吸入的氮氧化物(iNO)用于在患有与肺相关的病况的病人中提高活动水平的用途的制作方法

吸入的氮氧化物(ino)用于在患有与肺相关的病况的病人中提高活动水平的用途
技术领域
1.本技术总体上涉及用于一氧化氮给药的设备和方法，特别是向需要治疗性治疗的患者脉冲式递送一氧化氮，并且还总体上涉及用于一氧化氮给药的方法，特别是向患有肺部相关病况的患者脉冲式递送一氧化氮以维持和/或增加活动水平。


背景技术：

2.一氧化氮(no)是当被吸入时起扩张肺部血管，提高血液氧合和降低肺性高血压的气体。因此，提供一氧化氮作为吸气呼吸阶段的治疗气体，用于因疾病状态而呼吸短促（呼吸困难）的患者，所述疾病状态例如肺动脉高血压(pah)、慢性阻塞性肺病(copd)、肺纤维化合并肺气肿(cpfe)、囊性纤维化(cf)、特发性肺纤维化(ipf)、肺气肿、间质性肺病(ild)、慢性血栓栓塞性肺性高血压(cteph)、慢性高原病或其他肺部疾病。
3.尽管在适当的条件下给予时no可为治疗上有效的，但是如果给予不当，它也会变得有毒。no与氧气反应形成二氧化氮(no2)，和当no递送管道中存在氧气或空气时可形成no2。no2是可引起许多副作用的有毒气体，并且美国职业安全与健康管理局(osha)规定，一般行业可允许的暴露限为仅5 ppm。因此，期望在no疗法期间限制暴露于no2。


技术实现要素：

4.在本发明的一个实施方案中，描述了给予一氧化氮剂量的方法。在本发明的一个实施方案中，至少单次脉冲剂量被给予患者，并且对于治疗或减轻肺部疾病的症状是治疗有效的。在本发明的一个实施方案中，两个或更多个脉冲剂量的总和对于治疗或减轻肺部疾病的症状是治疗有效的。
5.在本发明的一个实施方案中，定期递送一氧化氮，每天最少五分钟至每天二十四小时。在本发明的一个实施方案中，一氧化氮可以在患者方便时递送，例如，在睡眠时的一段时间内。在本发明的一个实施方案中，一氧化氮脉冲的给予可以在一段时间内(例如，十分钟、一小时或二十四小时)均匀或不均匀地间隔。在另一个实施方案中，治疗有效剂量的一氧化氮的给予可以是连续的，持续固定的时间段。
6.在一个实施方案中，一种方法包括检测患者的呼吸模式。在本发明的实施方案中，呼吸模式包括总吸气时间(例如，患者的单次吸气的持续时间)。在本发明的实施方案中，使用包括呼吸灵敏度控制的设备来检测呼吸模式。在本发明的实施方案中，将呼吸模式与算法相关联，以计算给予一氧化氮剂量的时机。在本发明的一个实施方案中，计算在每个脉冲基础上给予一氧化氮的量所必需的含一氧化氮的气体的体积。在一个实施方案中，在总吸气时间的一部分中以脉冲方式将一氧化氮递送至患者。
7.在本发明的一个实施方案中，一氧化氮剂量在足以向患者递送治疗剂量的一氧化氮的时间段内递送至患者。在本发明的一个实施方案中，该装置计算足以向患者递送治疗剂量的一氧化氮的总时间。在本发明的一个实施方案中，将治疗剂量的一氧化氮递送至患
者所需的总时间至少部分取决于所述患者的呼吸模式。
8.在本发明的一个实施方案中，在总吸气时间的前三分之一期间递送一氧化氮。在一个实施方案中，在总吸气时间的前一半期间递送一氧化氮。在一个实施方案中，在总吸气时间的前三分之二期间递送一氧化氮。
9.在本发明的实施方案中，在总吸气时间的前三分之一期间递送一氧化氮剂量的至少百分之五十(50%)。在本发明的一个实施方案中，在总吸气时间的前一半期间，至少百分之七十(70%)的一氧化氮剂量被递送给患者。在一个实施方案中，在总吸气时间的前三分之二期间，一氧化氮剂量的至少百分之九十(90%)被递送至患者。在本发明的一个实施方案中，在总吸气时间的前三分之一期间，向患者递送至少百分之九十(90%)的一氧化氮剂量。在本发明的一个实施方案中，在总吸气时间的前一半期间，将所有的一氧化氮剂量递送给患者。
10.在本发明的实施方案中，对设备的呼吸灵敏度控制是可调节的。在本发明的实施方案中，呼吸灵敏度控制是固定的。在本发明的实施方案中，呼吸灵敏度控制可从最不敏感的范围调节到最敏感的范围，由此最敏感的设置在检测呼吸时比最不敏感的设置更敏感。
