二乙氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯的制造方法与流程

1.本发明涉及一种二乙氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯的制造方法，具体来讲涉及一种制造工程容易且可实现商业批量生产的二乙氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯的制造方法、二乙氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯的结晶性粒子的制造方法以及通过所述制造方法制造出的二乙氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯。


背景技术：

2.包括太阳光中所包含的紫外线在内的所有紫外线均属于致癌物质。国际癌症研究机构即iarc将所有类型的紫外线分类为一类致癌物，即已经确认会诱发癌症的物质。
3.除了致癌性之外，紫外线还会对皮肤、眼睛以及免疫系统造成损伤并诱发皮肤老化。从理论上来讲，当不受到紫外线的照射时将可以延迟老化27倍。尤其是，大量包含于太阳光线中的uv-b(320nm～280nm)会导致烫伤，而用于紫外线杀菌的uv-c(280nm～100nm)因为能量较高，其危害性大于uv-a(400nm～320nm)或uv-b。此外，uv-a在过去认为不会造成过多的伤害，但是最近发现因为其具有较高的能量而会通过活性氧导致dna损伤。在受到太阳光线照射时皮肤受到灼烧，可以认为是为了保护皮肤免受有害物质的伤害而发生的现象。除了如皮肤老化、皮肤损伤等健康方面的伤害之外，紫外线还会导致如形成雀斑或半点等美容方面的伤害。
4.如上所述的紫外线被认为是导致各种老化以及皱纹的主犯，因此推荐男女老少各种人群使用紫外线阻隔剂。紫外线阻隔剂分为物理阻隔剂以及化学阻隔剂，物理阻隔剂主要使用反射紫外线的无机化合物(无机阻隔剂)，而化学阻隔剂主要使用将紫外线能量转化成热量形态进行释放的组合物(有机阻隔剂)。
5.无机阻隔剂主要使用二氧化钛以及氧化锌。虽然阻隔效果优秀，但是涂抹性交叉且在过多涂膜时可能会导致皮肤变白白浊现象。
6.此外，有机阻隔剂与无机阻隔剂不同，其类型非常多种多样，但是主要使用双乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪(bis-ethylhexyloxyphenol methoxyphenyl triazine，bemt)、丁基甲氧基二苯甲酰乙烷(butyl methoxydibenzoylmethane)、二乙氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯(diethylamino hydroxybenzoyl hexyl benzoate，dhhb)、苯基二苯并咪唑四磺酸二钠(disodium phenyl dibenzimidazole tetrasulfonate，dpdt)。其中，以下述化学式表示的dhhb作为阻隔uv-a的代表性的有机阻隔剂，是由basf公司通过欧洲公开公报第1046391号最初开发出的产品，是当前以uvinul aplus的商品名进行销售的产品。
[0007][0008]
basf通过国际公开公报wo 03/097578介绍了通过下述反应式制造dhhb的方法。
[0009][0010]
但是，所述的制造方法需要在酯化反应(esterification)步骤中使用强酸即硫酸并在高温(105～110℃)下进行反应，而且在反应结果物中会产生红色杂质，因此为了脱色而需要使用大量的脱色剂，而且需要执行多次提纯过程。
[0011]
此外，basf在wo 2008/135360中公开了对dhhb进行结晶化的方法。但是，在所述专利中公开的结晶化方法是在高于dhhb的熔点(54℃)的条件下完全溶解之后重新冷却到低于熔点的温度而获得固体形态的dhhb的方法，必须经过粉碎过程。这种方式难以适用于一般的量产设备，因此会在批量生产方面受到制约。因此，急需开发出一种制造工程容易且可以实现批量生产的dhhb制造方法。


技术实现要素：

[0012]
技术课题
[0013]
本发明的目的在于提供一种可以改善因为在强酸中反应而大量产生红色杂质并因此难以进行脱色的现有制造方法的二乙氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯的制造方法以及通过所述制造方法制造出的二乙氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯。
[0014]
