偏向。配体激活受体并以路径依赖性方式产生反应的能力称为“信号传导偏向性(signalingbias)”或“功能选择性”。由于g蛋白和β-抑制蛋白介导不同生理过程，故偏向性激动剂可提供改善的治疗选择性和减少的不良作用。因此，本公开涉及具有改善的血脑屏障(bbb)穿透性的β-肾上腺素能受体亚型选择性激动剂。[0442]肾上腺素能受体调节化合物可以是靶标肾上腺素能受体的激动剂。在一些情况下，肾上腺素能受体调节化合物的有效量是足以使细胞中肾上腺素能受体相关活性相对于对照，例如展现已知受体活性水平的对照细胞激活10％或更高百分比，如20％或更高百分比、30％或更高百分比、40％或更高百分比、50％或更高百分比、60％或更高百分比、70％或更高百分比、80％或更高百分比、90％或更高百分比、100％或更高百分比、200％或甚至更高百分比的量。[0443]肾上腺素能受体调节化合物可以是靶标肾上腺素能受体的部分激动剂。在一些情况下，肾上腺素能受体调节化合物的有效量是足以实现细胞中肾上腺素能受体的部分激动作用的量，例如，其中相对于对照，例如完全激活的受体，主题化合物实现受体的10％或更高百分比，如20％或更高百分比、30％或更高百分比、40％或更高百分比、50％或更高百分比、60％或更高百分比、70％或更高百分比、80％或更高百分比、或90％或更高百分比的激活。部分激动作用可使用任何便利方法，如作为100％激活对照的已知完全激动剂的基于细胞的测定来评估，其中受体的相对最大激活作用可相对于该完全激动剂测量。[0444]肾上腺素能受体调节化合物可以是靶标肾上腺素能受体的拮抗剂。在一些情况下，肾上腺素能受体调节化合物的有效量是足以使样品中靶标肾上腺素能受体的活性相对于对照，例如未与感兴趣化合物接触的样品抑制或降低10％或更高百分比，如20％或更高百分比、30％或更高百分比、40％或更高百分比、50％或更高百分比、60％或更高百分比、70％或更高百分比、80％或更高百分比、90％或更高百分比或甚至更高百分比的量。[0445]在一些实施方案中，本公开的化合物充当β2肾上腺素能受体的低nm部分激动剂。例如，在一些实施方案中，本公开的化合物的ec50小于约1nm、小于约5nm、小于约10nm、小于约15nm、小于约20nm、小于25nm、小于30nm、小于35nm、小于40nm、小于45nm、小于50nm、小于55nm、小于60nm、小于65nm、小于70nm、小于75nm、小于80nm、小于85nm、小于90nm、小于95nm或小于100nm。在一些实施方案中，本公开的化合物充当β2肾上腺素能受体的低nm部分激动剂并且其ec50是约0.001nm至约200nm、0.001nm至约150nm、约0.001nm至约100nm、0.01nm至约100nm、0.1nm至约100nm、或约0.1nm至约80nm、或约0.1nm至约60nm、或约0.1nm至约40nm、或约0.1nm至约30nm、或约0.1nm至约20nm、或约0.1nm至约10nm。[0446]在一些实施方案中，本公开的化合物充当β2肾上腺素能受体的低μm部分激动剂。例如，在一些实施方案中，本公开的化合物的ec50小于约0.1μm、小于约0.5μm、小于约1.0μm、小于约1.5μm、小于约2.0μm、小于约2.5μm、小于约3.0μm、小于约3.5μm、小于约4.0μm、小于约4.5μm、小于约5.0μm、小于约5.5μm、小于约6.0μm、小于约6.5μm、小于约7.0μm、小于约7.5μm、小于约8.0μm、小于约8.5μm、小于约9.0μm、小于约9.5μm或小于约10.0μm。[0447]在一些实施方案中，本公开的化合物充当β2肾上腺素能受体的低μm部分激动剂并且其ec50是约0.01μm至约10μm、约0.01μm至约9.0μm、约0.01μm至约8.0μm、约0.01μm至约7.0μm、约0.01μm至约6.0μm、约0.01μm至约5.0μm、约0.01μm至约4.0μm、约0.01μm至约3.0μm、约0.01μm至约2.0μm、约0.01μm至约1.0μm、约0.01μm至约9.0μm、约0.1μm至约1.0μm。[0448]在所述方法的一些实施方案中，靶标肾上腺素能受体是β1-肾上腺素能受体。在所述方法的一些实施方案中，靶标肾上腺素能受体是β2-肾上腺素能受体。在所述方法的一些实施方案中，靶标肾上腺素能受体是β3-肾上腺素能受体。在一些实施方案中，化合物是β1-肾上腺素能受体和β2-肾上腺素能受体两者的激动剂。在某些情况下，相对于β1-肾上腺素能受体，化合物对β2-肾上腺素能受体具有选择性。[0449]靶标肾上腺素能受体可以是负责介导细胞中的细胞内信号或路径的肾上腺素能受体。在一些实施方案中，样品包括细胞并且调节肾上腺素能受体将调节细胞中的生理过程。任何适宜生理过程均可作为使用主题方法在细胞中进行调节的靶标。在一些实施方案中，生理过程是涉及心脏功能的生理过程，在某些情况下，生理过程是涉及认知功能的生理过程。在某些情况下，生理过程是涉及炎症路径或疾患的生理过程。主题方法可介导细胞中信号传导分子如camp的细胞内浓度。主题方法可部分或完全阻断靶标肾上腺素能受体以调节(例如激活)样品中的camp。在一些实施方案中，所述方法不调节细胞的β-抑制蛋白路径。在一些情况下，细胞是炎症性细胞并且细胞功能受到调控。主题方法可抑制细胞中的炎症性路径。在一些情况下，细胞中的tnf-α受到抑制，例如通过实践主题方法减小tnf-α的浓度或产生。在所述方法的某些实施方案中，细胞是神经元。在一些实施方案中，调节肾上腺素能受体增强神经形成。[0450]本公开的化合物可通过常规方式使用以控制、预防、治疗本文所描述的疾病，包括但不限于心肌梗塞、中风、局部缺血、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、葛雷克氏病(肌萎缩侧索硬化)、亨廷顿氏病、多发性硬化、老年性痴呆、皮质下痴呆、动脉硬化性痴呆、aids相关性痴呆、其它痴呆、脑血管炎、癫痫、图雷特氏综合征、威尔逊氏病、皮克氏病、脑炎、脑脊髓炎、脑膜炎、朊病毒病、小脑共济失调、小脑变性、脊髓小脑变性综合征、弗里德里希氏共济失调、共济失调毛细血管扩张症、脊柱肌营养不良、进行性核上性麻痹、肌张力障碍、肌痉挛、震颤、视网膜色素变性、纹状体黑质变性、线粒体脑肌病、神经元蜡样脂褐质沉积症、伴皮质下梗死的常染色体显性脑动脉病(cadasil)和糖尿病性视网膜病。本领域的普通技术人员可从可用方法和技术选择此类治疗方法、其剂量水平和需求。[0451]如本文所使用，术语“组合(combination)”、“组合的(combined)”和相关术语是指同时或依序施用根据本公开的治疗剂。例如，所述化合物可与另一种治疗剂以独立单位剂型或一起以单一单位剂型同时或依序施用。因此，本公开提供一种单一单位剂型，该单位剂型包含所述化合物、额外治疗剂和药学上可接受可接受的载体、佐剂或媒剂。当患者或个体同时暴露于两种或更多种剂时，典型地认为两种剂是“组合”施用的。在许多实施方案中，当患者或个体在特定靶标组织或样品中(例如在脑中、血清中等)同时显示治疗相关水平的两种或更多种剂时，认为所述剂是“组合”施用的。[0452]当将本公开的化合物与其它剂以组合疗法施用时，这些剂可依序或并行地施用给患者。或者，根据本公开的药物组合物或预防组合物包含伊维菌素(ivermectin)或本文所描述的任何其它化合物与另一种治疗剂或预防剂的组合。通常被施用以治疗特定疾病或疾患的额外治疗剂可称为“适于所治疗的疾病或疾患的剂”。[0453]在一些实施方案中，主题方法包括施用治疗有效量的一种或多种额外活性剂。组合疗法意思指，肾上腺素能受体调节化合物可与另一种治疗剂组合以治疗单一疾病或疾患。在特定实施方案中，将本公开的化合物与另一种治疗剂的施用并行地施用，该另一种治疗剂可作为包括本公开化合物的组合物的一种组分或作为不同组合物的一种组分施用。[0454]主题化合物可在多种治疗应用中与其它治疗剂组合施用。组合疗法的感兴趣的治疗应用包括靶标肾上腺素能受体的活性是疾病进展的起因或复合因素的应用。因此，主题化合物可用于组合疗法中，在所述组合疗法中，希望抑制受试者体内的靶标肾上腺素能受体。可利用包括主题化合物的组合疗法治疗的疾病状况的实例包括但不限于心脏疾患或疾病、神经退化性或神经发育性疾病、呼吸系统病症、哮喘、记忆减退、抑郁、炎症性疾病、中风、缺血性脑或组织损伤和癌症。可联合主题肾上腺素能受体调节化合物使用的感兴趣的剂包括但不限于抗抑郁剂、抗精神病药、β-阻断剂、血管收缩剂、抗低血压药、解充血药、化学治疗剂、用于阿尔茨海默氏病的剂和消炎剂。[0455]主题肾上腺素能受体调节化合物可联合可用于治疗心脏疾患的任何剂使用，该心脏疾患如心源性休克、高血压、充血性心力衰竭、冠状动脉心脏病、心律不齐、心肌梗塞或缺血性心脏病。可联合主题肾上腺素能受体调节化合物使用的感兴趣的剂包括但不限于地诺帕明(denopamine)、多巴酚丁胺(dobutamine)、扎莫特罗(xamoterol)、醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、吲哚洛尔(pindolol)、艾司洛尔、美托洛尔(metoprolol)、奈必洛尔(nebivolol)、沃替西汀(vortioxetine)、卡维洛尔(carvedilol)、拉贝洛尔、酚妥拉明(phentolamine)、哌唑嗪(prazosin)、西拉唑啉(cirazoline)、美速胺(methoxamine)、脱氧肾上腺素(synephrine)、依替福林(etilefrine)、间羟胺(metaraminol)、米多君(midodrine)和香豆素(cumarin)。[0456]主题肾上腺素能受体调节化合物可联合可用于治疗神经退化性或神经发育性疾病的任何剂使用，所述疾病如阿尔茨海默氏病、记忆减退、认知障碍、抑郁症、中风和缺血性脑或组织损伤、唐氏综合征或自闭症。可联合主题肾上腺素能受体调节化合物使用的感兴趣的剂包括但不限于乙酰丙嗪(acepromazine)。在一些实施方案中，主题肾上腺素能受体调节化合物可与胆碱酯酶抑制剂或nmda受体调节剂组合用于治疗疾病，如神经退化性或神经发育性疾病。感兴趣的剂包括但不限于多奈哌齐(donepezil)、aricept、加兰他敏(galantamine)、razadyne、美金刚(memantine)、namenda、利斯的明(rivastigmine)、exelon、他克林(tacrine)和cognex。可联合主题肾上腺素能受体调节化合物使用的感兴趣的其它剂包括但不限于4-nemd、7-me-麻噻尼定(marsanidine)、胍基丁胺(agmatine)、安普尼定(apraclonidine)、溴莫尼定(brimonidine)、大麻萜酚(cannabigerol)、可乐定(clonidine)、地托咪定(detomidine)、右美托咪定(dexmedetomidine)、法多米定(fadolmidine)、胍那苄(guanabenz)、胍法辛(guanfacine)、洛非西定(lofexidine)、麻噻尼定、美托咪定(medetomidine)、甲基安非他命(methamphetamine)、米伐折醇(mivazerol)、利美尼啶(rilmenidine)、罗米非定(romifidine)、他利克索(talipexole)、噻美尼定(tiamenidine)、替扎尼定(tizanidine)、托洛尼定(tolonidine)、塞拉嗪(xylazine)、赛洛唑啉(xylometazoline)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、阿替美唑(atipamezole)、西拉唑啉、氯氮平(clozapine)、依法克生(efaroxan)、亚达唑散(idazoxan)、鲁拉西酮(lurasidone)、美哌隆(melperone)、米安舍林(mianserin)、米氮平(mirtazapine)、萘吡坦(napitane)、奥氮平(olanzapine)、帕潘立酮(paliperidone)、酚苄明(phenoxybenzamine)、酚妥拉明、吡贝地尔(piribedil)、罗芙素(rauwolscine)、利培酮(risperidone)、罗替戈汀(rotigotine)、喹硫平(quetiapine)、去甲基喹硫平(norquetiapine)、司普替林(setiptiline)、妥拉唑啉(tolazoline)、育亨宾(yohimbine)、齐拉西酮(ziprasidone)和佐替平(zotepine)。