11.在本发明的一个实施方案中，描述了治疗或减轻心肺疾病症状的方法。在本发明的实施方案中，所述方法包括使用包括呼吸灵敏度控制的装置检测患者的呼吸模式。在本发明的实施方案中，呼吸模式包括总吸气时间的测量结果。在本发明的实施方案中，将呼吸模式与算法相关联，以计算给予一氧化氮剂量的时机。在本发明的一个实施方案中，在总吸气时间的前三分之一内递送一氧化氮剂量的至少百分之五十(50%)。在本发明的一个实施方案中，在总吸气时间的前一半中，至少百分之七十(70%)的一氧化氮剂量被递送给患者。在本发明的一个实施方案中，一氧化氮剂量的至少百分之九十(90%)在总吸气时间的前三分之二内被递送。
12.在本发明的一个实施方案中，该装置计算向患者递送治疗有效量的一氧化氮所需的总时间。在本发明的一个实施方案中，递送治疗有效量的一氧化氮所需的总时间取决于呼吸模式、待递送至患者的气体中一氧化氮的浓度、脉冲剂量的体积和脉冲的持续时间中的一种或多种。
13.在本发明的一个实施方案中，所述肺部疾病和/或肺部相关病况选自特发性肺纤维化(ipf)、肺纤维化(pf)、间质性肺病(ild)、肺动脉高血压(pah)、慢性阻塞性肺病(copd)、囊性纤维化(cf)、肺气肿、肺纤维化合并肺气肿(cpfe)、慢性血栓栓塞性肺性高血压(cteph)、慢性高原病或其它肺部疾病。在本发明的一个实施方案中，所述肺病是与其它肺病例如i-v组肺性高血压(ph)相关的肺性高血压。在另一个实施方案中，所述肺部疾病和/或肺部相关病况是与间质性肺病相关的肺性高血压。在本发明的一个实施方案中，所述肺部疾病和/或肺部相关病况是与肺纤维化有关的肺性高血压。在本发明的一个实施方案中，所述肺部疾病和/或肺相关病况是与特发性肺纤维化有关的肺性高血压。在本发明的一个实施方案中，患有ild的患者具有发生肺性高血压的高风险。在本发明的另一个实施方案中，患有ild的患者发生肺性高血压的风险低。在本发明的一个实施方案中，患有ild的患者具有发生肺性高血压的中度风险。在本发明的一个实施方案中，患有ipf的患者处于发展肺性高血压的高风险中。在本发明的一个实施方案中，患有ipf的患者处于发展肺性高血压的中度风险中。在本发明的另一个实施方案中，患有ipf的患者处于发展肺性高血压的低风险
中。在本发明的一个实施方案中，患有ild的患者具有发生肺性高血压的高风险。在本发明的一个实施方案中，患有pf的患者处于发展肺性高血压的高风险中。在本发明的一个实施方案中，患有pf的患者处于发展肺性高血压的中度危险中。在本发明的一个实施方案中，患有pf的患者发生肺性高血压的风险低。
14.在本发明的一个实施方案中，描述了一种用于递送一定剂量的一氧化氮的可编程装置。在本发明的一个实施方案中，该装置包括鼻递送部分、包含一氧化氮的药筒、氧气源、检测患者呼吸模式的呼吸敏感部分、用于确定递送给患者的一氧化氮剂量的呼吸检测算法、以及用于通过与呼吸模式的吸气部分相关的一系列脉冲将一氧化氮剂量给予患者的部分。在本发明的实施方案中，所述装置的呼吸敏感部分包括可调节的或固定的呼吸敏感设置。在本发明的一个实施方案中，鼻递送部是鼻插管、面罩、雾化器或鼻吸入器。在本发明的实施方案中，呼吸检测算法使用阈值灵敏度和斜率算法。在本发明的一个实施方案中，当压力下降速率达到阈值水平时，斜率算法对检测到的呼吸进行计数。
15.在本发明的一个实施方案中，描述了用于维持或增加肺性高血压患者的活动水平的方法。在一个实施方案中，患者的肺性高血压与间质性肺病相关。在本发明的一个实施方案中，该方法包括给予吸入的一氧化氮(ino)。在另一个实施方案中，ino以脉冲方式连续给予至少12小时、至少13小时、至少14小时、至少15小时、至少16小时、至少17小时、至少18小时、至少19小时、至少20小时、至少21小时、至少22小时、至少23小时或至少24小时。在另一个实施方案中，ino是以30 mcg/kg ibw/hr给予。在另一个实施方案中，ino是以45 mcg/kg ibw/hr给予。在另一个实施方案中，ino是以75 mcg/kg ibw/hr给予。在本发明的一个实施方案中，ino与补充的氧联合给予。