此外，本发明的目的在于提供一种可以使用少量的脱色剂且减少提纯次数并借此实现高收率以及经济生产的二乙氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯的制造方法以及通过所述制造方法制造出的二乙氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯。
[0015]
课题的解决手段
[0016]
本发明提供一种二乙氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯的制造方法，包括：通过使以下述化学式ii表示的n,n-二乙氨基-羟基苯甲酰基-苯甲酸与以下述化学式iii表示的化合物进行反应而制造出以下述化学式i表示的化合物的步骤。
[0017]
[化学式i]
[0018][0019]
[化学式ii]
[0020][0021]
[化学式iii]
[0022][0023]
l为氯基、溴基、碘基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、苯磺酰基、三氟甲磺酰基、亚硫酸己酯或己基烷基磺酰基。
[0024]
此外，本发明提供一种二乙氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯的结晶性粒子的制造方法。
[0025]
此外，本发明提供一种通过所述制造方法制造出的二乙氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯。
[0026]
发明的效果
[0027]
通过本发明的制造方法，可以改善因为在强酸中反应而大量产生红色杂质并因此难以进行脱色的现有的二乙氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯的制造方法。具体来讲，本发明可以使用少量的脱色剂且减少提纯次数并借此以高收率制造出二乙氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯，还可以经济地实现批量生产。
具体实施方式
[0028]
接下来，为了便于具有本发明所属技术领域之一般知识的人员轻易地实施本发明，将对本发明的实施形态进行详细的说明。本发明的实施形态只是为了向具有本行业之平均知识的人员更加完整地说明本发明而提供。因此，本发明的实施形态可以变形为其他多种形态，本发明的范围并不限定于在下述内容中说明的实施形态。
[0029]
在本发明的整个说明书中，当记载为某个部分“包括”某个构成要素时，除非另有明确的相反记载，否则并不是指排除其他构成要素，而是指还可以包括其他构成要素。
[0030]
在本发明的整个说明书中，当记载为某个步骤位于其他步骤“之上”或“之前”时，不仅包括某个步骤与其他步骤具有直接时间序列关系的情况，还可以包括与如各个步骤之后的混合步骤等两个步骤的顺序的时间序列发生变更的具有间接时间序列关系的情况相同的权利。
[0031]
在本发明的整个说明书中所使用的如“大约”、“实质性”等程度术语，在所提及的含义中提出固有的制造以及物质容许误差时以所述数值或接近所述数值的含义使用，旨在
防止不道德的侵权人不当使用为了帮助理解本发明而提及准确或绝对数值的公开内容。在本发明的整个说明书中所使用的如“(执行)～的步骤”或“～的步骤”并不代表“用于～的步骤”。
[0032]
本发明提供一种二乙氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯的制造方法，包括：通过使以下述化学式ii表示的n,n-二乙氨基-羟基苯甲酰基-苯甲酸与以下述化学式iii表示的化合物进行反应而制造出以下述化学式i表示的化合物的步骤：
[0033]
[化学式i]
[0034][0035]
[化学式ii]
[0036][0037]
[化学式iii]
[0038][0039]
l为氯基、溴基、碘基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、苯磺酰基、三氟甲磺酰基、亚硫酸己酯或己基烷基磺酰基。
[0040]
在本发明的一具体实例中，所述反应可以在碱条件下执行。
[0041]
具体来讲，所述碱可以是从由碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠以及氢氧化钾构成的组中选择的无机碱。但是，并不限定于此。
[0042]
此外，所述碱可以是从由三乙胺、二异丙基乙胺、二乙胺以及吡啶构成的组中选择的有机碱。但是，并不限定于此。
[0043]
此外，在本发明的一具体实例中，以所述化学式ii表示的化合物可以通过使3-二乙氨基苯酚与邻苯二甲酸酐进行反应而制造。但是，并不限定于此。
[0044]
此外，在本发明的一具体实例中，以所述化学式iii表示的化合物可以利用n-己醇作为起始物质进行制造。
[0045]
在本发明中，本发明提供一种下述化学式i的化合物的结晶性粒子的制造方法。
[0046]