可联合主题肾上腺素能受体调节化合物使用的其它感兴趣剂包括但不限于比托特罗(bitolterol)、非诺特罗(fenoterol)、海索那林(hexoprenaline)、异丙肾上腺素(isoprenaline)或异丙去甲肾上腺素(isoproterenol)、左沙丁胺醇(levosalbutamol)或左舒瑞灵(levalbuterol)、奥西那林(orciprenaline)或间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)、吡布特罗(pirbuterol)、丙卡特罗(procaterol)、沙丁胺醇(salbutamol)或舒瑞灵(albuterol)、特布他林(terbutaline)、班布特罗(bambuterol)、克仑特罗(clenbuterol)、福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(salmeterol)、卡莫特罗(carmoterol)、茚达特罗(indacaterol)、米维特罗(milveterol)、奥达特罗(olodaterol)、维兰特罗(vilanterol)、非诺特罗、海索那林、异舒普林(isoxsuprine)、利托君(ritodrine)、沙丁胺醇或舒瑞灵、特布他林、齐帕特罗(zilpaterol)、ici-118,551和布他沙明(butoxamine)。[0457]本公开的组合物和方法中使用的化合物也可通过附接适当官能团进行修饰以增强选择性生物特性。这些修饰是本领域中已知的并且包括增加渗透至指定生物系统(例如血液、淋巴系统或中枢神经系统)中的生物渗透性、增加口服生物利用率、增加溶解性以允许注射施用、改变代谢和/或改变排泄速率的修饰。[0458]根据优选实施方案，本公开的组合物被配制用于向受试者或患者，例如哺乳动物，优选地人类进行药物施用。此类药物组合物被用于改善、治疗或预防受试者的本文所描述的任何疾病。[0459]本公开的剂通常是以药物组合物形式施用，所述药物组合物包含活性治疗剂，即，以及多种其它药学上可接受的组分。参见remington'spharmaceuticalscience(第15版,mackpublishingcompany,easton,pa.,1980)。优选的形式取决于预定施用模式和治疗应用。取决于所希望的配制物，所述组合物还可包括药学上可接受的无毒载体或稀释剂，药学上可接受的无毒载体或稀释剂定义为常用于配制供动物或人施用的药物组合物的媒剂。稀释剂的选择应不会影响组合的生物活性。此类稀释剂的实例是蒸馏水、磷酸盐缓冲生理盐水、林格氏溶液(ringer'ssolution)、右旋糖溶液和汉氏溶液(hank'ssolution)。此外，药物组合物或配制物还可包括其它载体、佐剂或无毒、无治疗性、非免疫原性稳定剂等。[0460]在一些实施方案中，本公开提供了药学上可接受的组合物，所述组合物包含与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂一起配制的治疗有效量的一种或多种所述化合物，以用于治疗本文所描述的疾病，包括但不限于中风、局部缺血、阿尔茨海默氏病、强直性脊柱炎、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、哮喘动脉粥样硬化、克罗恩氏病(crohn'sdisease)、结肠炎、皮炎憩室炎、纤维肌痛、肝炎、肠易激综合征、全身性红斑狼疮、肾炎、溃疡性结肠炎和帕金森氏病。尽管所描述的化合物可单独施用，但优选将所述化合物以如本文所描述的药物配制物(组合物)形式施用。所述化合物可通过与其它药剂类似的方式配制成以任何便利方式施用以用于人类医学或兽医学。[0461]如详细描述地，本公开的药物组合物可特定地配制成以固体或液体形式施用，包括适于以下的形式：口服施用，例如灌药液(水性或非水性溶液或悬浮液)；片剂，例如打算经颊、舌下和全身吸收的那些；大丸剂；散剂；颗粒剂；供施用于舌的糊剂；肠胃外施用，例如通过皮下、肌肉内、静脉内或硬膜外注射，例如无菌溶液或悬浮液，或持续释放配制物；表面施用，例如霜剂、软膏剂或施用于皮肤、肺或口腔的控制释放贴片或喷雾剂；阴道内或直肠内施用，例如子宫托、霜剂或泡沫剂；舌下施用；眼部施用；透皮施用；或经鼻、肺施用或施用于其它粘膜表面。[0462]所述组合物中也可存在润湿剂、乳化剂和润滑剂，如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。[0463]药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，如棕榈酸抗坏血酯、丁基化羟基苯甲醚(bha)、丁基化羟基甲苯(bht)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(edta)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。[0464]根据本公开使用的配制物包括适于口服、经鼻、表面(包括颊和舌下)、直肠、阴道和/或肠胃外施用的配制物。所述调配物可便利地以单位剂型提供且可通过药学领域众所周知的任何方法制备。可与载体材料组合以制造单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的宿主和特定施用模式而变化。可与载体材料组合以制造单一剂型的活性成分的量一般是产生治疗作用的化合物的量。一般来说，这一量将在约1％至约99％活性成分的范围内。在一些实施方案中，这一量将在约5％至约70％、约10％至约50％或约20％至约40％范围内。[0465]在某些实施方案中，本文所描述的配制物包含选自由以下组成的组的赋形剂：环糊精、脂质体、微胞形成剂如胆酸，以及聚合物载体，例如聚酯和聚酐；以及本公开的化合物。在某些实施方案中，上述配制物使所述本公开的化合物能口服生物利用。[0466]制备包含所述化合物的配制物或组合物的方法包括使本公开的化合物与载体和任选地一种或多种附加成分结合的步骤。一般来说，配制物可通过使本公开的化合物与液体载体或精细分散的固体载体或两者均匀且充分地结合，然后，在必要时使产物成型来制备。[0467]药物组合物可呈无菌可注射制剂形式，例如呈无菌可注射水性或油性悬浮液形式。这种悬浮液可根据本领域中已知的技术，使用适合的分散剂或润湿剂(如tween80)和悬浮剂配制。无菌可注射制剂也可以是在胃肠外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如于1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒剂和溶剂是甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯。脂肪酸如油酸和其甘油酯衍生物，以及天然的药学上可接受的油，如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙基化形式，可用于制备可注射剂。这些油溶液或悬浮液还可含有长链醇稀释剂或分散剂，如pharmacopeiahelvetica中所述的那些，或类似醇。常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的其它常用表面活性剂，如tweens系列、spans系列和其它乳化剂或生物利用率增强剂，也可用于配制目的。[0468]在一些情况下，为延长药物的作用，可能需要减慢皮下或肌肉内注射的药物的吸收。这可利用具有弱水溶性的结晶或非晶形材料的液体悬浮液实现。药物的吸收速率则取决于其溶解速率，而其溶解速率又可取决于晶体大小和结晶形式。或者，肠胃外施用的药物形式的延缓吸收是通过将该药物溶解或悬浮于油媒剂中实现。[0469]可注射积存形式是通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成所述化合物的微胶囊基质来制备。取决于药物与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质，可控制药物释放的速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。也可通过将药物包入与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备积存式可注射配制物。[0470]口服施用的本公开的药物组合物可呈任何口服可接受的剂型，包括但不限于胶囊、片剂以及水性悬浮液和溶液。对于供口服使用的片剂，常用载体包括乳糖和玉米淀粉。典型地还添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于口服施用胶囊形式，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服施用水性悬浮液和溶液以及丙二醇时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。必要时，可添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。[0471]适于口服施用的本文所描述的配制物可以呈胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)、散剂、颗粒剂，或水性或非水性液体中的溶液或悬浮液，或者水包油或油包水乳液，或酏剂或糖浆，或软锭(使用惰性基质，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口液等形式，这些形式各自含有预定量的本公开的化合物作为活性成分。本文所描述的化合物也可呈大丸剂、药糖剂或糊剂形式施用。[0472]在供口服施用的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、散剂、颗粒剂等)中，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体，如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或以下任一种混合：填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合剂，如羧甲基纤维素、褐藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；保湿剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；溶解延迟剂，如石蜡；吸收加速剂，如季铵化合物；润湿剂，如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和非离子型表面活性剂；吸附剂，如高岭土和膨润土；润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物；以及着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可包含缓冲剂。还可使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等作为赋形剂，将类似类型的固体组合物用作软和硬明胶胶囊中的填充剂。[0473]可通过压缩或模制，任选地利用一种或多种附加成分制成片剂。可使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备压缩片剂。可在适合机器中，用惰性液体稀释剂润湿粉末状化合物的混合物来制造模制片剂。如果使用固体载体，则制剂可呈片剂形式，以粉末或丸粒形式放入硬明胶胶囊中，或呈糖锭或锭剂形式。固体载体的量将在例如约25mg至800mg，优选地25mg至400mg内变化。当使用液体载体时，制剂可例如呈糖浆、乳液、软明胶胶囊、无菌可注射液体如安瓿或非水性液体悬浮液的形式。当组合物呈胶囊形式时，任何常规囊封都是适合的，例如在硬明胶胶囊壳中使用上述载体。[0474]片剂和其它固体剂型，如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂，可任选地被刻痕或制备成具有包衣和壳，如肠溶包衣和药物配制领域中众所周知的其它包衣。这些剂型可替代地或另外地使用例如提供所希望释放特征的不同比例的羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、脂质体和/或微球体配制，以便提供其中活性成分的缓慢或控制释放。