16.在另一个实施方案中，该方法包括给予ino，首先检测所述患者的呼吸模式，包括总吸气时间；将所述呼吸模式与算法相关联，以计算给予一氧化氮剂量的时机；以及在总吸气时间的一部分时间内以脉冲方式向所述患者给予一氧化氮剂量。
17.在本发明的另一个实施方案中，描述了治疗与间质性肺病相关的肺性高血压的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向患者给予吸入的一氧化氮。
18.在另一个实施方案中，描述了预防患有与间质性肺病相关的肺性高血压的患者的活动水平下降的方法。在一个实施方案中，该方法包括向患者给予吸入的一氧化氮。
19.在本发明的实施方案中，使用体动记录仪来测量活动参数。
20.在本发明的一个实施方案中，描述了用于改善患有与选自间质性肺病、特发性肺纤维化和肺纤维化的肺部病况相关的肺性高血压的患者的活动水平的方法，所述方法包括向所述患者给予吸入的一氧化氮。在一个实施方案中，通过检测所述患者的呼吸模式来给予吸入的一氧化氮，所述呼吸模式包括总吸气时间；将所述呼吸模式与算法相关联，以计算给予一氧化氮剂量的时机；以及在总吸气时间的一部分时间内以脉冲方式向所述患者给予一氧化氮剂量。
21.在本发明的一个实施方案中，描述了用于治疗与选自间质性肺病、特发性肺纤维化和肺纤维化的肺部病况相关的肺性高血压的方法，所述方法包括向所述患者给予吸入的一氧化氮。在一个实施方案中，通过检测所述患者的呼吸模式来给予吸入的一氧化氮，所述呼吸模式包括总吸气时间；将所述呼吸模式与算法相关联，以计算给予一氧化氮剂量的时机；以及在总吸气时间的一部分时间内以脉冲方式向所述患者给予一氧化氮剂量。
22.在本发明的一个实施方案中，描述了用于预防患有与选自间质性肺病、特发性肺纤维化和肺纤维化的肺部病况相关的肺性高血压的患者的活动水平下降的方法，所述方法包括向所述患者给予吸入的一氧化氮。在一个实施方案中，通过检测所述患者的呼吸模式来给予吸入的一氧化氮，所述呼吸模式包括总吸气时间；将所述呼吸模式与算法相关联，以计算给予一氧化氮剂量的时机；以及在总吸气时间的一部分时间内以脉冲方式向所述患者给予一氧化氮剂量。
23.在本发明的一个实施方案中，描述了用于维持患有与选自间质性肺病、特发性肺纤维化和肺纤维化的肺部病况相关的肺性高血压的患者的活动水平的方法，所述方法包括向所述患者给予吸入的一氧化氮。在一个实施方案中，通过检测所述患者的呼吸模式来给予吸入的一氧化氮，所述呼吸模式包括总吸气时间；将所述呼吸模式与算法相关联，以计算给予一氧化氮剂量的时机；以及在总吸气时间的一部分时间内以脉冲方式向所述患者给予一氧化氮剂量。
24.在本发明的一个实施方案中，描述了用于改善患有选自间质性肺病、特发性肺纤维化和肺纤维化的肺部病况的患者的活动水平的方法，所述方法包括向所述患者给予吸入的一氧化氮。在一个实施方案中，通过检测所述患者的呼吸模式来给予吸入的一氧化氮，所述呼吸模式包括总吸气时间；将所述呼吸模式与算法相关联，以计算给予一氧化氮剂量的时机；以及在总吸气时间的一部分时间内以脉冲方式向所述患者给予一氧化氮剂量。
25.在本发明的一个实施方案中，描述了用于改善患有选自间质性肺病、特发性肺纤维化和肺纤维化的肺部病况的患者的活动水平的方法，所述方法包括通过检测所述患者的呼吸模式，包括总吸气时间，向所述患者给予吸入的一氧化氮；将所述呼吸模式与算法相关联，以计算给予一氧化氮剂量的时机；以及在总吸气时间的一部分时间内以脉冲方式向所述患者给予一氧化氮剂量。
