针对携带酪氨酸激酶抑制剂耐药性EGFR突变的癌症的化合物的制作方法

技术特征：
1.一种治疗受试者的癌症的方法，包括向所述受试者施用有效量的波齐替尼，其中已确定所述受试者具有一个或多个表皮生长因子受体(egfr)酪氨酸激酶抑制剂(tki)耐药性突变。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述波齐替尼被进一步确定为波齐替尼盐酸盐。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述波齐替尼盐酸盐被配制成片剂。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述一个或多个egfr tki耐药性突变包括外显子18、19、20或21处的点突变、插入和/或缺失1-18个核苷酸。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述一个或多个egfr tki耐药性突变包括外显子18的氨基酸688-728之间的一个或多个点突变、插入和/或缺失3-18个核苷酸。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述一个或多个egfr外显子18突变位于一个或多个选自由e709、l718、g719、s720和g724组成的组的残基处。7.根据权利要求5或6所述的方法，其中所述一个或多个egfr外显子18突变位于一个或多个选自由e709、l718、g719、s720、g724和t725组成的组的残基处。8.根据权利要求5至7中任一项所述的方法，其中所述一个或多个egfr外显子18突变包括e709a、l718q、l718v、g719a、g719s、s720p和/或g724s。9.根据权利要求5至8中任一项所述的方法，其中所述一个或多个egfr外显子18突变包括e709a、e709k、l718q、l718v、g719a、g719s、s720p、g724s和/或t725m。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述一个或多个egfr tki耐药性突变包括外显子19的氨基酸729-761之间的一个或多个点突变、插入和/或缺失3-18个核苷酸。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述一个或多个egfr外显子19突变位于一个或多个选自由i744、l747、l747、a755、k757和/或d761组成的组的残基处。12.根据权利要求10或11所述的方法，其中所述一个或多个egfr外显子19突变位于一个或多个选自由i744、l747、l747、k754、a755、k757和/或d761组成的组的残基处。13.根据权利要求10至12中任一项所述的方法，其中所述一个或多个egfr外显子19突变包括i744v、i744t、l747s、l747fs、a755t、k757r和/或d761n。14.根据权利要求10至13中任一项所述的方法，其中所述一个或多个egfr外显子19突变包括i744v、i744t、l747s、l747p、l747fs、k754e、a755t、k757r和/或d761n。15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述一个或多个egfr tki耐药性突变包括外显子20的氨基酸763-823之间的一个或多个点突变、插入和/或缺失3-18个核苷酸。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述一个或多个egfr外显子20突变位于一个或多个选自由a763、s768、v769、h773、d770、v774、c775、s784、l792、g796、c797、s811和r776组成的组的残基处。17.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述一个或多个egfr外显子20突变位于一个或多个选自由a763、a767、s768、v769、n771、h773、d770、v774、c775、s784、l792、g796、c797、s811和r776组成的组的残基处。18.根据权利要求15至18中任一项所述的方法，其中所述一个或多个egfr外显子20突变包括d770insnpg、s784f、r776c、s768i、v774m、s768i、h773insah、h773insnph、v774a、
v769l、v769m、s768dupsvd、a763inslqea、l792h、g796d、s784f、c775y和/或s811f。19.根据权利要求15至18中任一项所述的方法，其中所述一个或多个egfr外显子20突变包括a767asv、d770insnpg、s784f、r776c、s768i、v774m、s768i、h773insah、h773insnph、v774a、v769l、v769m、s768dupsvd、a763inslqea、n771dupn、r776h、l792h、g796d、s784f、c775y和/或s811f。20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述一个或多个egfr tki耐药性突变包括外显子21的氨基酸824-875之间的一个或多个点突变、插入和/或缺失3-18个核苷酸。