这些剂型可配制成用于快速释放，例如经历冷冻干燥。可例如通过滤过细菌截留过滤器，或通过在即将使用前可溶解于无菌水或一些其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式中并入灭菌剂来对其进行灭菌。这些组合物也可任选地含有遮光剂且还可具有使其任选地以延缓的方式仅在或优先在肠道某一部分中释放一种或多种活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。适当时，活性成分还可为与一种或多种上述赋形剂形成的微囊封形式。[0475]供口服施用本公开的化合物的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性成分外，液体剂型还可含有本领域中常用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯，以及其混合物。[0476]除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。[0477]除活性化合物外，悬浮液还可含有悬浮剂，如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶，以及其混合物。[0478]施用的本公开的药物组合物还可呈供直肠施用的栓剂形式。这些组合物可通过将本公开的化合物与适合的非刺激性赋形剂混合来制备，所述非刺激性赋形剂在室温下是固体，但在直肠温度下是液体，且因此会在直肠中熔融，从而释放出活性组分。此类材料包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。[0479]当所希望的治疗涉及的区域或器官易于通过表面施用达到时，表面施用本公开的药物组合物将是尤其有用的。对于皮肤表面用药，药物组合物应配制成含有悬浮或溶解于载体中的活性成分的适合软膏剂。供表面施用本公开化合物的载体包括但不限于矿物油、液体矿油、白矿油、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，药物组合物可配制成含有悬浮或溶解于载体中的活性化合物的适合洗剂或霜剂。适合的载体包括但不限于，矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。本公开的药物组合物也可通过直肠栓剂配制物或在适合的灌肠剂配制物中表面施加于下肠道。本公开中还包括表面施用的透皮贴片。[0480]本公开的药物组合物可通过鼻用气雾剂或吸入施用。此类组合物是根据药物配制领域中众所周知的技术制备，并且可制备成于生理盐水中的溶液形式，其中可采用苯甲醇或其它适合的防腐剂、用于增强生物利用率的吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域中已知的其它增溶剂或分散剂。[0481]对于眼部使用，药物组合物可配制成于等渗、ph调整的无菌生理盐水中的微粉化悬浮液形式，或优选地配制成于等渗、ph调整的无菌生理盐水中的溶液形式，其中添加或不添加防腐剂，如苯扎氯胺(benzylalkoniumchloride)。或者，对于眼部使用，药物组合物可在软膏剂，如矿脂中配制。[0482]透皮贴片具有向身体提供本公开化合物的控制递送的附加益处。将化合物溶解或分散于适当介质中可制备此类剂型。还可使用吸收增强剂来增加化合物穿过皮肤的通量。提供速率控制膜或使化合物分散于聚合物基质或凝胶中可控制此类通量的速率。[0483]可用于本公开的药物组合物中的适合水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和其适合混合物、植物油如橄榄油，以及可注射有机酯，如油酸乙酯。可例如通过使用包衣材料，如卵磷脂；在分散液的情况下，通过保持所需粒度；以及通过使用表面活性剂来维持适当流动性。[0484]这些组合物还可含有佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。在某些实施方案中，可能希望包括一种或多种抗细菌剂和/或抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等。替代地或另外地，可能希望组合物中包括等渗剂，如糖、氯化钠等。此外，可通过包括延缓吸收的剂，如单硬脂酸铝和明胶，来延长可注射药物形式的吸收。[0485]在某些实施方案中，所希望的化合物或药物制剂是口服施用的。在其它实施方案中，所希望的化合物或药物制剂是静脉内施用的。替代性施用途径包括舌下、肌肉内和透皮施用。[0486]当本文所描述的化合物是以药剂形式施用给人类和动物时，这些化合物可以按原样给与或以含有例如0.1％至99.5％(更优选地，0.5％至90％)活性成分与药学上可接受的载体的组合的药物组合物形式给与。[0487]本文所描述的制剂可通过口服、肠胃外、表面或直肠给与。当然，这些制剂是以适于相关施用途径的形式给与。例如，这些制剂是以片剂或胶囊形式施用，通过注射、吸入、眼用洗剂、软膏剂、栓剂等施用，通过注射、输注或吸入施用；通过洗剂或软膏剂表面施用；以及通过栓剂直肠施用。口服施用是优选的。[0488]此类化合物可藉由任何适合施用途径，包括口服、鼻、通过例如喷雾剂、经直肠、阴道内、肠胃外、脑池内或表面、通过散剂、软膏剂或滴剂，包括经颊和经舌下施用。[0489]不管所选施用途径如何，均将可呈适合水合形式使用的本文所描述的化合物，和/或本公开的药物组合物通过本领域技术人员已知的常规方法配制成药学上可接受的剂型。[0490]可改变本公开的药物组合物中活性成分的实际剂量水平以便获得有效实现特定患者、组合物及施用模式所希望的治疗反应且对患者无毒的活性成分的量。[0491]还提供了试剂盒，所述试剂盒包括所公开的肾上腺素能受体调节化合物。本公开的系统包括例如由健康护理从业人员组合在一起施用给受试者，如患者的活性剂集合。此类系统可包括肾上腺素能受体调节化合物和一种或多种本文所公开的额外活性剂。提供了包括肾上腺素能受体调节化合物的试剂盒，这些试剂盒可包括一次或多次剂量的肾上腺素能受体调节化合物，以及任选地一次或多次剂量的一种或多种额外活性剂。通常，提供的配制物可呈单位剂型形式。在此类试剂盒中，除含有一种或多种配制物，例如单位剂量的容器外，还有描述在本文所公开的方法中使用主题配制物的信息包装插页，例如关于使用主题单位剂量治疗细胞增殖性疾病状况的说明书。这些说明书可在主题系统和试剂盒中以多种形式存在，其中一种或多种可存在于试剂盒中。这些说明书可能存在的一种形式是在适合介质或基底上的印刷信息，例如印刷有信息的一张或数张纸、在试剂盒的包装中、在包装插页中等。又另一方式将是上面记录有信息的计算机可读媒体，例如磁盘、cd等。可能存在的又另一方式是网址，该网址可通过互联网使用以访问在删除的站点的信息。任何便利的方式都可以存在于试剂盒中。[0492]下表1示出本公开中合成和表征的化合物。表1还示出了本公开所涵盖的代表性化合物。[0493]表1.公开的化合物。[0494][0495][0496][0497][0498][0499][0500][0501][0502][0503][0504][0505][0506][0507][0508][0509][0510][0511][0512][0513][0514][0515][0516][0517][0518][0519][0520][0521][0522][0523][0524][0525][0526][0527][0528][0529][0530][0531][0532][0533][0534][0535][0536][0537][0538][0539][0540][0541][0542][0543]在一些实施方案中，本公开提供了一种表1的化合物，或其药学上可接受的盐。[0544]本文还公开了一种药物组合物，该药物组合物包括具有式(i)、式(ii)、式(iii)、式(i′)、式(i″)、式(ii′)、式(iii′)、式(iv′)、式(v′)、式(vi′)、式(vii′)、式(viii′)、式(ix′)、式(x′)、式(xi′)、xii′)、式(xiii′)、式(xiv′)、式(xv′)、式(xvi′)、式(xvii′)、式(xviii′)、式(xix′)、式(xx′)、式(xxi′)、式(xxii′)、式(xxiii′)、式(xxiv′)或式(xxv′)的结构的化合物，以及药学上可接受的赋形剂。还公开了一种治疗患有肾上腺素能受体相关疾病的受试者的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗有效量的具有式(i)、式(ii)、式(iii)、式(i′)、式(i″)、式(ii′)、式(iii′)、式(iv′)、式(v′)、式(vi′)、式(vii′)、式(viii′)、式(ix′)、式(x′)、式(xi′)、式(xii′)、式(xiii′)、式(xiv′)、式(xv′)、式(xvi′)、式(xvii′)、式(xviii′)、式(xix′)、式(xx′)、式(xxi′)、式(xxii′)、式(xxiii′)、式(xxiv′)或式(xxv′)的结构的化合物，由此治疗受试者。在一些实施方案中，所述疾病是神经退化性疾病，所述受试者是人。[0545]在一些实施方案中，所述疾病选自由以下组成的组：心肌梗塞、中风、局部缺血、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、葛雷克氏病(肌萎缩侧索硬化)、亨廷顿氏病、多发性硬化、老年性痴呆、皮质下痴呆、动脉硬化性痴呆、aids相关性痴呆、其它痴呆、脑血管炎、癫痫、图雷特氏综合征、威尔逊氏病、皮克氏病、脑炎、脑脊髓炎、脑膜炎、朊病毒病、小脑共济失调、小脑变性、脊髓小脑变性综合征、弗里德里希氏共济失调、共济失调毛细血管扩张症、脊柱肌营养不良、进行性核上性麻痹、肌张力障碍、肌痉挛、震颤、视网膜色素变性、纹状体黑质变性、线粒体脑肌病和神经元蜡样脂褐质沉积症。在一些实施方案中，所述化合物是通过口服、经肠、经表面、吸入、经粘膜、静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下、鼻内、硬膜外、大脑内、脑室内、表皮、羊膜外、动脉内、关节内、心内、海绵窦内、皮内、病变内、眼内、骨内输注、腹膜内、鞘内、子宫内、阴道内、膀胱内、玻璃体内、透皮、血管周、颊、阴道、舌下或直肠途径施用给受试者。在一个实施方案中，化合物选自表1中所示的化合物。[0546]本发明的化合物可大体上通过本领域技术人员已知的用于类似化合物的合成和/或半合成方法以及通过本文实施例中详述的方法制备或分离。在一个实施方案中，选自表1中所示的化合物的化合物是通过方案a中所示的方法制备。[0547]方案a.[0548][0549]在一个实施方案中，选自表1中所示化合物的化合物是通过方案b中所示的方法制备。[0550]方案b.[0551][0552]在一个实施方案中，选自表1中所示化合物的化合物是通过方案c中所示的方法制备。[0553]方案c.[0554][0555]在一个实施方案中，选自表1中所示化合物的化合物是通过方案d中所示的方法制备。[0556]方案d.[0557][0558]在一个实施方案中，选自表1中所示化合物的化合物是通过方案e中所示的方法制备。[0559]方案e.[0560][0561]在一个实施方案中，选自表1中所示化合物的化合物是通过方案f中所示的方法制备。[0562]方案f.[0563][0564]在一个实施方案中，选自表1中所示化合物的化合物是通过方案g中所示的方法制备。[0565]方案g.[0566][0567]提供以下实施例以进一步说明本公开的优势和特征，但这些实施例不打算限制本公开的范围。尽管实施例是可能使用的典型实施例，但也可替代地使用本领域技术人员已知的其它程序、方法或技术。[0568]实施例[0569]实施例1:合物合成[0570]方案1.成化合物03-1。[0571][0572]方案1示出化合物03-1的合成。[0573]步骤1:合成1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-酮[0574]向2-溴-3-(三氟甲基)吡啶(4.0g，17.7mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(8.4g，23.0mmol)于二噁烷(50ml)中的搅拌溶液中添加pd(pph3)4(1.01g，0.88mmol，0.05eq)。