26.在本发明的一个实施方案中，描述了一种用于预防患有肺部病况的患者中活动水平下降的方法，所述方法包括向所述患者给予吸入的一氧化氮。在另一个实施方案中，描述了一种用于维持患有肺部病况的患者的活动水平的方法，所述方法包括向所述患者给予吸入的一氧化氮。在另一个实施方案中，描述了用于改善患有与选自间质性肺病、特发性肺纤维化和肺纤维化的肺部病况相关的肺性高血压的患者的活动水平的方法，该方法包括向所述患者给予血管扩张剂。在一个实施方案中，血管扩张剂是全身性血管扩张剂。在另一个实施方案中，血管扩张剂是局部作用的血管扩张剂。在另一个实施方案中，血管扩张剂是吸入的一氧化氮。
27.在本发明的一个实施方案中，吸入的一氧化氮以约25 mcg/kg ibw/hr至约50 mcg/kg ibw/hr的范围给药。在另一个实施方案中，吸入的一氧化氮以约30 mcg/kg ibw/hr至约45 mcg/kg ibw/hr范围的剂量给予。在另一个实施方案中，吸入的一氧化氮以约30 mcg/kg ibw/hr的剂量给予。在另一个实施方案中，吸入的一氧化氮以约45 mcg/kg ibw/hr的剂量给予。
28.以上列出了各种实施方案，并且将在以下更详细地描述。应当理解，所列出的实施方案不仅可以如下所列地组合，而且可根据本发明的范围以其他合适的组合进行组合。
29.前述已相当广泛地概述了本发明的某些特征和技术优点。本领域技术人员应当理解，公开的特定实施方案可容易地用作修改或设计在本发明范围内的其他结构或方法的基
础。本领域技术人员还应当意识到，这种等同的构造不脱离所附权利要求书中阐述的本发明的精神和范围。
附图说明
30.当结合附图阅读时，将更好地理解前述的总结以及本发明的以下详细描述。
31.以便于可详细理解本发明的上述特征的方式，可通过参考实施方案来对上文简要总结的本发明进行更详细的描述，其中一些实施方案在附图中示出。然而，应当注意，附图仅示出了本发明的代表性实施方案，且因为本发明可允许其他等效的实施方案，所以不应将其视为对本发明范围的限制。
32.图1是表示单次测量呼吸的图。
33.图2是表示根据本发明测量向患者递送的一氧化氮脉冲的图。
34.图3是以一氧化氮递送相对于总吸气时间的百分比表示呼吸检测的图。橙线代表实施方案1中呼吸灵敏度设置为10的8(例如最大灵敏度的80%)，蓝线代表实施方案1中呼吸灵敏度设置为10的10(例如最大灵敏度)，和绿线代表实施方案2中固定呼吸灵敏度设置为10。绿线表示在总吸气时间的前33%(或前三分之一)期间递送约93%的一氧化氮剂量，和在总吸气时间的前50%(或前一半)期间递送100%的一氧化氮剂量。蓝线表示在总吸气时间的前33%(或前三分之一)期间递送约62%的一氧化氮剂量，在总吸气时间的前50%(或前一半)期间递送约98%，和在总吸气时间的前67%(或前三分之二)期间递送100%。橙线表示在总吸气时间的前33%(或前三分之一)期间递送约17%的一氧化氮剂量，在总吸气时间的前50%(或前一半)期间递送约72%，和在总吸气时间的前67%(或前三分之二)期间递送约95%。
35.图4描绘了图3中描述的组合结果。
36.图5a和5b描绘了用于呼吸检测和一氧化氮递送的算法。图5a表示阈值算法。图5b表示斜率算法。
37.图6a-6c显示ino治疗患者和用安慰剂的患者中活动参数随时间的变化百分比。图6a显示中度活动的变化百分比，图6b显示非久坐活动的变化百分比，和图6c显示总活动的变化百分比。
38.图7a-7d显示ino治疗患者和用安慰剂的患者中活动参数随时间的变化百分比。图7a显示中度至剧烈体力活动(mvpa)活动的变化百分比，图7b显示总活动的变化百分比，图7c显示非久坐活动的变化百分比，和图7d显示每日卡路里摄入的变化百分比。
39.图8a和8b显示了与研究的开放标记延伸(ole)部分相比，研究的盲测部分的mvpa (图8a)和总活动(图8b)的平均周变化的比较数据。
40.图9a和9b说明了第2组(ino45)在第1-4个月期间从基线的标准化mvpa变化(图9a)和在第1-4个月期间从基线的总活动变化(图9b)的比较数据。在图9a中，基线mvpa为74分钟/天，4个月时观察到14分钟/天的改善。在图9b中，基线总活动为1476个计数/分钟，4个月时观察到100个计数/分钟的改善。