所述结晶化可以使用c1～c4醇作为结晶化溶剂执行。例如，所述结晶化可以是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、异丁醇或叔丁醇。
[0047]
具体来讲，所述结晶化制造方法可以包括如下所述的步骤。
[0048]
1)向以所述化学式i表示的二乙氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯的浓缩残渣投入所述结晶化溶剂的步骤。
[0049]
2)将内部温度升温至30～50℃进行溶解的步骤；
[0050]
3)在确认完全溶解之后，以2～4℃/hr的速度将内部温度缓慢冷却至15～20℃而
使得结晶缓慢析出的步骤；
[0051]
4)以2～4℃/hr的速度缓慢冷却之0～5℃而制造出结晶性粒子的步骤。
[0052]
通过如上所述的本发明的制造方法，可以改善因为在强酸中反应而大量产生红色杂质并因此难以进行脱色的现有的二乙氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯的制造方法。具体来讲，本发明可以使用少量的脱色剂且减少提纯次数并借此以高收率制造出二乙氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯，还可以经济地实现批量生产。
[0053]
此外，本发明提供一种按照本发明的制造方法制造出的二乙氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯的结晶性粒子。
[0054]
本发明的二乙氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯的结晶性粒子按照本发明的制造方法以结晶形获得，因此可以不经过粉碎直接使用。
[0055]
按照本发明的制造方法制造出的二乙氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯的结晶性粒子的平均粒子大小可以是1μm～500μm。具体来讲，平均粒子大小为10μm～100μm。
[0056]
此外，按照本发明的制造方法制造出的二乙氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯的结晶性粒子的体积密度超过0.28g/ml。
[0057]
此外，按照本发明的制造方法制造出的二乙氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯的结晶性粒子的纯度为98重量％以上。
[0058]
用于实施发明的方式
[0059]
实施例
[0060]
接下来，将参阅制造例以及实施例对本发明进行详细的说明。但是，下述制造例或实施例只是对本发明的例示，本发明的内容并不因为下述制造例或实施例而受到限定。
[0061]
制造例1.2-(4-n,n-二乙氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸的合成
[0062]
在将3-二乙氨基苯酚(1.0kg，7.87mol)以及邻苯二甲酸酐(1.17kg，7.87mol)投入到3-颈烧瓶之后与甲苯(5.0l)一起搅拌。将反应器内部温度升温至110～115℃并搅拌2小时之后，冷却至0～10℃并对所析出的固体进行过滤而获得了标题化合物(1.7kg，89.9％)。
[0063]1h nmr(cdcl3)：12.52(s,1h),7.91(dd,1h),7.62(m,2h),7.33(dd,1h),6.74(d,1h),6.13(dd,1h),6.20(d,1h),1.16(m,6h)
[0064]
制造例2-1.1-氯己烷的合成
[0065]
对1-己醇(1.2kg，11.70mol)以及二甲基甲酰胺(dmf，8.5g，0.12mol)进行搅拌，并在维持30℃以下的内部温度的同时滴加socl2(2.1kg，17.6mol)。在完成滴加之后将内部温度升温至80～90℃并搅拌5小时。在确认反应结束之后进行冷却，并通过投入5l的纯净水而进行层分离，从而获得了标题化合物(1.3kg，94.2％)。
[0066]1h nmr(cdcl3)：3.49(t,2h),1.72(m,2h),1.28(m,2h),1.27(m,4h),0.88(m,3h).
[0067]
制造例2-2.1-溴己烷的合成
[0068]
对1-己醇(1.2kg，11.70mol)以及四氢呋喃(thf，6.0l)进行搅拌，并在维持10℃以下的内部温度的同时滴加pbr3(3.2kg，17.6mol)。在完成滴加之后维持10℃以下的内部温度并搅拌3小时。在确认反应结束之后，通过投入5l的纯净水而进行层分离，从而获得了标题化合物(1.8kg，91.4％)。
[0069]1h nmr(cdci3)：3.40(t,2h),1.85(m,2h),1.43(m,2h),1.31(m,4h),0.90(m,3h).