用n2(3×)吹扫所得混合物，随后加热至120℃，保持6小时。冷却后，将1.5nhcl水溶液引入烧瓶中并在室温下继续搅拌过夜。用饱和nahco3水溶液(30ml)淬灭反应混合物，然后用etoac(3×30ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速色谱法，用己烷/etoac(二氧化硅，30/1至5/1)洗脱来纯化，得到呈黄色油状的1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-酮(2.4g，71％)。ms(m/z):190.1(m h) 。[0575]步骤2:合成2-溴-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-酮[0576]向1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-酮(0.5g，2.65mmol)和hbr(40％，0.5ml)于acoh(8ml)中的搅拌溶液中添加三溴化吡啶(0.85g，2.65mmol)。在40℃下，将所得混合物搅拌过夜，随后冷却并用饱和nahco3水溶液(100ml)淬灭。随后，用etoac(3×30ml)萃取反应混合物。用盐水洗涤合并的有机层，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速色谱法，用己烷/etoac(二氧化硅，30/1至3/1)洗脱来纯化，得到呈黄色油状的2-溴-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-酮(0.37g，52％)。ms(m/z):267.9(m h) 。[0577]步骤3:合成(r)-2-溴-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-醇[0578]在-35℃下，向2-溴-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-酮(0.37g，1.38mmol)于甲苯(4ml)中的搅拌溶液中添加(r)-2-甲基-cbs-氧氮硼杂环戊烷(0.3ml，1n于thf中)。在-35℃下，将所得混合物搅拌30分钟。接着，逐滴添加硼烷-thf(2ml，1n于thf中)。在-15℃下，将所得溶液搅拌2小时，接着用饱和nahco3水溶液(10ml)淬灭并用etoac(3×10ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速色谱法，用dcm/ch3oh(二氧化硅，50/1至15/1)洗脱来纯化，得到呈黄色油状的(r)-2-溴-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-醇(0.12g，32％)。ms(m/z):269.9(m h) 。[0579]步骤4:合成(s)-2-(叔丁基氨基)-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-醇[0580]向(r)-2-溴-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-醇(0.12g，0.44mmol)于乙腈(3ml)中的搅拌溶液中添加叔丁胺(3ml，2.09g，28.6mmol)。在40℃下，将所得混合物搅拌48小时并减压浓缩。将残余物溶解于etoac中，用饱和nahco3水溶液和盐水洗涤，经na2so4干燥，并减压浓缩。将残余物通过hplc[c18，mecn/h2o(0.1％甲酸)，(1％-100％)]纯化，得到呈白色固体状的化合物03-1，即(s)-2-(叔丁基氨基)-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-醇(0.045g，39％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.89(dd,j＝4.8,1.5hz,1h),8.29(s,1h),8.20(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),7.60(ddd,j＝8.0,4.8,0.9hz,1h),5.13-5.07(m,1h),3.23-3.17(m,1h),3.03(dd,j＝12.1,3.6hz,1h),1.19(s,9h)。ms(m/z):263.2(m h) 。[0581][0582]化合物03-2。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.82(d,j＝5.1hz,1h),8.31(s,1h),7.84(s,1h),7.69(dd,j＝5.1,1.7hz,1h),4.87(dd,j＝8.8,3.3hz,1h),3.13(dd,j＝11.9,3.4hz,1h),2.85(dd,j＝11.9,8.9hz,1h),1.14(s,9h)。[0583]方案2.合成化合物03-3。[0584][0585]方案2示出化合物03-3的合成。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.29(s,1h),8.13(t,j＝7.8hz,1h),7.88(d,j＝7.9hz,1h),7.82(dd,j＝7.8,0.9hz,1h),4.84(dd,j＝8.7,3.5hz,1h),3.08(dd,j＝11.9,3.6hz,1h),2.89(dd,j＝11.9,8.7hz,1h),1.15(s,9h)。[0586]方案3.合成化合物03-4。[0587][0588]方案3示出化合物03-4的合成。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.42(dd,j＝4.8,1.7hz,d6:δ8.03(t,j＝7.60hz,1h),7.90(d,j＝6.80hz,1h),7.82(d,j＝8.00hz,1h),5.62(s,1h),4.60(s,1h),2.81-2.82(m,1h),2.62-2.64(m,1h),1.44(s,1h),0.98(s,9h)[0598]方案5.合成化合物03-247[0599][0600]方案5示出化合物03-247的合成。[0601]步骤1:合成3-甲基-4-乙烯基吡啶[0602]向4-溴-3-甲基吡啶(1.0g，4.80mmol)于二噁烷/h2o(15ml/1.5ml)中的溶液中添加cs2co3(4.69g，14.39mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(0.96g，7.19mmol)和pd(pph3)2cl2(0.20g，0.27mmol)。在n2气氛下，在85℃下将混合物搅拌15小时。接着，过滤所得混合物并用etoac(2×20ml)洗涤。将滤液经na2so4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物通过柱色谱法，用己烷/etoac(二氧化硅，90/10至75/25)洗脱来纯化，得到呈黄色油状的3-甲基-4-乙烯基吡啶(0.45g，79％)。ms(m/z):120(m h) 。[0603]步骤2:合成(r)-1-(3-甲基吡啶-4-基)乙-1,2-二醇[0604]向(r)-1-(3-甲基吡啶-4-基)乙-1,2-二醇(0.125g，0.82mmol)于ch2cl2(4ml)中的溶液中添加mec(och3)3(0.30g，2.46mmol)和对甲苯磺酸(0.008g，0.048mmol)并在室温下搅拌6小时。接着，真空浓缩混合物。将残余物再溶解于无水ch2cl2(4ml)中，随后在0℃下逐滴添加tmsbr(0.26g，1.71mmol)。在室温下，将所得混合物搅拌15小时。减压浓缩反应混合物。向在无水ch3oh(4ml)中的残余物中添加k2co3(0.33g，2.40mmol)并在30℃下，将反应混合物搅拌4小时。过滤反应混合物。减压浓缩滤液，得到呈油状的粗(r)-3-甲基-4-(氧杂环丙烷-2-基)吡啶(0.08g，72％)。ms(m/z):136(m h) 。[0605]步骤4:合成(r)-2-(叔丁基氨基)-1-(3-甲基吡啶-4-基)乙-1-醇[0606]向(r)-3-甲基-4-(氧杂环丙烷-2-基)吡啶(0.08g，0.60mmol)于etoh/h2o(2ml/1ml)中的溶液中添加tert-bunh2(0.24g，3.30mmol)。在60℃下，将所得混合物搅拌15小时并减压浓缩。将残余物通过hplc[c18，mecn/h2o(0.1％三氟乙酸)，(1％-100％)]纯化，得到化合物03-247，即(r)-2-(叔丁基氨基)-1-(3-甲基吡啶-4-基)乙-1-醇，然后，将其转化成呈白色固体状的2hcl盐(0.044g，26％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.77(d,j＝6.0hz,1h),8.74(s,1h),8.29(d,j＝6.0hz,1h),5.38(d,j＝8.6hz,1h),3.27-3.26(m,1h),3.09-3.01(m,1h),2.59(s,3h),1.41(s,9h)。[0607]本领域技术人员应了解，上述合成方案是制备本公开化合物的代表性方法并且可使用类似的此类方法合成多种其它化合物。[0608]实施例2:合成肾上腺素能受体激动剂的评价[0609]camp均相时间分辨荧光(htrf)。使用campgs动态htrf测定(cisbio，目录号62am4pec)，主要遵循制造商的说明书确定化合物功效，如下文详述。[0610]化合物制备。在含有1mm3-异丁基-1-甲基氧杂蒽(ibmx；caymanchemicalcompany，目录号13347)的1x刺激缓冲液1(cisbiopart#64sb1fdd)中稀释溶解于dmso中达到10mm的候选β-肾上腺素能化合物。在96孔v形底的聚丙烯化合物微量板(corning，目录号3363)中，在含有1mmibmx的刺激缓冲液中制备连续稀释液，达到2x的最终所希望浓度。从10μm的最高浓度开始，制备10点5倍稀释的标准连续稀释曲线。每个测定板上存在的对照是0.1％dmso(媒剂对照)、1μm异丙去甲肾上腺素(完全β-肾上腺素能激动剂对照)和15μm扎莫特罗(部分β-肾上腺素能激动剂对照)。将所述2x化合物板中的5μl印入白色384圆孔小体积hibase测定板(greinerbio-one；目录号784075)中，得到每种化合物每种浓度4个技术复本。将测定板以500×g离心10秒。制备2x最终剂量的化合物和ibmx以补偿细胞的添加。[0611]细胞准备。将1x刺激缓冲液，即洗涤pbs(dulbecco氏磷酸盐缓冲生理盐水，不含mg、ca；caissonlabs，目录号pbl01)、测定pbs(dulbecco氏磷酸盐缓冲生理盐水，含mg、ca；caissonlabs，目录号pbl02)和versene(0.02％乙二酸四乙胺二钠盐于不含钙或镁的pbs中的溶液；caissonlabs，目录号edl01)预先升温至37℃。在洗涤pbs中洗涤表达β-肾上腺素能受体的细胞以去除生长培养基，接着通过与versene一起在37℃下培育5-10分钟，将其从表面释放。使用测定pbs收集细胞，利用血球计或利用自动细胞计数器手动计数，通过离心(200×g，5分钟)使其沉淀，并使其再悬浮于37℃的1x刺激缓冲液中达到1.5×10^6个细胞/毫升的最终密度。将5μl悬浮细胞溶液(总计7500个细胞)添加至384孔测定板的所有孔中，用封板机(corningpcr-sp)覆盖测定板并在补充有5％co2的潮湿37℃环境中培育30分钟。[0612]htrf试剂添加、读取和数据分析。在用测试化合物刺激细胞30分钟之后，将测定板以500×g离心10秒，并通过添加5μl以1:21稀释于检测和溶解缓冲液2(cisbio62cl2fdf)中的camp-d2受体添加至细胞中停止培育。随后，将5μl以1:21稀释于检测和溶解缓冲液2中的抗camp-eu供体添加至细胞中。密封各板并在室温下，在heidolphtitramax1000上将反应物以900rpm轻柔地‘涡旋’至少30分钟。再将各板以500×g离心10秒，并使用tecanspark读板器以每孔50次闪光测量htrf。确定htrf比率(665nm/620nm×10,000)并在graphpadprism中作图以生成浓度-作用曲线。