41.图10a-10c说明了4个月时st. george呼吸问卷(sgrq)的第2组 (ino45)比较数据。sgrq是反比例，因此更高的点总数指示恶化的状态。图10a示出了sgrq总计的3个点的改进，其测量健康状态和生活质量。图10b示出sgrq活动的5个点的改进，其测量对患者身体活动的干扰。图10c示出了sgrq影响的6个点的改进，其测量疾病/病况的心理和社会影响。
42.图11显示了第2组 (ino45)在university of california, san diego (ucsd)呼吸短促问卷(sobq)上的比较数据，其显示对于呼吸困难的益处。这里，分数增加也表明疾病恶化。示出了5个点的改善，其测量患者进行日常身体活动时的呼吸急促。
43.图12说明了在第2个月(ino30和ino45，第1组和第2组)和第4个月(ino45，第2组)时mvpa (图12a)和总活动(图12b)的对数转化的估计变化。
44.图13说明了第2组每月(图13a)和每周(图13b)的对数转换的mvpa预测的边际效应。
具体实施方式
45.除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常理解的相同的含义。本文引用的所有专利和出版物均通过引用以其整体并入本文。
46.在描述本发明的几个示例性实施方案之前，应当理解，本发明不限于以下描述中阐述的构造或方法步骤的细节。本发明能够具有其他实施方案并且能够以各种方式被实践或被进行。
47.在整个说明书中，提及“一个实施方案”、“某些实施方案”、“一个或多个实施方案”或“实施方案”意味着在本发明的至少一个实施方案中包含结合实施方案来描述的特定特征、结构、材料或特性。因此，在整个说明书中各处出现的短语，例如“在一个或多个实施方案中”、“在某些实施方案中”、“在一个实施方案中”或“在实施方案中”，不一定是指本发明的相同的实施方案。此外，在一个或多个实施方案中，可以任何合适的方式组合特定特征、结构、材料或特性。
48.尽管本文已通过参照特定实施方案来描述本发明，但是应当理解，这些实施方案仅是说明本发明的原理和应用。对于本领域技术人员将显而易见的是，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可对本发明的方法和设备进行各种修改和变型。因此，本发明旨在包括在所附权利要求书的范围内的修改和变型，以及其等同物。
49.定义术语“有效量”或“治疗有效量”是指本文描述的化合物或化合物组合的量，其足以实现包括但不限于疾病治疗的预期应用。治疗有效量可取决于预期应用(体外或体内)、或所治疗的受试者和疾病况况(例如受试者的体重、年龄和性别)、疾病况况的严重程度、给予方式等而变化，其可容易地由本领域普通技术人员确定。术语还适用于将在靶细胞中引起特定反应(例如血小板粘附和/或细胞迁移的减少)的剂量。具体剂量将取决于所选的特定化合物、所遵循的剂量方案、是否与其他化合物组合给予化合物、给予时机、所给予的组织和搬运化合物的物理递送系统而变化。
50.如本文使用的术语“治疗效果”，包括治疗益处和/或预防益处。预防效果包括延迟或消除疾病或病况的出现，延迟或消除疾病或病况的症状的发作，减慢、停止或逆转疾病或病况的进展或它们的任何组合。
[0051]“间质性肺病”或“ild”的疾病状态应包括ild的所有亚型，包括但不限于特发性间质性肺炎(iip)、慢性过敏性肺炎、职业性或环境性肺病、特发性肺纤维化(ipf)、非ipf iips、肉芽肿(例如结节病)、结缔组织疾病相关的ild和ild的其它形式。
[0052]
当本文使用范围来描述本发明的一个方面时，例如给药范围、制剂成分的量等，旨