[0070]
制造例2-3.甲磺酸己酯的合成
[0071]
对1-己醇(1.2kg，11.70mol)、三乙胺(2.4kg，23.40mol)以及二氯甲烷(12.0l)进行搅拌，并在维持10℃以下的内部温度的同时滴加mscl(1.6kg，14.0mol)。在完成滴加之后维持10℃以下的内部温度并搅拌3小时。在通过投入5l的纯净水而进行层分离之后，对所分离出的有机层进行减压浓缩而获得了标题化合物(1.9kg，88.1％)。
[0072]1h nmr(cdcl3)：4.23(t,2h),3.00(s,3h),1.75(m,2h),1.40(m,3h),1.32(m,3h),0.90(m,3h).
[0073]
制造例2-4.4-甲基苯磺酸己酯的合成
[0074]
对1-己醇(1.2kg，11.70mol)、tscl(2.7kg，14.0mol)以及二氯甲烷(12.0l)进行搅拌，并在维持10℃以下的内部温度的同时滴加三乙胺(2.4kg，23.40mol)。在完成滴加之后维持10℃以下的内部温度并搅拌6小时。在通过投入5l的纯净水而进行层分离之后，对所分离出的有机层进行减压浓缩而获得了标题化合物(2.8kg，93.2％)。
[0075]1h nmr(cdcl3)：7.78(m,2h),7.34(m,2h),4.02(m,2h),2.45(s,3h),1.65(m,2h),1.47-1.04(m,6h),0.85(m,3h).
[0076]
制造例2-5.亚硫酸二己酯的合成
[0077]
对1-己醇(1.2kg，11.70mol)以及二甲基甲酰胺(dmf，8.5g，0.12mol)进行搅拌，并在维持30℃以下的内部温度的同时滴加socl2(0.7kg，5.9mol)。在完成滴加之后将内部温度升温至30～40℃并搅拌8小时。在确认反应结束之后进行冷却，并通过投入5l的纯净水而进行层分离，从而获得了标题化合物(1.3kg，90.0％)。
[0078]1h nmr(cdci3)：3.95(m,4h),1.63(m,4h),1.27(m,6h),0.86(m,12h).
[0079]
制造例2-6.硫酸二己酯的合成
[0080]
对1-己醇(1.2kg，11.70mol)以及二甲基甲酰胺(dmf，8.5g，0.12mol)进行搅拌，并在维持30℃以下的内部温度的同时滴加so2cl2(0.8kg，5.9mol)。在完成滴加之后将内部温度升温至30～40℃并搅拌8小时。在确认反应结束之后进行冷却，并通过投入5l的纯净水而进行层分离，从而获得了标题化合物(1.4kg，87.0％)。
[0081]1h nmr(cdcl3)：4.00(m,4h),1.69(m,4h),1.30(m,6h),0.90(m,12h).