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述一个或多个egfr外显子21突变位于一个或多个选自由l833、v834、g836、v843、t854、l861、l861、l862、l844和l858组成的组的残基处。22.根据权利要求20或21所述的方法，其中所述一个或多个egfr外显子21突变可包括l833f、v834l、l858r、l861q、v843i、l861r、l862v、l844v、l861q、g836s和/或t854i。23.根据权利要求20至22中任一项所述的方法，其中所述一个或多个egfr外显子21突变可包括l833f、l833v、v834l、l858r、l861q、v843i、l861r、l862v、l844v、l861q、g836s和/或t854i。24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中已确定所述受试者具有2、3或4个egfr tki耐药性突变。25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已被施用tki。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述受试者对先前施用的tki耐药。27.根据权利要求25或26所述的方法，其中所述tki是拉帕替尼、阿法替尼、达克替尼、奥希替尼、依鲁替尼、纳扎替尼、奥莫替尼、诺司替尼、纳古替尼(naquotinib)或来那替尼(neratinib)。28.根据权利要求25至27中任一项所述的方法，其中所述tki是奥希替尼、依鲁替尼、纳扎替尼、奥莫替尼、诺司替尼或纳古替尼。29.根据权利要求25至28中任一项所述的方法，其中所述tki是奥希替尼。30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述一个或多个egfr tki耐药性突变位于残基e709、l718、g719、g724、c797、v843、t854、l861和/或l792处。31.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中已确定所述受试者在残基c797或t790处不具有egfr突变。32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中确定所述受试者在残基t790处不具有egfr突变。33.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述受试者具有t790突变。34.根据权利要求33所述的方法，其中所述受试者具有与至少一个额外突变组合的t790突变。35.根据权利要求34所述的方法，其中所述受试者具有t790m和g719a突变。36.根据权利要求34所述的方法，其中所述受试者具有t790m和g719s突变。37.根据权利要求32至36中任一项所述的方法，其中确定所述受试者在残基c797处具有突变。38.根据权利要求1至37中任一项所述的方法，其中所述一个或多个egfr tki耐药性突
变选自由g719x、e709x、g724s、l718x、l861q、t8541、v8431、c797s和/或l792x组成的组，其中x是任何氨基酸。39.根据权利要求1至38中任一项所述的方法，其中所述一个或多个egfr tki耐药性突变选自由l861q、g719s、l858r/l792h、l858r/c797s和ex19del/c797s组成的组。40.根据权利要求1至39中任一项所述的方法，其中通过分析来自患者的基因组样本确定所述受试者具有egfr tki耐药性突变。41.根据权利要求41所述的方法，其中所述基因组样本是从唾液、血液、尿液、正常组织或肿瘤组织中分离的。42.根据权利要求1至41中任一项所述的方法，其中通过核酸测序或pcr分析确定egfr tki耐药性突变的存在。43.根据权利要求1至42中任一项所述的方法，其中所述波齐替尼被口服施用。44.根据权利要求1至43中任一项所述的方法，其中所述波齐替尼以5-25mg的剂量施用。45.根据权利要求1至44中任一项所述的方法，其中所述波齐替尼以8mg、12mg或16mg的剂量施用。46.根据权利要求1至45中任一项所述的方法，其中所述波齐替尼每天施用。47.根据权利要求1至46中任一项所述的方法，其中所述波齐替尼被连续施用。48.根据权利要求1至47中任一项所述的方法，其中所述波齐替尼以28天的周期施用。49.根据权利要求1至48中任一项所述的方法，还包括施用额外的抗癌疗法。50.根据权利要求49所述的方法，其中所述额外的抗癌疗法是化疗、放疗、基因疗法、手术、激素疗法、抗血管生成疗法或免疫疗法。51.根据权利要求49或50所述的方法，其中所述波齐替尼和/或抗癌疗法被静脉内、皮下、骨内、口服、经皮、以持续释放剂、控制释放剂、延迟释放剂、作为栓剂或舌下施用。52.根据权利要求49至51中任一项所述的方法，其中施用所述波齐替尼和/或抗癌疗法包括局部、区域性或全身施用。53.根据权利要求49至52中任一项所述的方法，其中所述波齐替尼和/或抗癌疗法施用两次或更多次。54.