在包含其中范围和具体实施方案的所有组合和子组合。当提及数字或数值范围时，使用术语“约”意味着所提及的数字或数值范围是在实验可变性内(或在统计实验误差内)的近似值，且因此，数字或数值范围可变化。变化代表性地为所述数字或数值范围的0%至15%，优选0%至10%，更优选0%至5%。术语“包含”(和相关术语，例如“包含”或“包含”或“具有”或“包括”)包括那些实施方案，例如“由所述特征组成”或“基本上由所述特征组成”的任何物质组合物、方法或过程的实施方案。
[0053]
为了避免疑问，本文旨在，除非与之不兼容，应理解结合本发明的特定方面、实施方案或实施例来描述的特定特征(例如整数、特性、值、用途、疾病、式、化合物或基团)可适用于本文描述的任何其他方面、实施方案或实施例。因此，可在适当的地方结合本文定义的任何定义、权利要求或实施方案来使用这样的特征。除非是至少一些特征和/或步骤相互排斥的组合，本说明书(包括任何所附的权利要求书、摘要和附图)中公开的所有特征和/或如此公开的任何方法或过程的所有步骤，可以任何组合进行组合。本发明不限于任何公开的实施方案的任何细节。本发明扩展到本说明书(包括任何所附权利要求书、摘要和附图)中公开的任何新的一个特征或新的特征组合，或扩展到如此公开的任何方法或过程的任何新的一个步骤或任何新的步骤组合。
[0054]
no的有效给药基于许多不同的变量，包括药物的量和递送的时机。已授予了涉及no递送的数项专利，包括美国专利号7,523,752、8,757,148、8,770,199和8,803,717，以及用于设计no递送装置的外观设计专利d701,963，其全部通过引用并入本文。此外，有涉及no递送的未决申请，包括us2013/0239963和us2016/0106949，这两个均通过引用并入本文。即使考虑到这些专利和待审的出版物，仍然需要以精确、受控的方式递送no的方法和装置，以便使治疗剂量的益处最大化并使潜在有害的副作用最小化。
[0055]
关于本发明，在某些实施方案中，在患者吸气期间以脉冲向患者给予气体(例如no)的剂量。令人惊奇地发现，可在总呼吸吸气时间的前三分之二内精确且准确地递送一氧化氮递送，并且患者从这样的递送中得到了益处。这样的递送使药物产品的损失和有害副作用的风险最小化，增加了脉冲剂量的功效，其进而导致为了有效而需要向患者给予的no总量较低。这样的递送对于治疗各种疾病是有用的，例如但不限于特发性肺纤维化(ipf)、包括i-v组肺性高血压(ph)的肺动脉高血压(pah)、慢性阻塞性肺病(copd)、囊性纤维化(cf)和肺气肿，并且还可用作抗微生物剂，例如在治疗肺炎中。
[0056]
因为仅部分通风不良的肺部区域暴露于no，所以这样的精度具有进一步的优势。使用这样的脉冲递送，也可减少低氧和关于血红蛋白的问题，同时也更限制no2暴露。
[0057]
本发明的装置在某些实施方案中，本发明包括装置，例如用于向有需要的患者递送气体(例如一氧化氮)剂量的可编程装置。装置可包含递送部分，包含用于递送给患者的压缩气体的药筒(cartridge)，包含呼吸灵敏度设置的用以检测患者的呼吸模式的呼吸灵敏度部分，至少一种用于确定何时向患者给予压缩气体的呼吸检测算法，以及用于通过一系列的一个或多个脉冲向患者给予一氧化氮剂量的部分。
[0058]
在某些实施方案中，药筒是可更换的。
[0059]
在某些实施方案中，递送部分包括鼻插管、面罩、雾化器和鼻吸入器的一个或多个。在某些实施方案中，递送部分可进一步包含第二递送部分，以允许同时向患者给予一种
或多种其他气体(例如氧气)。
[0060]
在某些实施方案中，并且如本文其他地方所详述的，装置包括算法，其中算法使用阈值灵敏度和斜率算法的一种或两者，其中当压力降低的速率达到预定阀值时，斜率算法检测呼吸。
[0061]
在本发明的实施方案中，气体脉冲剂量可机械性地减小(如果不是消除)通常会给其他气体传感器造成问题的文丘里效应。例如，在本发明的脉冲剂量不存在的情况下，当同时给予o2和另一种气体(例如no)时，o2背压传感器可忽略o2的递送。
[0062]