[0082]
实施例1：二乙氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯的合成
[0083]
步骤1：二乙氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯的制造
[0084]
将在制造例1中合成出的2-(4-n,n-二乙氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸(1.1kg，3.51mol)、在制造例2-1中合成出的1-氯己烷(0.5kg，4.22mol)以及k2co3(0.9kg，7.02mol)与1.65l的二甲基甲酰胺(dmf)进行搅拌。在将内部温度升温至100～110℃并搅拌4小时之后进行冷却，然后利用3.5l的乙酸乙酯以及3.5l的纯净水进行提取。在30～50℃的内部温度下利用5％的木炭(charcoal)对所分离出的最终有机层进行1小时的脱色处理之后再进行减压浓缩。
[0085]
步骤2
[0086]
在向通过步骤1获得的浓缩残渣投入与2-(4-n,n-二乙氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸相比4v/w的甲醇之后，将内部温度升温至30～50℃直至溶解清澈。在确认完全溶解之后，以3℃/hr的速度将内部温度缓慢冷却至15～20℃而使得结晶缓慢析出。在达到目标温度之后维持相应温度并搅拌1小时，接下来再以3℃/hr的速度缓慢冷却至0～5℃。在达到目标温度之后维持相应温度并搅拌1小时，接下来通过进行过滤而获得结晶性粒子状态的标
题化合物(1.2kg，86.0％)。
[0087]1h nmr(cdcl3)：12.59(s,1h),8.04(dd,1h),7.55(m,2h),7.34(dd,1h),6.87(d,1h),6.12(d,1h),6.02(dd,1h),4.10(t,2h),3.35(q,4h),1.45(m,2h),1.16(m,12h),0.82(t,3h)；
[0088]
平均粒子大小：80.3μm；
[0089]
体积密度：0.34g/ml；
[0090]
纯度：99.4％。
[0091]
实施例2：二乙氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯的合成
[0092]
在向通过实施例1的步骤1获得的浓缩残渣投入与2-(4-n,n-二乙氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸相比4v/w的乙醇之后，将内部温度升温至30～50℃直至溶解清澈。在确认完全溶解之后，以3℃/hr的速度将内部温度缓慢冷却至15～20℃而使得结晶缓慢析出。在达到目标温度之后维持相应温度并搅拌1小时，接下来再以3℃/hr的速度缓慢冷却至0～5℃。在达到目标温度之后维持相应温度并搅拌1小时，接下来通过进行过滤而获得结晶性粒子状态的标题化合物(1.1kg，80.0％)。
[0093]1h nmr(cdcl3)：12.59(s,1h),8.04(dd,1h),7.55(m,2h),7.34(dd,1h),6.87(d,1h),6.12(d,1h),6.02(dd,1h),4.10(t,2h),3.35(q,4h),1.45(m,2h),1.16(m,12h),0.82(t,3h)；
[0094]
平均粒子大小：73.7μm；
[0095]
体积密度：0.32g/ml；
[0096]
纯度：99.6％。
[0097]
实施例3：二乙氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯的合成
[0098]
在向通过实施例1的步骤1获得的浓缩残渣投入与2-(4-n,n-二乙氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸相比4v/w的异丙醇之后，将内部温度升温至30～50℃直至溶解清澈。在确认完全溶解之后，以3℃/hr的速度将内部温度缓慢冷却至15～20℃而使得结晶缓慢析出。在达到目标温度之后维持相应温度并搅拌1小时，接下来再以3℃/hr的速度缓慢冷却至0～5℃。在达到目标温度之后维持相应温度并搅拌1小时，接下来通过进行过滤而获得结晶性粒子状态的标题化合物(1.10kg，80.0％)。
[0099]1h nmr(cdcl3)：12.59(s,1h),8.04(dd,1h),7.55(m,2h),7.34(dd,1h),6.87(d,1h),6.12(d,1h),6.02(dd,1h),4.10(t,2h),3.35(q,4h),1.45(m,2h),1.16(m,12h),0.82(t,3h)；
[0100]
平均粒子大小：91.2μm；
[0101]
体积密度：0.38g/ml；
[0102]
纯度：99.2％。
[0103]