由浓度-作用曲线的四参数非线性回归得到效力估计值(ec50)并通过将测试化合物htrf信号窗的量值(最低剂量-最大剂量)与完全激动剂对照异丙去甲肾上腺素的信号窗的量值相比较来确定相对功效的估计值。[0613]选定化合物的效力数据汇总于下表2中。[0614]表2.本文所公开的化合物的药理学数据.[0615][0616]ec50(nm)：a《10nm；b＝10-100nm；c＝100nm-1μm；d》1μm[0617]意外地发现，本公开的某些化合物是β2肾上腺素能受体的部分激动剂，特别是在人星形细胞瘤细胞(例如1321n1)中。选定化合物的抑制曲线进一步汇总于图1、图2和图3中。本发明其它化合物的效力数据见于实施例8。[0618]实施例3:体内吸收、分布、代谢、排泄和毒性(admet)研究[0619]如上文和本文中所描述，本公开的化合物展现出乎意料的良好特性。例如，如上文所描述，意外地发现，本公开的化合物充当β2肾上腺素能受体的低nm(《10nm)部分激动剂。另外，并且如以下实施例所展示，本公开的化合物展现出乎意料的跨过血脑屏障并积累于脑脊髓液中的较强能力。此外，本公开的化合物还展现出优良的口服生物利用率和稳定性，同时又展现较低毒性和较低的药物-药物相互作用可能性。以下实施例是利用本公开的化合物所实现的某些出乎意料的结果的说明。[0620]血浆蛋白和脑组织结合[0621]脑组织结合测量[0622]将冷冻脑组织匀浆(在-80℃储存)解冻。在室温浴液中将冷冻的脑组织匀浆迅速解冻。注意：只使用仅解冻一次的脑组织匀浆。[0623]制备工作溶液。制备测试化合物和对照化合物普萘洛尔(propranolol)于dmso中浓度为200μm的工作溶液。然后，取出4μl工作溶液与796μl大鼠脑组织匀浆混合以获得1μm(0.5％dmso)的最终浓度。充分涡旋脑组织匀浆。[0624]准备透析膜。将透析膜浸泡于超纯水中，保持60分钟，以分离条带，接着在20％乙醇中浸泡20分钟，最后在透析缓冲液中浸泡20分钟。[0625]平衡透析的程序。根据制造商的说明书组装透析设备。每个池填充150μl脑组织匀浆样品并针对等体积透析缓冲液(pbs)进行透析。一式两份执行测定。将透析板密封并在培育箱中在37℃和5％co2下以约100rpm培育6小时。在透析结束时，去除密封物并将从缓冲液室和脑组织匀浆室取得的50μl样品转移至板中的不同管中。[0626]样品分析程序。将50μl脑组织匀浆添加至各缓冲液样品中并将等体积pbs补加至收集的脑组织匀浆样品中。添加400μl室温淬灭溶液(含内部标准品(is，100nm阿普唑仑(alprazolam)、500nm拉贝洛尔和2μm酮洛芬(ketoprofen))的乙腈)以使蛋白质沉淀。将板中的样品涡旋5分钟并在室温下以3,220g离心30分钟。然后，将100μl上清液转移至含100μl水的新的96孔板中进行lc-ms/ms分析。[0627]数据分析。所有计算都使用microsoftexcel进行。由峰面积比确定缓冲液室和脑组织匀浆室中测试化合物和对照化合物的浓度。如下计算所结合的测试化合物和对照化合物的百分比：[0628]fu平均＝(峰面积比缓冲液室/峰面积比脑组织匀浆室) 1/d[0629]未稀释的fu＝((1/fu平均)-1) 1/d[0630]结合％＝(1-未稀释的fu)*100[0631]回收率％＝(峰面积比缓冲液室 峰面积比脑组织匀浆室)/峰面积比总样品*100[0632]fu平均＝用脑组织匀浆测量的未结合部分[0633]d＝脑组织的稀释倍数[0634]结合％＝脑组织结合％[0635]血浆蛋白结合测量[0636]制备100mm磷酸钠和150mmnacl缓冲液(pbs)。通过将14.2g/lna2hpo4和8.77g/lnacl溶解于去离子水中来制备碱性溶液并且该溶液可在4℃下储存至多7天。通过将12.0g/lnah2po4和8.77g/lnacl溶解于去离子水中来制备酸性溶液并且该溶液可在4℃下储存至多7天。用酸性溶液将碱性溶液滴定至ph7.4并在4℃下储存至多7天。在实验当天，检查ph值，并且当超过7.4±0.1的规格时，进行调整。[0637]将冷冻血浆(在-80℃储存)解冻。在室温下，将冷冻血浆迅速解冻。将血浆以3,220g离心10分钟以去除凝块并将上清液收集至新鲜管中。检查血浆的ph值并记录下来。注意：a).只使用在到达时解冻不超过两次的血浆。b).只使用在ph7至ph8范围内的血浆。[0638]制备工作溶液。制备测试化合物和对照化合物酮康唑(ketoconazole)于dmso中浓度为200μm的工作溶液。然后，取出3μl工作溶液与597μl大鼠血浆混合以获得1μm(0.5％dmso)的最终浓度。充分涡旋血浆样品。[0639]准备透析膜。将透析膜浸泡于超纯水中，保持60分钟，以分离条带，接着在20％乙醇中浸泡20分钟，最后在透析缓冲液中浸泡20分钟。[0640]平衡透析的程序。根据制造商的说明书组装透析设备。每个池填充120μl掺加的血浆样品并针对等体积透析缓冲液(pbs)进行透析。一式两份执行测定。将透析板密封并在培育箱中在37℃和5％co2下以100rpm培育6小时。在培育结束时，去除密封物并将从缓冲液室和血浆室取得的50μl样品转移至96孔板中各孔中。[0641]样品制备程序。将50μl空白血浆添加至各缓冲液样品中并将等体积pbs补加至收集的血浆样品中。添加300μl室温淬灭溶液(含内部标准品(is，100nm阿普唑仑、500nm拉贝洛尔和2μm酮洛芬)的乙腈)以使蛋白质沉淀。将板中的样品涡旋5分钟并在4℃下以3,220g离心30分钟。然后，将100μl上清液转移至含100μl水的新的96孔板中进行lc-ms/ms分析。[0642]数据分析。所有计算都使用microsoftexcel进行。由峰面积比确定缓冲液室和血浆室中测试化合物和对照化合物的浓度。如下计算所结合的测试化合物和对照化合物的百分比：[0643]fu％＝(峰面积比缓冲液室/峰面积比血浆室)*100[0644]结合％＝100-fu％[0645]回收率％＝(峰面积比缓冲液室 峰面积比血浆室)/峰面积比总样品*100[0646]峰面积比缓冲液室意思指游离部分的浓度；峰面积比血浆室意思指游离和结合部分的浓度；峰面积比总样品意思指在培育之前初始样品的浓度。[0647]选定化合物的血浆蛋白结合(ppb)和脑组织结合(btb)百分比汇总于下表3中。[0648]已发现，本公开的某些化合物展现出较高的结合至中枢神经系统并积累于中枢神经系统中的倾向。[0649]表3.ppb和脑组织结合的未结合部分的百分比.[0650]化合物ppb(大鼠)ppb(人)btb(大鼠)03-390％8948％03-5100％100％95％03-11597％100％100％[0651]mdck-mdr1渗透性测定[0652]准备mdck-mdr1细胞。将细胞培养基添加至transwell小室(50μl)和储集器(25ml)各孔中。接着，在37℃、5％co2下将htstranswell板培育1小时，随后进行细胞接种。用培养基将mdck-mdr1细胞稀释至1.56×106个细胞/毫升并将50μl细胞悬浮液分配至96孔htstranswell板的过滤孔中。在细胞培养培育箱中，在37℃、5％co2、95％相对湿度下将细胞培养4-8天。从初始细胞涂铺之后不超过24小时开始，每隔一天更换细胞培养基。[0653]制备储备溶液。在dmso中制备10mm的测试化合物储备溶液。制备阳性对照于dmso中浓度为10mm的储备溶液。在本测定中，使用美托洛尔、哌唑嗪和伊马替尼(imatinib)作为对照化合物。[0654]评估细胞单层完整性。从储集器和transwell小室中去除培养基并用预先温热的新鲜培养基更换。使用millicell上皮跨膜细胞电压电阻测量系统(epithelialvolt-ohmmeasuringsystem；millipore,usa)测量跨单层的跨上皮电阻(transepithelialelectricalresistance，teer)。在测量完成后，立即将板放回培育箱中。teer值应大于42ohm·cm2，该值指示完全合乎条件的mdck-mdr1单层。teer值是根据以下公式计算：[0655]teer测量值(ohms)×膜面积(cm2)＝teer值(ohm·cm2)[0656]测定程序。从培育箱中取出mdck-mdr1板并用预先温热的hbss(10mmhepes，ph7.4)洗涤两次，然后在37℃下培育30分钟。在dmso中稀释测试化合物和对照的储备溶液以得到1mm溶液，然后用hbss(10mmhepes，ph7.4)稀释以得到5μm工作溶液。培育系统中dmso的最终浓度是0.5％。[0657]为确定药物沿顶端至基底侧方向运输的速率，将125μl的5μm测试化合物和对照化合物的工作溶液添加至transwell小室(顶端隔室)中，并将50μl样品(d0样品)立即从顶端隔室转移至新的96孔板中。接收板(基底侧隔室)中各孔填充有235μl的hbss(10mmhepes，ph7.4)。一式两份执行测定。[0658]为确定药物沿基底侧至顶端方向运输的速率，将285μl的5μm测试化合物和对照化合物的工作溶液添加至接收板各孔(基底侧隔室)中，并将50μl样品(d0样品)立即从基底侧隔室转移至新的96孔板中。transwel小室(顶端隔室)中各孔填充有75μl的hbss(10mmhepes，ph7.4)。在37℃下，将板培育2小时。在培育结束时，将来自供体侧(对于ap→bl流动是顶端隔室，且对于bl→ap是基底侧隔室)和接收侧(对于ap→bl流动是基底侧隔室，且对于bl→ap是顶端隔室)的50μl样品转移至新的96孔板各孔中，随后添加4体积含有适当内部标准品(is)的冷甲醇。将样品涡旋5分钟，然后以3,220g离心40分钟。将100μl等分试样的上清液与适当体积的超纯水混合，随后进行lc-ms/ms分析。[0659]为确定在2小时运输时间后荧虾黄(luciferyellow)的渗漏情况，在dmso中制备荧虾黄的储备溶液并用hbss(10mmhepes，ph7.4)稀释以达到100μm的最终浓度。将荧虾黄溶液(100μl)添加至各transwell小室(顶端隔室)中，随后用300μlhbss(10mmhepes，ph7.4)填充接收板(基底侧隔室)中各孔。在37℃下，将各板培育30分钟，然后直接从顶端和基底侧孔(使用基底侧接取孔)中取出80μl样品并转移至新的96孔板各孔中。在荧光板读取器中，在480nm激发和530nm发射下测量荧虾黄荧光(以监测单层完整性)信号。[0660]数据分析。使用以下公式计算mdck-mdr1药物运输测定中的表观渗透系数(papp)，以厘米/秒为单位：[0661]papp＝(va×[药物]受体)/(面积×时间×[药物]初始，供体)[0662]va是受体孔中的体积(以ml为单位)，面积是膜的表面积(对于transwell-96孔渗透性载体是0.143cm2)，并且时间是总运输时间，以秒为单位。[0663]使用以下公式确定外排率：[0664]外排率＝papp(b-a)/papp(a-b)[0665]wpapp(b-a)指示沿基底侧至顶端方向的表观渗透系数，并且papp(a-b)指示沿顶端至基底侧方向的表观渗透系数。[0666]可使用以下公式确定回收率：[0667]回收率％＝(va×[药物]受体 vd×[药物]供体)/(vd×[药物]初始，供体)[0668]va是受体孔中的体积(以ml为单位)(对于ap→bl流动是0.235ml，并且对于bl→ap是0.075ml)，vd是供体孔中的体积(以ml为单位)(对于ap→bl流动是0.075ml，并且对于bl→ap是0.235ml)。[0669]使用以下公式计算荧虾黄的渗漏情况，以百分比(％)为单位：[0670]ly渗漏％＝100×[ly]受体/([ly]供体 [ly]受体)[0671]ly渗漏《1％是可接受的，指示完全合乎条件的mdck-mdr1单层。[0672]选定化合物的外排率和比率汇总于下表4中。[0673]表4.mdck-mdr1外排率和比率[0674][0675]微粒体和肝细胞稳定性[0676]微粒体稳定性方案：[0677]母液制备如下。[0678]试剂储备液浓度体积最终浓度磷酸盐缓冲液200mm200μl100mm超纯水-106μl-mgcl2溶液50mm40μl5mm[0679]如下执行两个独立实验：[0680]有nadph：将10μl的20mg/ml肝脏微粒体和40μl的10mmnadph添加至培育物中。微粒体和nadph的最终浓度分别是0.5mg/ml和1mm。