呼吸模式、检测和触发器呼吸模式基于个体、一天中的时间、活动水平和其他变量变化；因此难以预先确定个体的呼吸模式。于是，为了有效，基于呼吸模式向患者递送治疗剂的递送系统应该能够处理一定范围的潜在的呼吸模式。
[0063]
在某些实施方案中，患者或个体可为任何年龄，但是，在更多的某些实施方案中，患者年龄为十六岁或更年长。
[0064]
在本发明的实施方案中，呼吸模式包括总吸气时间的测量，其如本文所使用的，是针对单次呼吸确定的。然而，取决于上下文，“总吸气时间”也可指在疗法期间检测到的所有呼吸的所有吸气时间的总和。可观察或计算总吸气时间。在另一个实施方案中，总吸气时间是基于模拟呼吸模式的验证时间。
[0065]
在本发明的实施方案中，呼吸检测包括至少一个，和在一些实施方案中包括至少两个一起起作用的分离的触发器，即呼吸水平触发器和/或呼吸斜率触发器。
[0066]
在本发明的实施方案中，呼吸水平触发器算法用于呼吸检测。当吸气时达到压力的阈值水平(例如阈值负压)时，呼吸水平触发器检测呼吸。
[0067]
在本发明的实施方案中，当压力波形的斜率表明吸气时，呼吸斜率触发器检测呼吸。在某些情况下，特别是当用于检测短、浅的呼吸时，呼吸斜率触发器比阈值触发器更准确。
[0068]
在本发明的实施方案中，特别是当正同时向患者给予多种治疗气体时，这两个触发器的组合提供了总体上更准确的呼吸检测系统。
[0069]
在本发明的实施方案中，用于检测呼吸水平和/或呼吸斜率的呼吸灵敏度控制是固定的。在本发明的实施方案中，用于检测呼吸水平或呼吸斜率的呼吸灵敏度控制是可调节的或可编程的。在本发明的实施方案中，在最不灵敏到最灵敏的范围内用于呼吸水平和/或呼吸斜率的呼吸灵敏度控制是可调节的，由此，最灵敏的设置在检测呼吸时比最不灵敏的设置更灵敏。
[0070]
在某些使用至少两个触发器的实施方案中，将每个触发器的灵敏度设置为不同的相对水平。在一个使用至少两个触发器的实施方案中，将一个触发器设置为最大灵敏度，并且将另一个触发器设置为小于最大灵敏度。在一个使用至少两个触发器并且其中一个触发器是呼吸水平触发器的实施方案中，将呼吸水平触发器设置为最大灵敏度。
[0071]
通常，不是患者的每次吸入/吸气都被检测，并随后被分类为用于给予气体(例如no)脉冲的吸入/吸气事件。特别是当正同时向患者给予多种气体时，例如no和氧气联合疗法，可在检测中发生错误。
[0072]
本发明的实施方案，和特别是单独或与另一个触发器组合并入呼吸斜率触发器的
实施方案，可使对吸气事件的正确检测最大化，从而使疗法的有效性和效率最大化，同时还使由于错误识别或时机错误而造成的浪费最小化。
[0073]
在某些实施方案中，在用于向患者递送气体的时间范围内，检测患者大于50%的吸气总数。在某些实施方案中，检测患者大于75%的吸气总数。在某些实施方案中，检测患者大于90%的吸气总数。在某些实施方案中，检测患者大于95%的吸气总数。在某些实施方案中，检测患者大于98%的吸气总数。在某些实施方案中，检测患者大于99%的吸气总数。在某些实施方案中，检测患者75%至100%的吸气总数。
[0074]
剂量和给药方案在本发明的实施方案中，将向患者递送的一氧化氮的浓度配制为约3至约18 mg no/升、约6至约10 mg /升、约3 mg no/升、约6 mg no/升或约18 mg no/升。可单独或与替代性气体疗法组合给予no。在某些实施方案中，可向患者给予与no组合的氧气(例如浓缩的氧气)。
[0075]
在本发明的实施方案中，以约0.350ml至约7.5ml/呼吸的量给予(例如以单个脉冲)一定体积的一氧化氮。在一些实施方案中，每个脉冲剂量中一氧化氮的体积在单个疗程过程期间可相同。在一些实施方案中，一些脉冲剂量中一氧化氮的体积在用于向患者递送气体的单个时间范围期间可不同。在一些实施方案中，随着监测呼吸模式，可在用于向患者递送气体的单个时间范围过程期间调节每个脉冲剂量中一氧化氮的体积。在本发明的实施方案中，在每个脉冲基础上出于治疗或缓解肺部疾病症状的目的而向患者递送的一氧化氮的数量(以ng为单位) (“脉冲剂量”)如下计算，并四舍五入到最接近的纳克值：剂量mcg/kg-ibw/hr x 以kg计的理想体重 (kg-ibw) x ((1 hr/60 min) x (1 min/呼吸频率(bpm)) x (1,000ng/ug)。