实施例4：二乙氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯的合成
[0104]
在向通过实施例1的步骤1获得的浓缩残渣投入与2-(4-n,n-二乙氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸相比4v/w的2-丁醇之后，将内部温度升温至30～50℃直至溶解清澈。在确认完全溶解之后，以3℃/hr的速度将内部温度缓慢冷却至15～20℃而使得结晶缓慢析出。在达到目标温度之后维持相应温度并搅拌1小时，接下来再以3℃/hr的速度缓慢冷却至0～5℃。在达到目标温度之后维持相应温度并搅拌1小时，接下来通过进行过滤而获得结晶性粒
子状态的标题化合物(1.00kg，75.0％)。
[0105]1h nmr(cdcl3)：12.59(s,1h),8.04(dd,1h),7.55(m,2h),7.34(dd,1h),6.87(d,1h),6.12(d,1h),6.02(dd,1h),4.10(t,2h),3.35(q,4h),1.45(m,2h),1.16(m,12h),0.82(t,3h)；
[0106]
平均粒子大小：12.0μm；
[0107]
体积密度：0.28g/ml；
[0108]
纯度：99.5％。
[0109]
实施例5：二乙氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯的合成
[0110]
将在制造例1中合成出的2-(4-n,n-二乙氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸(1.1kg，3.51mol)、在制造例2-2中合成出的1-溴己烷(0.7kg，4.22mol)以及k2co3(0.9kg，7.02mol)与1.65l的二甲基甲酰胺(dmf)进行搅拌。在将内部温度升温至100～110℃并搅拌4小时之后进行冷却，然后利用3.5l的乙酸乙酯以及3.5l的纯净水进行提取。在30～50℃的内部温度下利用5％的木炭(charcoal)对所分离出的最终有机层进行1小时的脱色处理之后再进行减压浓缩。
[0111]
利用实施例3的结晶化方法对浓缩残渣进行结晶化，从而获得了结晶性粒子状态的标题化合物(0.90kg，65.0％)。
[0112]1h nmr(cdcl3)：12.59(s,1h),8.04(dd,1h),7.55(m,2h),7.34(dd,1h),6.87(d,1h),6.12(d,1h),6.02(dd,1h),4.10(t,2h),3.35(q,4h),1.45(m,2h),1.16(m,12h),0.82(t,3h)；
[0113]
平均粒子大小：69.4μm；
[0114]
体积密度：0.32g/ml；
[0115]
纯度：99.4％。
[0116]
实施例6：二乙氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯的合成
[0117]
将在制造例1中合成出的2-(4-n,n-二乙氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸(1.1kg，3.51mol)、在制造例2-3中合成出的甲磺酸己酯(0.8kg，4.22mol)以及k2co3(0.9kg，7.02mol)与1.65l的二甲基甲酰胺(dmf)进行搅拌。在将内部温度升温至100～110℃并搅拌4小时之后进行冷却，然后利用3.5l的乙酸乙酯以及3.5l的纯净水进行提取。在30～50℃的内部温度下利用5％的木炭(charcoal)对所分离出的最终有机层进行1小时的脱色处理之后再进行减压浓缩。
[0118]
利用实施例3的结晶化方法对浓缩残渣进行结晶化，从而获得了结晶性粒子状态的标题化合物(0.73kg，52.4％)。
[0119]1h nmr(cdcl3)：12.59(s,1h),8.04(dd,1h),7.55(m,2h),7.34(dd,1h),6.87(d,1h),6.12(d,1h),6.02(dd,1h),4.10(t,2h),3.35(q,4h),1.45(m,2h),1.16(m,12h),0.82(t,3h)；
[0120]
平均粒子大小：25.8μm；
[0121]
体积密度：0.30g/ml；
[0122]
纯度：99.8％。
[0123]
实施例7：二乙氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯的合成
[0124]
将在制造例1中合成出的2-(4-n,n-二乙氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸(1.1kg，
