琥珀酸曲格列汀片剂的制备工艺的制作方法

1.本发明涉及药品技术领域，具体涉及琥珀酸曲格列汀片剂的制备工艺。


背景技术：

2.原研制剂采用的流化床制备工艺较为复杂、工艺可行性受原料药理化属性影响较大，74％高比例api带来了许多问题，包括易聚集、易粘附以及可压性、流动性差、易裂片等，尽管流化床制粒能够满足工艺流畅的需求，但依然存在含量低、收率低、裂片等风险，需要特殊的手段去改进、优化。由于工艺带来的风险增加了研发的成本，工艺的复杂性降低了生产效率，增加生产成本。
3.琥珀酸曲格列汀堆密度较低、制粒中间体颗粒孔隙空气难排出、可压性较差，使在压片过程中容易出现裂片问题；同时琥珀酸曲格列汀容易聚集，会影响流化制粒过程，导致批间差异，需改进。


技术实现要素：

4.为解决上述至少一个技术缺陷，本发明提供了如下技术方案：
5.本技术文件公开琥珀酸曲格列汀片剂的制备工艺，包括以下步骤：
6.第一、将琥珀酸曲格列汀api、载体剂与水混合配成溶质0.3％-3％w/w的溶液，琥珀酸曲格列汀api与载体剂的质量比为24.1-8.5：1；
7.第二、将所述溶液以喷雾干燥设备制粒，喷雾干燥设备参数：进风温度120-160℃，加料速度5-15ml/min，雾化压力0.45-0.55mpa，进风量应以70-100m3/h流速输送至干燥室；
8.第三、将喷雾干燥制备的颗粒与填充剂、崩解剂、润滑剂混合并粉末直压制备裸片；
9.第四、对裸片进行包衣。
10.进一步，所述载体为hpc-l、hpc-sl、hpmc、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂中一种或多种。
11.进一步，所述载体为hpc-l、hpmc，且二者的质量比为2.9-4.2:1。
12.进一步，所述hpc-l：hpmc为3:1或4:1。
13.进一步，所述将琥珀酸曲格列汀api、载体剂与水混合配成溶质0.7％-2.2％w/w的溶液。
14.进一步，所述填充剂为甘露醇、微晶纤维素，崩解剂为交联羧甲纤维素钠，润滑剂为硬脂富马酸钠。
15.进一步，所述琥珀酸曲格列汀api：甘露醇：微晶纤维素：交联羧甲纤维素钠：硬脂富马酸钠的质量比为133:10:10:18：3.5，或133:5:5:18：3.5。
16.进一步，以欧巴代溶液对裸片进行包衣，琥珀酸曲格列汀api：欧巴代的质量比为133:7。
17.与现有技术相比，本发明的有益效果：
18.1、本发明将优选载体比例与api原料药混合并以喷雾干燥设备，在优选参数下制粒，该颗粒较较原研流化床具有更好的颗粒性质，其外观性状规则，相比单纯api，具有更小的堆体积，很好的流动性和可压性，避免了由于流化制粒和api的物理性质带来的压片中物料间隙空气难以排出、可压性差而导致的裂片风险，使工艺参数设计范围更宽，实现工艺过程更加可控、稳定。
19.2、本发明可以解决由api不良的物理属性、流化制粒后颗粒蓬松、可压性差等带来的种种工艺可行性问题，容易实现过程控制，保证产品质量属性，同时能够简化生产工艺，增加生产效率，节约生产成本。
附图说明
20.图1是片剂的溶出曲线图。
具体实施方式
21.下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明。
22.一、制备
23.以下实施例1-2及对比例1-8中曲格列汀琥珀酸盐api的性质：堆密度:0.138g/ml,d90:14.08μm，对比例9中曲格列汀琥珀酸盐api的性质：堆密度:0.268g/ml,d90:13.65μm，对比例10中曲格列汀琥珀酸盐api的性质：堆密度:0.256g/ml,d90:50.08μm。
24.实施例1
25.以表1所示配方制备片剂，具体过程如下：
26.第一步、将处方量琥珀酸曲格列汀与hpc-l：hpmc为4:1的粉末进行混合，溶解于水中，配成溶质0.3％w/w溶液。
27.第二步、将上述溶液加入喷雾干燥设备中，进风温度160℃，加料速度5ml/min，雾化压力0.5mpa，用于干燥加热的干燥气源，进风量以100m3/h流速输送至干燥室，在喷雾干燥机中用整粒机筛分颗粒，0.99mm筛网。
28.第三步、将筛分得到的颗粒、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠在混合机中均匀的混合，再加入硬脂富马酸钠进行混合，得到制片的颗粒；利用旋转压片机，使用11*5.6mm冲模，将颗粒制片，得到裸片(180mg)。