根据权利要求1至53中任一项所述的方法，其中所述癌症是口腔癌、口咽癌、鼻咽癌、呼吸道癌、泌尿生殖器癌、胃肠癌、中枢或外周神经系统组织癌、内分泌或神经内分泌癌或造血系统癌、胶质瘤、肉瘤、恶性上皮肿瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、纤维瘤、脑膜瘤、脑癌、口咽癌、鼻咽癌、肾癌、胆囊癌、嗜铬细胞瘤、胰岛细胞癌、李-法美尼肿瘤、甲状腺癌、甲状旁腺癌、垂体瘤、肾上腺肿瘤、成骨肉瘤、多发性神经内分泌i型和ii型肿瘤、乳腺癌、肺癌、头颈癌、前列腺癌、食道癌、气管癌、肝癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、睾丸癌、结肠癌、直肠癌或皮肤癌。55.根据权利要求1至54中任一项所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。56.根据权利要求1至55中任一项所述的方法，其中所述患者是人。57.一种包含波齐替尼的药物组合物，用于被确定具有一个或多个egfr tki耐药性突变的受试者。58.根据权利要求57所述的组合物，其中所述组合物进一步定义为口服组合物。
59.根据权利要求57或58所述的组合物，其中所述组合物包含5-25mg波齐替尼。60.根据权利要求57或58所述的组合物，其中所述组合物包含8mg、12mg或16mg波齐替尼。61.根据权利要求57所述的组合物，其中所述波齐替尼被进一步确定为波齐替尼盐酸盐。62.根据权利要求57或58所述的组合物，其中所述组合物被配制成片剂。63.根据权利要求57至62中任一项所述的组合物，其中所述一个或多个egfr tki耐药性突变包括外显子18、19、20或21处的点突变、插入和/或缺失1-18个核苷酸。64.根据权利要求57至63中任一项所述的组合物，其中已确定所述受试者具有2、3或4种egfr tki耐药性突变。65.根据权利要求57至64中任一项所述的组合物，其中所述一个或多个egfr tki耐药性突变位于残基e709、l718、g719、g724、c797、v843、t854、l861和/或l792处。66.根据权利要求57至65中任一项所述的组合物，其中已确定所述受试者在残基c797或t790处不具有egfr突变。67.根据权利要求57至66中任一项所述的组合物，其中所述一个或多个egfr tki耐药性突变选自由g719x、e709x、g724s、l718x、l861q、t8541、v8431、c797s和/或l792x组成的组，其中x是任何氨基酸。68.根据权利要求57至67中任一项所述的组合物，其中所述一个或多个egfr tki耐药性突变选自由l861q、g719s、l858r/l792h、l858r/c797s和ex19del/c797s组成的组。69.根据权利要求57至68中任一项所述的组合物，其中所述受试者正在接受抗癌疗法治疗。70.一种预测患有癌症的受试者对单独的波齐替尼或与第二种抗癌疗法联合使用的波齐替尼的反应的方法，包括在从所述患者获得的基因组样本中检测egfr tki耐药性突变，其中如果所述样本对所述egfr tki耐药性突变的存在呈阳性，则预测所述患者对单独的波齐替尼或与抗癌疗法联合使用的波齐替尼具有良好反应。71.根据权利要求70所述的方法，其中所述egfr tki耐药性突变位于残基e709、l718、g719、g724、c797、v843、t854、l861和/或l792处。72.根据权利要求70或71所述的方法，其中所述基因组样本是从唾液、血液、尿液、正常组织或肿瘤组织中分离的。73.根据权利要求70至72中任一项所述的方法，其中通过核酸测序或pcr分析确定her外显子21突变的存在。74.根据权利要求70至73中任一项所述的方法，其中所述egfr tki耐药性突变选自由g719x、e709x、g724s、l718x、l861q、t8541、v8431、c797s和/或l792x组成的组，其中x是任何氨基酸。75.根据权利要求70至74中任一项所述的方法，其中所述egfr tki耐药性突变选自由l861q、g719s、l858r/l792h、l858r/c797s和ex19del/c797s组成的组。76.根据权利要求70至75中任一项所述的方法，其中对单独的波齐替尼或与抗癌疗法联合使用的波齐替尼的良好反应包括减小肿瘤大小或负荷、阻断肿瘤生长、减少肿瘤相关疼痛、减少癌症相关病理学、减少癌症相关症状、癌症无进展、增加无病间隔、增加距进展的
时间、诱导缓解、减少转移或增加患者存活率。77.根据权利要求70至76中任一项所述的方法，还包括向被预测具有良好反应的所述患者施用单独的波齐替尼或与第二种抗癌疗法联合的波齐替尼。78.根据权利要求70至77中任一项所述的方法，其中所述波齐替尼被口服施用。79.根据权利要求70至78中任一项所述的方法，其中所述波齐替尼以5-25mg的剂量施用。80.根据权利要求70至79中任一项所述的方法，其中所述波齐替尼以8mg、12mg或16mg的剂量施用。81.根据权利要求70至80中任一项所述的方法，其中所述波齐替尼进一步确定为波齐替尼盐酸盐。82.根据权利要求81所述的方法，其中所述波齐替尼盐酸盐被配制成片剂。

技术总结
本公开提供了通过施用第三代酪氨酸激酶抑制剂例如波齐替尼来治疗被确定具有奥希替尼耐药性EGFR突变的患者的癌症的方法。尼耐药性EGFR突变的患者的癌症的方法。尼耐药性EGFR突变的患者的癌症的方法。


技术研发人员：J
受保护的技术使用者：得克萨斯大学体系董事会
技术研发日：2020.04.16
技术公布日：2022/1/28