3.51mol)、在制造例2-4中合成出的4-甲基苯磺酸己酯(1.1kg，4.22mol)以及k2co3(0.9kg，7.02mol)与1.65l的二甲基甲酰胺(dmf)进行搅拌。在将内部温度升温至100～110℃并搅拌4小时之后进行冷却，然后利用3.5l的乙酸乙酯以及3.5l的纯净水进行提取。在30～50℃的内部温度下利用5％的木炭(charcoal)对所分离出的最终有机层进行1小时的脱色处理之后再进行减压浓缩。
[0125]
利用实施例3的结晶化方法对浓缩残渣进行结晶化，从而获得了结晶性粒子状态的标题化合物(0.66kg，47.6％)。
[0126]1h nmr(cdcl3)：12.59(s,1h),8.04(dd,1h),7.55(m,2h),7.34(dd,1h),6.87(d,1h),6.12(d,1h),6.02(dd,1h),4.10(t,2h),3.35(q,4h),1.45(m,2h),1.16(m,12h),0.82(t,3h)；
[0127]
平均粒子大小：81.3μm；
[0128]
体积密度：0.37g/ml；
[0129]
纯度：99.5％。
[0130]
实施例8：二乙氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯的合成
[0131]
将在制造例1中合成出的2-(4-n,n-二乙氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸(1.1kg，3.51mol)、在制造例2-5中合成出的亚硫酸二己酯(1.1kg，4.22mol)以及k2co3(0.9kg，7.02mol)与1.65l的二甲基甲酰胺(dmf)进行搅拌。在将内部温度升温至100～110℃并搅拌4小时之后进行冷却，然后利用3.5l的乙酸乙酯以及3.5l的纯净水进行提取。在30～50℃的内部温度下利用5％的木炭(charcoal)对所分离出的最终有机层进行1小时的脱色处理之后再进行减压浓缩。
[0132]
利用实施例3的结晶化方法对浓缩残渣进行结晶化，从而获得了结晶性粒子状态的标题化合物(1.12kg，80.0％)。
[0133]1h nmr(cdcl3)：12.59(s,1h),8.04(dd,1h),7.55(m,2h),7.34(dd,1h),6.87(d,1h),6.12(d,1h),6.02(dd,1h),4.10(t,2h),3.35(q,4h),1.45(m,2h),1.16(m,12h),0.82(t,3h)；
[0134]
平均粒子大小：45.2μm；
[0135]
体积密度：0.32g/ml；
[0136]
纯度：99.1％。
[0137]
实施例9：二乙氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯的合成
[0138]
将在制造例1中合成出的2-(4-n,n-二乙氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸(1.1kg，3.51mol)、在制造例2-6中合成出的硫酸二己酯(1.2kg，4.22mol)以及k2co3(0.9kg，7.02mol)与1.65l的二甲基甲酰胺(dmf)进行搅拌。在将内部温度升温至100～110℃并搅拌4小时之后进行冷却，然后利用3.5l的乙酸乙酯以及3.5l的纯净水进行提取。在30～50℃的内部温度下利用5％的木炭(charcoal)对所分离出的最终有机层进行1小时的脱色处理之后再进行减压浓缩。
[0139]
利用实施例3的结晶化方法对浓缩残渣进行结晶化，从而获得了结晶性粒子状态的标题化合物(1.09kg，78.0％)。
[0140]1h nmr(cdcl3)：12.59(s,1h),8.04(dd,1h),7.55(m,2h),7.34(dd,1h),6.87(d,1h),6.12(d,1h),6.02(dd,1h),4.10(t,2h),3.35(q,4h),1.45(m,2h),1.16(m,12h),0.82
(t,3h)；
[0141]
平均粒子大小：82.0μm；
[0142]
体积密度：0.39g/ml；
[0143]
纯度：99.4％。
[0144]
通过实施例可以确认，按照本发明的制造方法可以以高收率获得二乙氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯，还可以简化脱色以及提纯工程，从而经济地实现批量生产。
[0145]
上述的本发明说明只是示例性目的，具有本发明所属技术领域之一般知识的人员应该可以理解，本发明可以在不变更本发明的技术思想或必要特征的情况下轻易地变形成其他具体的形态。因此，在上述内容中记述的实施例在所有方面都应该理解为是示例性而非限定。例如，以单一形进行说明的各个构成要素也可以分散实施，同理，以分散形说明的构成要素也可以以结合的形态实施。
[0146]
本发明的范围应通过所附的权利要求书而非上述详细说明做出定义，权利要求书的含义和范围以及从其均等概念推导出的所有变更或变形形态都应该解释为包含在本发明的范围之内。