[0681]无nadph：将10μl的20mg/ml肝脏微粒体和40μl的超纯水添加至培育物中。微粒体的最终浓度是0.5mg/ml。[0682]反应是通过添加4μl的3、10、30和100μm测试化合物溶液或对照化合物溶液达到0.03、0.1、0.3和1μm最终浓度开始并在37℃下进行。[0683]在0、15、30、45和60分钟时，从反应溶液中取出50μl等分试样。通过添加4体积含is(100nm阿普唑仑、200nm拉贝洛尔、200nm咖啡因和2μm酮洛芬)的冷乙腈来停止反应。将样品以3,220g离心40分钟。将100μl等分试样的上清液与100μl超纯水混合，然后用于lc-ms/ms分析。[0684]数据分析：[0685]所有计算都使用microsoftexcel进行。[0686]由提取的离子色谱图确定峰面积。通过对母体药物残留百分比的自然对数随培育时间变化的曲线进行线性回归来确定斜率值k。[0687]由斜率值确定体外半衰期(体外t1/2)：[0688]体外1/2＝-(0.693/k)[0689]使用以下公式将体外t1/2(分钟)转化成体外固有清除率(体外clint，以μl/min/mg蛋白质为单位)(两次确定的平均值)：[0690]体外[0691]使用以下公式将体外t1/2(分钟)转化成按比例放大的未结合的固有清除率(按比例放大的clint，以ml/min/kg为单位)(两次确定的平均值)：[0692]按比例放大的[0693]用于预测肝脏微粒体中的固有清除率的比例因数：[0694][0695][0696]a.iwatsubo等人,daviesandmorris,1993,10(7)第1093-1095页。b.barter等人,2007,currdrugmetab,8(1),第33-45页；iwatsubo等人,1997,jpet,283,第462-469页。[0697]选定化合物的微粒体稳定性结果(μl/min/mg蛋白质)汇总于下表5中。[0698]表5.微粒体稳定性结果。[0699]化合物大鼠人狗03-33.483.497.9903-52.532.964.32[0700]肝细胞稳定性方案：[0701]制备工作溶液[0702]在适当溶剂(dmso)中制备10mm和100μm的一种或多种测试化合物和阳性对照的储备溶液。在独立的锥形管中，通过将198μl的50％乙腈/50％水与2μl的10mm储备液组合，将10mm测试化合物和阳性对照稀释至100μm。通过将140μl的50％乙腈/50％水与60μl的100μm储备溶液组合，将100μm测试化合物和阳性对照稀释至30μm。通过将180μl的50％乙腈/50％水与20μl的100μm储备溶液组合，将100μm测试化合物和阳性对照稀释至10μm。通过将194μl的50％乙腈/50％水与6μl的100μm储备溶液组合，将100μm测试化合物和阳性对照稀释至3μm。[0703]准备肝细胞[0704]将培育培养基(补充有glutamax的william氏e培养基)和肝细胞解冻培养基放入37℃水浴中，并使其升温，保持至少15分钟待用。然后，取出储存的冷冻保存的肝细胞小瓶，确保该小瓶保持在低温温度，直至进行解冻程序。通过将小瓶放入37℃水浴中并轻柔振荡小瓶2分钟，将细胞解冻。解冻完成后，用70％乙醇喷洒小瓶并将其转移至生物安全柜中。[0705]使用宽口移液管尖将肝细胞转移至含有解冻培养基的50ml锥形管中。将50ml锥形管放入离心机中并以100g离心10分钟。离心完成后，抽吸出解冻培养基并使肝细胞再悬浮于足够培育培养基中以得到约1.5×106个细胞/毫升。[0706]使用aopi染色溶液，对细胞计数并确定活细胞密度。活力较弱(《75％活力)的细胞不可使用。然后，用培育培养基将细胞稀释至0.5×106个活细胞/毫升的工作细胞密度。将0.5×106个活细胞/毫升的肝细胞的一部分煮沸5分钟，随后作为代表性阴性对照添加至板中，以便消除酶活性，由此应观察到极少或观察不到底物周转。[0707]用于稳定性确定的程序[0708]将198μl肝细胞用移液管转移至96孔未涂布板各孔中。将板放入在回旋振荡器上的培育箱中以允许肝细胞升温，保持10分钟。将2μl的3、10、30和100μm测试化合物或阳性对照用移液管转移至96孔未涂布板的各个孔中以开始反应。测试化合物或对照化合物的最终浓度是0.03、0.1、0.3和1μm。将板放回培育箱中并放到回旋振荡器上。[0709]在0、15、30、60、90和120分钟时间点，取出25μl等分试样的孔内含物。然后，将等分试样与6体积(150μl)含有内部标准品(is：100nm阿普唑仑、200nm拉贝洛尔、200nm咖啡因和2μm酮洛芬)的乙腈混合以终止反应。将板以3,220g离心20分钟。将100μl等分试样的上清液与100μl超纯水混合，然后用于lc-ms/ms分析。所有培育都一式两份执行。选定化合物的肝细胞稳定性结果(μl/min/106个细胞)汇总于下表6中。[0710]数据分析[0711]所有计算都使用microsoftexcel进行。由提取的离子色谱图确定峰面积。通过对母体化合物消失百分比随时间变化的曲线进行回归分析来确定该化合物的体外半衰期(t1/2)。[0712]由斜率值确定体外半衰期(体外t1/2)：体外t1/2＝0.693/k[0713]使用以下公式将体外t1/2(分钟)转化成按比例放大的固有清除率(按比例放大的clint，以ml/min/kg为单位)(两次确定的平均值)：按比例放大的clint＝kv/n×比例因数；v＝培育体积(0.2ml)；n＝每孔肝细胞的数量(0.1×106个细胞)。[0714]使用不同物种的肝细胞预测体内固有清除率的比例因数列于下：[0715][0716]表6.肝细胞稳定性结果。[0717]化合物大鼠人狗猴小鼠03-34.590.95.3‑‑03-53.54-4.620.36-0.595.94-7.631.881.4603-11520.610.328.131.261.08[0718]herg心脏毒性[0719]表7.材料与仪器[0720][0721][0722]细胞系和细胞培养。稳定表达herg通道(目录号k1236)的hek293细胞购自invitrogen。在85％dmem、10％透析的fbs、0.1mmneaa、25mmhepes、100u/ml青霉素-链霉素和5μg/ml杀稻瘟菌素以及400μg/ml遗传霉素(geneticin)中培养细胞。一周约三次使用trypletmexpress分离细胞，并维持在约40％至约80％之间的汇合度。在测定之前，将细胞以5×105个细胞/6cm细胞培养皿转移至盖玻片上并用1μg/ml多西环素诱导48小时。[0723]溶液制备。细胞外溶液(以mm为单位)：132nacl、4kcl、3cacl2、0.5mgcl2、11.1葡萄糖和10hepes(ph值用naoh调至7.35)；细胞内溶液(以mm为单位)：140kcl、2mgcl2、10egta、10hepes和5mgatp(ph值用koh调至7.35)。[0724]测试化合物的工作溶液制备。最初在dmso中制备测试化合物，并且最终储备溶液浓度是10或30mm。然后，将测试化合物的储备溶液用dmso(1:3)连续稀释以制备包括10、3.33、1.11和0.37mm的额外中间溶液。在herg测定之前，通过使用细胞外溶液以1000倍稀释30、10、3.33、1.11和0.37mm中间溶液，由此使工作溶液的最终浓度是30、10、3.33、1.11和0.37μm。工作溶液中的最终dmso浓度是0.1-0.3％(v/v)。在5次剂量存在下，测试人erg电流以确定ic50值。[0725]实验程序。从细胞培养皿取下盖玻片并将其放入浴液室中的显微镜台上。使用×10物镜定位所希望的细胞。在显微镜下，使用×10物镜，通过聚焦在细胞平面上方来定位电极尖。电极尖处于焦点中后，就使用操纵器的粗略控制将电极向下推进至细胞，同时移动物镜以将电极尖保持在焦点中。然后，使用操纵器的精细控制分数小步接近细胞。通过电极支架的侧部端口施加轻柔抽吸以形成千兆欧姆密封(gigaohmseal)。使用c快去除与电压阶跃同步的电容性电流。通过施加重复性、短暂且较强的抽吸直至膜片破裂来获得整个细胞配置。然后，将膜电位设置在-60mv以确保herg通道不打开。然后，在放大器上使用c慢消除电容性电流的尖峰。将保持电位设置在-90mv，保持500毫秒，并记录在50khz下的电流并在10khz下过滤。在-80mv下测试漏电流，保持500毫秒。[0726]通过在 30mv下去极化4.8秒来引起herg电流，然后使电压回到-50mv，保持5.2秒以去除不激活并观察到去激活尾电流。使用最大量的尾电流大小来确定herg电流幅值。记录电流120秒以评估电流稳定性。对于药物施用，仅应用记录参数高于阈值的稳定细胞。[0727]将媒剂对照施加至细胞以建立基线。一旦发现herg电流稳定保持3分钟，就施加测试化合物。记录在测试化合物存在下的herg电流，持续约5分钟以达到稳态，然后，捕捉5次扫描。对于剂量反应测试，将5剂化合物从低至高浓度渐增地施加至细胞。为确保培养的细胞和操作的较佳性能，还使用了5剂浓度的阳性对照多非利特(dofetilide)来测试同一批细胞。[0728]数据分析。使用以下标准确定数据可接受性。[0729]1)初始封接电阻》1gω；[0730]2)在测试电位下的稳定漏电流《100pa；[0731]3)峰值尾电流幅值》250pa；[0732]4)膜电阻rm》500mω；[0733]5)接入电阻(ra)《10mω；[0734]6)峰值电流的表观降低《2.5％/min。[0735]对满足以上关于herg电流质量标准的数据进行进一步分析。使用以下公式计算herg电流抑制百分比。[0736]峰值电流抑制＝(1-)×100[0737]峰值尾电流媒剂[0738]使用graphpadprism6.0，绘制herg电流抑制百分比随测试化合物浓度变化的测试化合物的剂量反应曲线并与具有可变斜率的s形剂量-反应曲线拟合。使用patchmaster软件从原始数据中提取出峰值电流。roche等人,avirtualscreeningmethodforpredictionofthehergpotassiumchannelliabilityofcompoundlibraries.(2002)chembiochem.3,455-459；glenne.kirsch等人,variabilityinthemeasurementofhergpotassiumchannelinhibition:effectsoftemperatureandstimuluspatter.(2004)journalofpharmacologicalandtoxicologicalmethods50,93-101；rogermarrannes等人,computerprogramstofacilitatetheestimationoftime-dependentdrugeffectsonionchannels.(2004)computermethodsandprogramsinbiomedicine74,167-181；sop-admet-man-007:thestandardoperatingprocedureforcompoundmanagement。[0739]选定化合物的herg人工膜片钳ic50结果(μm)汇总于下表8中。[0740]意外地发现，本公开的某些化合物展现出乎意料的低心脏毒性。[0741]表8.hergic50结果。[0742]化合物ic5003-3》3003-5》30[0743]细胞色素p450抑制评价[0744]表9.制备母液。[0745]试剂储备液浓度体积最终浓度mgcl2溶液50mm20μl5mm磷酸盐缓冲液200mm100μl100mm超纯水-56μl-人肝脏微粒体20mg/ml2μl0.2mg/ml[0746]将化合物储备溶液(1μl，2mm)或dmso(1μl)添加至母液中。测试化合物或对照化合物的最终浓度是10μm。[0747]对于cyp1a2抑制，将1μl特定药物基质(非那西汀(phenacetin)：8mm)添加至母液中达到40μm最终浓度。[0748]对于cyp2b6抑制，将1μl特定药物基质(安非拉酮(bupropion)：10mm)添加至母液中达到50μm最终浓度。[0749]对于cyp2c9抑制，将1μl特定药物基质(甲苯磺丁脲(tolbutamide)：40mm)添加至母液中达到200μm最终浓度。[0750]对于cyp2c19抑制，将1μl特定药物基质((s)-美芬妥因(mephenytoin))：10mm)添加至母液中达到50μm最终浓度。