29.第四步、将欧巴代分散于水溶液中，得到薄膜包衣溶液，在膜包衣机器中，将上述包衣液喷洒在上述裸片上，得到含琥珀酸曲格列汀的膜包衣片，每片含有100mg琥珀酸曲格列汀。
30.表1：片剂处方
31.组分(mg/片)功能曲格列汀100mg琥珀酸曲格列汀原料药133甘露醇填充剂10微晶纤维素填充剂10交联羧甲纤维素钠崩解剂18羟丙基纤维素聚合物载体4.4羟丙甲基纤维素聚合物载体1.1
硬脂富马酸钠润滑剂3.5欧巴代薄膜包衣预混剂包衣粉7
32.实施例2
33.以表2所示配方制备片剂，具体过程如下：
34.第一步、将处方量琥珀酸曲格列汀与hpc-l：hpmc为4:1的粉末进行混合，溶解于水中，配成溶质3％w/w溶液。
35.第二步、将上述溶液加入喷雾干燥设备中，进风温度120℃，加料速度5ml/min，雾化压力0.5mpa，用于干燥加热的干燥气源，进风量以100m3/h流速输送至干燥室，在喷雾干燥机中用整粒机筛分颗粒，0.99mm筛网。
36.第三步、将筛分得到的颗粒、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠在混合机中均匀的混合，再加入硬脂富马酸钠进行混合，得到制片的颗粒；利用旋转压片机，使用11*5.6mm冲模，将颗粒制片，得到裸片(180mg)。
37.第四步、将欧巴代分散于水溶液中，得到薄膜包衣溶液，在膜包衣机器中，将上述包衣液喷洒在上述裸片上，得到含琥珀酸曲格列汀的膜包衣片，每片含有100mg曲格列汀。
38.表2：片剂处方
[0039][0040][0041]
并设置对比例，其片剂处方如下表所示：
[0042]
表3：片剂处方
[0043][0044]
各对比例制备方法如下：
[0045]
对比例1的制备方法与实施例2保持一致，区别在于：进风温度160℃。
[0046]
对比例2的制备方法与对比例1保持一致。
[0047]
对比例3的制备方法与实施例2保持一致，区别在于：进风温度140℃，加料速度15ml/min，用于干燥加热的干燥气源，进风量以80m3/h流速输送。
[0048]
对比例4的制备方法与实施例2保持一致，区别在于：进风温度140℃，加料速度10ml/min，用于干燥加热的干燥气源，进风量以80m3/h流速输送。
[0049]
对比例5的制备方法与对比例4保持一致。
[0050]
对比例6的制备方法与实施例2保持一致，区别在于：进风温度180℃，加料速度10ml/min，用于干燥加热的干燥气源，进风量以80m3/h流速输送。
[0051]
对比例7的制备方法与实施例2保持一致，区别在于：进风温度140℃，加料速度10ml/min，用于干燥加热的干燥气源，进风量以140m3/h流速输送。
[0052]
对比例8-10的制备方法如下：将琥珀酸曲格列汀、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠倒入创制流化床一步制粒机锅(4l)，配制质量浓度5％hpc-l溶液进行顶喷制粒，干燥，得制粒后颗粒。经comill整粒机，0.99mm筛网整粒，加入交联羧甲纤维素钠于料斗混合机中混合，加入硬酯富马酸钠，进行总混，出料，压片，使用11*5.6mm冲模，将颗粒制片，得
到裸片，将欧巴代分散于水溶液中，得到薄膜包衣溶液，在膜包衣机器中，将上述包衣液喷洒在上述裸片上，得到含琥珀酸曲格列汀的膜包衣片。
[0053]
二、检测
[0054]
1)、中间体颗粒粉体学性质如表4所示，中间体颗粒指待压片时颗粒。
[0055]
表4：中间体颗粒粉体学性质
[0056][0057]
堆密度、振实密度单位为g/ml。
[0058]
根据中间体颗粒粉体学性质，休止角、卡尔指数以及豪森纳比数据表明，实施例1-2的中间体颗粒具有很好的流动性能。对比例1-10中存在各种缺陷，如堆密度相对较低，细粉多，流动性差，以及如对比例7中粒度分布情况较差，＞80目筛占64％，同时＜170目筛占27％。
[0059]
2)、对中间颗粒压片性能检测
[0060]
表5：压片性能(实施例1)
[0061]
序列目标硬度n主压压力kn脆碎度％现象117513.510.01无裂片、涩冲、刻痕处揭盖、龟裂、断片等21509.500.01无裂片、涩冲、刻痕处揭盖、龟裂、断片等31208.300.06无裂片、涩冲、刻痕处揭盖、龟裂、断片等4955.720.10无裂片、涩冲、刻痕处揭盖、龟裂、断片等
[0062]