[0751]对于cyp3a4抑制，将1μl特定药物基质(咪哒唑仑(midazolam)：1mm)添加至母液中达到5μm最终浓度。[0752]对于cyp3a4抑制，将1μl特定药物基质(睾酮(testosterone)：10mm)添加至母液中达到50μm最终浓度。[0753]在37℃下，使混合物预升温，保持5分钟。反应是通过添加最终浓度为1mm的20μl的10mmnadph溶液开始并在37℃下进行。通过在指定时间点(非那西汀：20分钟；安非拉酮：20分钟；甲苯磺丁脲：20分钟；(s)-美芬妥因：20分钟；咪哒唑仑：5分钟；睾酮：10分钟)添加400μl冷淬灭溶液(含有内部标准品(is：100nm阿普唑仑、500nm拉贝洛尔和2μm酮洛芬)的甲醇)来停止反应。将样品涡旋5分钟并在4℃下以3220g离心40分钟。然后，将100μl上清液转移至含100μl水的新的96孔板中进行lc-ms/ms分析。所有实验都一式两份执行。[0754]选定化合物的cyp450同功型抑制百分比结果(10μm)汇总于下表10中。[0755]意外地发现，本公开的某些化合物展现出乎意料的低cyp450酶抑制作用，并因此，具有较低的药物-药物相互作用可能性。[0756]表10.cyp450同功型抑制百分比。[0757]化合物1a22b62c92c192d63a4m3a4tc3-36％11％1％1％19％0％-10％c3-516％n/a-8％1％23％-2％-3％[0758]实施例4:大鼠药物动力学研究[0759]利用雄性sd大鼠进行示例性化合物03-3、03-5和03-115的大鼠药物动力学研究。这些大鼠典型地是约6-8周龄，重200g至300g。使动物空腹过夜并在给药后4小时，使其自由接取食物。添加所需体积的媒剂以达到测试物和媒剂组分的靶标浓度以准备好给药。给药媒剂对于iv是peg400或含30％peg400的生理盐水，或对于po是含0.5％甲基纤维素的水。对于iv给药，通过尾静脉对动物静脉内施用。对于po给药，通过口服管饲对动物施用。在给药后，通过颈静脉或心脏穿刺收集血液样品(每个时间点约0.2ml)。将每个样品的血液转移至含有edta-k2的塑料微量离心管中。将含有血液样品和抗凝血剂的收集管倒转数次以充分混合管内含物，然后将其放到湿冰上。在4℃下，将血液样品以2000g离心5分钟以获得血浆，将血浆在冷冻柜中在-75±15℃下储存，以待分析。使用lc-ms/ms分析样品。使用winnonlin进行药物动力学计算。[0760]对于csf取样，在麻醉后，暴露出枕骨大孔并使用带有静脉输液针的注射器取得csf样品。将csf样品储存于聚丙烯管中，然后在冷冻柜中在-75±15℃下储存，以待分析。[0761]对于脑取样，在收集脑之前，通过使用较高水平的二氧化碳对大鼠进行完全放血。然后，在采用的时间点收集脑样品，迅速冷冻并保持在-75±15℃。在分析之前，对所有脑样品称重并利用pbs，以脑重量(g)比pbs体积(ml)是1:3的比率将脑样品均质化。实际浓度是检测值乘以稀释倍数。[0762]iv给药的典型pk结果汇总于下表11-13中。po给药的典型pk结果汇总于下表14-16中。[0763]iv和sc给药的典型cns暴露结果汇总于下表17-19中。po给药的典型cns暴露结果汇总于下表20中。[0764]雄性sd大鼠中的pk结果另汇总于图4-5和12中。[0765]意外地发现，本公开的化合物具有优良的吸收和总体暴露特征。另外，还意外地发现，本公开的化合物展现出优良的cns暴露和积累。[0766]表11.化合物03-3的大鼠iv药物动力学结果。[0767]iv剂量1mg/kgpk参数单位cl_obsml/min/kg30.2t1/2h1.28c0ng/ml388auclasth*ng/ml546aucinfh*ng/ml552auc％extrap_obs％1.14mrtinf_obsh1.61auclast/dh*mg/ml546vss_obsl/kg2.92[0768]表12.化合物03-5的大鼠iv药物动力学结果。[0769]iv剂量1mg/kgpk参数单位cl_obsml/min/kg37.3t1/2h0.644c0ng/ml468auclasth*ng/ml461aucinfh*ng/ml463auc％extrap_obs％0.457mrtinf_obsh0.873auclast/dh*mg/ml461vss_obsl/kg1.89[0770]表13.化合物03-115的大鼠iv药物动力学结果。[0771]iv剂量1mg/kgpk参数单位cl_obsml/min/kg103t1/2h0.36c0ng/ml512aucinfh*ng/ml164vss_obsl/kg2.4[0772]表14.化合物03-3的大鼠po药物动力学结果。[0773][0774][0775]表15.化合物03-5的大鼠po药物动力学结果。[0776]po剂量5mg/kgpk参数单位t1/2h1.61tmaxh0.750cmaxng/ml717auclasth*ng/ml2248aucinfh*ng/ml2339auc％extrap_obs％4.10mrtinf_obsh2.62auclast/dh*mg/ml450f％101[0777]表16.化合物03-115的大鼠po药物动力学结果。[0778]po剂量5mg/kgpk参数单位t1/2h1.61tmaxh0.25cmaxng/ml174aucinfh*ng/ml192mrtinf_obsh1.06f％23[0779]表17.化合物03-3的大鼠ivcns暴露测量值。[0780][0781][0782]表18.化合物03-5的大鼠ivcns暴露测量值。[0783][0784]表19.化合物03-115的大鼠sccns暴露测量值。[0785][0786]表20.化合物03-5的大鼠pocns暴露测量值。[0787][0788]实施例5:小鼠药物动力学研究[0789]典型化合物03-3和03-5的小鼠药物动力学研究是通过与大鼠药物动力学研究大体上类似地方式，改用雄性c57bl/6j小鼠进行。这些小鼠典型地是约6-8周龄，重20g至30g。在给药前，动物自由取用食物。每个时间点的样品量是约0.03ml，并且取样部位是跖背或心脏穿刺。[0790]po给药的典型pk结果汇总于下表21-23中。[0791]po和sc给药的典型cns暴露结果汇总于下表24-26中。[0792]雄性c57bl/6j小鼠中的pk结果另汇总于图6-7和14中。[0793]意外地发现，本公开的化合物具有优良的吸收和总体暴露特征。另外，还意外地发现，本公开的化合物展现出优良的cns暴露和积累。[0794]表21.化合物03-3的小鼠popk结果.[0795]po剂量5mg/kgpk参数单位t1/2h3.78tmaxh0.250cmaxng/ml1015auclasth*ng/ml3870aucinfh*ng/ml3909auc％extrap_obs％0.958mrtinf_obsh4.08auclast/dh*mg/ml774f％85.1[0796]表22.化合物03-5的小鼠popk结果。[0797]po剂量5mg/kgpk参数单位t1/2h2.51tmaxh0.917cmaxng/ml1937auclasth*ng/ml6071aucinfh*ng/ml6076auc％extrap_obs％0.0845mrtinf_obsh2.43auclast/dh*mg/ml1214f％163[0798]表23.化合物03-115的小鼠popk结果。[0799]po剂量5mg/kgpk参数单位tmaxh0.5cmaxng/ml1751aucinfh*ng/ml3018mrtinf_obsh1.8f％112[0800]表24.化合物03-3的小鼠pocns暴露测量值。[0801][0802]表25.化合物03-5的小鼠pocns暴露测量值。[0803][0804]表26.化合物03-115的小鼠sccns暴露测量值。[0805][0806]实施例6:狗药物动力学研究[0807]典型化合物03-3、03-5和03-115的狗药物动力学研究是通过与大鼠药物动力学研究大体上类似地方式，改用雄性beagle狗进行。在给药之前，用于po研究的动物空腹过夜并在给药后约2小时喂食。用于iv研究的动物自由取用食物和水。通过对除给药静脉外的外周静脉进行静脉穿刺来收集血液样品。[0808]po给药的典型pk结果汇总于下表27-32中。[0809]雄性beagle狗中的pk结果另汇总于图8-9和13中。[0810]表27.化合物03-3的狗popk结果。[0811]po剂量1mg/kgpk参数单位tmaxh0.5cmaxng/ml227aucinfh*ng/ml584mrth1.93f％111[0812]表28.化合物03-3的狗popk结果。[0813]po剂量2.5mg/kgpk参数单位tmaxh0.5cmaxng/ml413aucinfh*ng/ml1591mrth3.19f％194[0814]表29.化合物03-5的狗popk结果。[0815]po剂量0.3mg/kgpk参数单位tmaxh0.42cmaxng/ml43.2aucinfh*ng/ml55.4mrth1.22f％72[0816]表30.化合物03-5的狗popk结果。[0817]po剂量1.0mg/kgpk参数单位tmaxh0.33cmaxng/ml164aucinfh*ng/ml273mrth1.37f％70[0818]表31.化合物03-115的狗popk结果。[0819]po剂量0.5mg/kgt1/2h4.53tmaxh1.00cmaxng/ml66.2auclasth*ng/ml343aucinfh*ng/ml351auc％extrap_obs％2.13mrtinf_obsh5.11auclast/dh*mg/ml1144f％88.3[0831]表35:化合物03-115的猴popk结果。[0832]po剂量0.3mg/kgpk参数单位tmaxh1.17cmaxng/ml67aucinfh*ng/ml261mrtinf_obsh3.46f％71[0833]实施例8:其它合成肾上腺素能受体激动剂的评价[0834]使用实施例2中所描述的方法测量以下其它化合物的效力。选定化合物的效力数据汇总于下表36a(ec50)和表36b(pec50)中。[0835]表36a.本文所公开的某些其它化合物的药理学数据。[0836][0837][0838][0839][0840]ec50(nm)：a《10nm；b＝10-100nm；c＝100nm-1μm；d》1μm[0841]表36b.本文所公开的某些其它化合物的药理学数据。[0842][0843][0844][0845][0846][0847][0848]pec50：a》8；b＝8-7；c＝《7-6；d《6[0849]本领域技术人员应认识到，或仅使用常规实验就能够确定本文中描述的特定组合物和程序的许多等效物。这些等效物被视为在本公开的范围内，并且涵盖在所附权利要求书中。[0850]除以上说明书中所描述的各种实施方案外，本文中还涵盖以下额外实施方案。[0851]1.一种根据式(i)的化合物：[0852][0853]或其光学纯立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中[0854]各a、b和x独立地是氮或碳；[0855]各r1独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、硝基、全氟硫烷基、未被取代或被取代的磺酰基、被取代的氨基、未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的烷氧基、未被取代或被取代的烯基、未被取代或被取代的炔基、未被取代或被取代的环烷基、未被取代或被取代的-(c＝o)-烷基、未被取代或被取代的-(c＝o)-环烷基、未被取代或被取代的-(c＝o)-芳基、未被取代或被取代的-(c＝o)-杂芳基、未被取代或被取代的芳基以及未被取代或被取代的杂芳基；[0856]m是选自0至4的整数；[0857]r2、r3和r4独立地选自由以下组成的组：h、卤素、羟基、氰基、硝基、未被取代或被取代的氨基、未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的烷氧基、未被取代或被取代的烯基、未被取代或被取代的炔基、未被取代或被取代的环烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的杂芳基、被取代或被取代的杂芳基、被取代或被取代的杂芳基、以及或r2和r3连同碳一起形成未被取代或被取代的3-7元环烷基或杂环；[0858]l是任选被取代的c1-c5烷基连接基；[0859]各y1、y2、y3和y4独立地是共价键、碳、氧或氮，任选地被氢、未被取代或被取代的烷基、或未被取代或被取代的环烷基取代；[0860]z是o或s；[0861]r5和r6独立地选自氢、未被取代或被取代的烷基，或r5与r6连接成环并且连同y2一起形成任选被取代的环烷基或杂环；[0862]各r7独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、硝基、羟基、未被取代或被取代的氨基、未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的烷氧基、未被取代或被取代的烯基、未被取代或被取代的炔基、未被取代或被取代的环烷基、未被取代或被取代的芳基以及未被取代或被取代的杂芳基；[0863]n是选自0至4的整数；[0864]r8选自由以下组成的组：氢、氰基、未被取代或被取代的烷基以及未被取代或被取代的芳基；并且[0865]r9选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的烷氧基以及未被取代或被取代的氨基。[0866]2.一种根据式(ii)的化合物：[0867][0868]或其光学纯立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中[0869]各a、b和x独立地是氮或碳；[0870]各r1独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、硝基、全氟硫烷基、未被取代或被取代的磺酰基、被取代的氨基、未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的烷氧基、未被取代或被取代的烯基、未被取代或被取代的炔基、未被取代或被取代的环烷基、未被取代或被取代的-(c＝o)-烷基、未被取代或被取代的-(c＝o)-环烷基、未被取代或被取代的-(c＝o)-芳基、未被取代或被取代的-(c＝o)-杂芳基、未被取代或被取代的芳基以及未被取代或被取代的杂芳基；[0871]m是选自0至4的整数；[0872]r2、r3和r4独立地选自由以下组成的组：h、卤素、羟基、氰基、硝基、未被取代或被取代的氨基、未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的烷氧基、未被取代或被取代的烯基、未被取代或被取代的炔基、未被取代或被取代的环烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的杂芳基、被取代或被取代的杂芳基、以及或r2和r3连同碳一起形成未被取代或被取代的3-7元环烷基或杂环；[0873]l是任选被取代的c1-c5烷基连接基；[0874]各y1、y2、y3和y4独立地是共价键、碳、氧或氮，任选地被氢、未被取代或被取代的烷基、或未被取代或被取代的环烷基取代；[0875]z是o或s；[0876]r5和r6独立地选自氢、未被取代或被取代的烷基，或r5与r6连接成环并且连同y2一起形成任选被取代的环烷基或杂环；[0877]各r7独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、硝基、羟基、未被取代或被取代的氨基、未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的烷氧基、未被取代或被取代的烯基、未被取代或被取代的炔基、未被取代或被取代的环烷基、未被取代或被取代的芳基以及未被取代或被取代的杂芳基；[0878]n是选自0至4的整数；[0879]r8选自由以下组成的组：氢、氰基、未被取代或被取代的烷基以及未被取代或被取代的芳基；并且[0880]r9选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的烷氧基以及未被取代或被取代的氨基。[0881]3.一种根据式(iii)的化合物：[0882][0883]或其光学纯立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中[0884]各r1独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、硝基、全氟硫烷基、未被取代或被取代的磺酰基、被取代的氨基、未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的烷氧基、未被取代或被取代的烯基、未被取代或被取代的炔基、未被取代或被取代的环烷基、未被取代或被取代的-(c＝o)-烷基、未被取代或被取代的-(c＝o)-环烷基、未被取代或被取代的-(c＝o)-芳基、未被取代或被取代的-(c＝o)-杂芳基、未被取代或被取代的芳基以及未被取代或被取代的杂芳基；[0885]m是选自0至4的整数；[0886]r2、r3和r4独立地选自由以下组成的组：h、卤素、羟基、氰基、硝基、未被取代或被取代的氨基、未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的烷氧基、未被取代或被取代的烯基、未被取代或被取代的炔基、未被取代或被取代的环烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的杂芳基、被取代或被取代的杂芳基、被取代或被取代的杂芳基、以及或r2和r3连同碳一起形成未被取代或被取代的3-7元环烷基或杂环；[0887]l是任选被取代的c1-c5烷基连接基；[0888]各x1、x2、x3和x4独立地是共价键、碳、氧或氮，任选地被氢、未被取代或被取代的烷基、或未被取代或被取代的环烷基取代；[0889]y是o或s；[0890]r5和r6独立地选自氢、未被取代或被取代的烷基，或r5与r6连接成环并且连同y2一起形成任选被取代的环烷基或杂环；[0891]各r7独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、硝基、羟基、未被取代或被取代的氨基、未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的烷氧基、未被取代或被取代的烯基、未被取代或被取代的炔基、未被取代或被取代的环烷基、未被取代或被取代的芳基以及未被取代或被取代的杂芳基；[0892]n是选自0至4的整数；[0893]r8选自由以下组成的组：氢、氰基、未被取代或被取代的烷基以及未被取代或被取代的芳基；并且[0894]r9选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的烷氧基以及未被取代或被取代的氨基。[0895]4.根据实施方案1所述的化合物，所述化合物具有以下结构[0896]或其药学上可接受的盐。[0897]5.根据实施方案1至4中任一个所述的化合物，其中所述化合物是肾上腺素能受体的激动剂、部分激动剂或拮抗剂。[0898]6.根据实施方案1至4中任一个所述的化合物，其中所述化合物是β1-肾上腺素能受体激动剂、β2-肾上腺素能受体激动剂或非选择性β1/β2-肾上腺素能受体激动剂。[0899]7.根据实施方案1至4中任一个所述的化合物，其中所述化合物是β1-肾上腺素能受体激动剂。[0900]8.根据实施方案1至4中任一个所述的化合物，其中所述化合物是β2-肾上腺素能受体激动剂。[0901]9.根据实施方案1至4中任一个所述的化合物，其中所述化合物是非选择性β1/β2-肾上腺素能激动剂。[0902]10.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据实施方案1至9中任一个所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。[0903]11.一种治疗患有疾病的受试者的方法，所述方法包括对所述受试者施用治疗有效量的根据实施方案1至9中任一个所述的化合物。[0904]12.一种治疗患有疾病的受试者的方法，所述方法包括对所述受试者施用治疗有效量的根据实施方案1至9中任一个所述的化合物，由此治疗所述受试者。[0905]13.一种治疗患有与肾上腺素能受体相关的疾病的受试者的方法，所述方法包括对所述受试者施用治疗有效量的根据实施方案1至9中任一个所述的化合物。[0906]14.根据实施方案11至13中任一个所述的方法，其中所述疾病是神经退化性疾病。[0907]15.根据实施方案14所述的方法，其中所述疾病是选自由以下组成的组的一种或多种：轻度认知障碍(mci)、遗忘型mci(amci)、血管性痴呆、混合性痴呆、额颞叶痴呆(ftd；皮克氏病)、亨廷顿氏病(hd)、瑞特氏综合征、进行性核上性麻痹(psp)、皮质基底核退化(cbd)、脊髓小脑性共济失调(sca)、多系统萎缩(msa)、夏-德二氏综合征(sds)、橄榄脑桥小脑萎缩、创伤性脑损伤(tbi)、慢性创伤性脑病(cte)、中风、韦-科二氏综合征(wks；酒精性痴呆伴硫胺素缺乏)、正常压力性脑积水、睡眠过多/发作性睡病、自闭症谱系障碍(asd)、脆性x综合征(fxs)、结节性硬化复征(tsc)、朊病毒相关疾病(cjd等)、抑郁症、路易体痴呆(dlb)、帕金森氏病(pd)、pd痴呆(pdd)、注意力缺乏多动症(adhd)、阿尔茨海默氏病(ad)、早期ad和唐氏综合征(ds)。[0908]16.根据实施方案11至15中任一个所述的方法，其中所述受试者是人。[0909]17.根据实施方案11至16中任一个所述的方法，其中所述化合物是通过口服、经肠、经表面、吸入、经粘膜、静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下、鼻内、硬膜外、大脑内、脑室内、表皮、羊膜外、动脉内、关节内、心内、海绵窦内、皮内、病变内、眼内、骨内输注、腹膜内、鞘内、子宫内、阴道内、膀胱内、玻璃体内、透皮、血管周、颊、阴道、舌下或直肠途径施用给所述受试者。[0910]18.一种根据式(xxii′)的化合物：[0911][0912]或其药学上可接受的盐，[0913]其中：[0914]r1′是卤素、-r′、-cn或-no2；[0915]各r′是任选被取代的c1-6脂肪族基团；并且[0916]r2′、r3′和r4′各自独立地是卤素、-r′、-cn、-no2、-or′或-nr′2；或[0917]r2′和r3′连同碳一起形成任选被取代的3-7元环烷基或杂环。[0918]19.根据实施方案18所述的化合物，其中连接至oh基团的碳具有(r)构型。[0919]20.根据实施方案18至19中任一个所述的化合物，其中r1′是甲基。[0920]21.根据实施方案18至20中任一个所述的化合物，其中r2′是c1-6脂肪族基团。[0921]22.根据实施方案18至21中任一个所述的化合物，其中r2′是甲基。[0922]23.根据实施方案18至22中任一个所述的化合物，其中r3′是c1-6脂肪族基团。[0923]24.根据实施方案18至23中任一个所述的化合物，其中r3′是甲基。[0924]25.根据实施方案18至22中任一个所述的化合物，其中r4′是c1-6脂肪族基团。[0925]26.根据实施方案18至23中任一个所述的化合物，其中r4′是甲基。[0926]27.一种根据式(xviii′)的化合物：[0927][0928]或其药学上可接受的盐，[0929]其中：[0930]r1′是卤素、-r′、-cn或-no2；[0931]各r′是任选被取代的c1-6脂肪族基团；并且[0932]r2′、r3′和r4′各自独立地是卤素、-r′、-cn、-no2、-or′或-nr′2；或[0933]r2′和r3′连同碳一起形成任选被取代的3-7元环烷基或杂环。[0934]28.根据实施方案26所述的化合物，其中连接至oh基团的碳具有(s)构型。[0935]29.根据实施方案26至27中任一个所述的化合物，其中r1′是氰基。[0936]30.根据实施方案26至28中任一个所述的化合物，其中r2′是c1-6脂肪族基团。[0937]31.根据实施方案26至29中任一个所述的化合物，其中r2′是甲基。[0938]32.根据实施方案26至30中任一个所述的化合物，其中r3′是c1-6脂肪族基团。[0939]33.根据实施方案26至31中任一个所述的化合物，其中r3′是甲基。[0940]34.根据实施方案26至32中任一个所述的化合物，其中r4′是c1-6脂肪族基团。[0941]35.根据实施方案26至33中任一个所述的化合物，其中r4′是甲基。当前第1页12当前第1页12