表6：压片性能(实施例2)
[0063]
序列目标硬度n主压压力kn脆碎度％现象117512.120.01无裂片、涩冲、刻痕处揭盖、龟裂、断片等21507.950.01无裂片、涩冲、刻痕处揭盖、龟裂、断片等31205.330.06无裂片、涩冲、刻痕处揭盖、龟裂、断片等4954.360.10无裂片、涩冲、刻痕处揭盖、龟裂、断片等
[0064]
表7：压片性能(对比例1)
[0065]
序列目标硬度n主压压力kn脆碎度％现象
117528.980无裂片、涩冲、刻痕处揭盖、龟裂、断片等215027.650.02无裂片、涩冲、刻痕处揭盖、龟裂、断片等312019.860.08无裂片、涩冲、刻痕处揭盖、龟裂、断片等49516.570.18无裂片、涩冲、刻痕处揭盖、龟裂、断片等
[0066]
表8：压片性能(对比例2)
[0067]
序列目标硬度n主压压力kn脆碎度％现象115334.980无裂片、涩冲、刻痕处揭盖、龟裂、断片等215032.650.02无裂片、涩冲、刻痕处揭盖、龟裂、断片等312024.760.08无裂片、涩冲、刻痕处揭盖、龟裂、断片等49519.530.18无裂片、涩冲、刻痕处揭盖、龟裂、断片等
[0068]
表9：压片性能(对比例3)
[0069][0070][0071]
表10：压片性能(对比例4)
[0072]
序列目标硬度n主压压力kn脆碎度％现象115230.750无裂片、涩冲、刻痕处揭盖、龟裂、断片等215028.930.01无裂片、涩冲、刻痕处揭盖、龟裂、断片等312020.360.01无裂片、涩冲、刻痕处揭盖、龟裂、断片等49515.480.03无裂片、涩冲、刻痕处揭盖、龟裂、断片等
[0073]
表11：压片性能(对比例5)
[0074]
序列目标硬度n主压压力kn脆碎度％现象117527.730无裂片、涩冲、刻痕处揭盖、龟裂、断片等215022.240.01无裂片、涩冲、刻痕处揭盖、龟裂、断片等312017.740.01无裂片、涩冲、刻痕处揭盖、龟裂、断片等49513.680.01无裂片、涩冲、刻痕处揭盖、龟裂、断片等
[0075]
表12：压片性能(对比例6)
[0076]
序列目标硬度n主压压力kn脆碎度％现象117519.450.01无裂片、涩冲、刻痕处揭盖、龟裂、断片等215014.680.02无裂片、涩冲、刻痕处揭盖、龟裂、断片等31209.640.07揭盖4957.370.15裂片
[0077]
表13：压片性能(对比例7)
[0078]
序列目标硬度n主压压力kn脆碎度％现象115532.470.01无裂片、涩冲、刻痕处揭盖、龟裂、断片等
215030.640.02无裂片、涩冲、刻痕处揭盖、龟裂、断片等312022.520.07无裂片、涩冲、刻痕处揭盖、龟裂、断片等49518.470.15裂片
[0079]
表14：压片性能(对比例8)
[0080][0081][0082]
表15：压片性能(对比例9)
[0083]
序列目标硬度n主压压力kn脆碎度％现象1175
‑‑
无法压制215019.8kn0.01无裂片、涩冲、刻痕处揭盖、龟裂、断片等312014.4kn0.04无裂片、涩冲、刻痕处揭盖、龟裂、断片等4959.9kn0.12裂片
[0084]
表16：压片性能(对比例10)
[0085]
序列目标硬度n主压压力kn脆碎度％现象1175
‑‑
无法压制215034kn0.01无裂片、涩冲、刻痕处揭盖、龟裂、断片等312028kn0.04出现刻痕处揭盖49522kn0.12出现刻痕处揭盖
[0086]
可以看出，当api理化属性和堆密度达到合适的范围时，制备工艺才能够稳定，过程控制繁琐，裂片风险高。实施例1-2中将api制粒，中间体颗粒具有更小的堆体积，很好的流动性和可压性能，保证压片过程顺利。
[0087]
3)、对片剂溶出曲线检测
[0088]
表17、溶出曲线对比
[0089][0090][0091]
其中参比制剂为采购得来的上市药品，原研制剂，其片芯组分包括曲格列汀琥珀酸盐、甘露醇、微晶纤素、交联羧甲纤维素钠、羟丙基纤维素、硬脂富马酸钠，包衣组分包括：羟丙甲纤维素2910、乙二醇6000、二氧化钛、氧化铁红，曲格列汀100mg。
[0092]
且从图1中可以直观看出，实施例1、实施例2中自研片剂与参比制剂溶出曲线相似度最高，其他相差较远。
[0093]
以上仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。