[0076]
作为实例，剂量为100 mcg/kg ibw/hr的患者a具有75kg的理想体重，具有20次呼吸/分钟(或1200次呼吸/小时)的呼吸频率：100 mcg/kg-ibw/hr x 75 kg x (1 hr/1200次呼吸) x (1,000 ng/ug) = 6250 ng/脉冲在某些实施方案中，60/呼吸频率(ms)变量也可被称为剂量事件时间。在本发明的另一个实施方案中，剂量事件时间为1秒、2秒、3秒、4秒、5秒、6秒、7秒、8秒、9秒或10秒。
[0077]
在本发明的实施方案中，单个脉冲剂量向患者提供了治疗效果(例如治疗有效量的no)。在本发明的另一个实施方案中，两个或更多个脉冲剂量的集合向患者提供治疗效果(例如治疗有效量的no)。
[0078]
在本发明的实施方案中，每小时给予患者至少约300、约310、约320、约330、约340、约350、约360、约370、约380、约390、约400、约410、约420、约430、约440、约450、约460、约470、约480、约490、约500、约510、约520、约530、约540、约550、约560、约570、约580、约590、约600、约625、约650、约675、约700、约750、约800、约850、约900、约950或约1000个脉冲的一氧化氮。
[0079]
在本发明的实施方案中，一氧化氮疗法疗程发生在时间范围内。在一个实施方案中，时间范围为至少约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时或约24小时/天。
[0080]
在本发明的实施方案中，在最短治疗过程的时间范围内给予一氧化氮治疗。在本发明的实施方案中，最短治疗过程为约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟、约60分钟、约70分钟、约80分钟或约90分钟。在本发明的实施方案中，最短治疗过程为约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时或约24小时。在本发明的实施方案中，最短治疗过程为约1、约2、约3、约4、约5、约6或约7天，或约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7或约8周，或约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约18或约24个月。
[0081]
在本发明的实施方案中，给予一次或多次/天的一氧化氮治疗疗程。在本发明的实施方案中，一氧化氮治疗疗程可为一次、两次、三次、四次、五次、六次或多于六次/天。在本发明的实施方案中，可给予每月一次、每两周一次、每周一次、每隔一天一次、每天一次或一天中多次的治疗疗程。
[0082]
no脉冲的时机在本发明的实施方案中，将呼吸模式与算法相关联，以计算给予一氧化氮剂量的时机。
[0083]
吸入/吸气事件的检测精确性还允许气体(例如no)脉冲的时机，以通过在单次检测的呼吸的总吸气时间的指定时间范围内给予气体来使其功效最大化。
[0084]
在本发明的实施方案中，在每次呼吸的总吸气时间的前三分之一内递送至少百分之五十(50%)的气体脉冲剂量。在本发明的实施方案中，在总吸气时间的前三分之一内递送至少百分之六十(60%)的气体脉冲剂量。在本发明的实施方案中，在每次呼吸的总吸气时间的前三分之一内递送至少百分之七十五(75%)的气体脉冲剂量。在本发明的实施方案中，在每次呼吸的总吸气时间的前三分之一内递送至少百分之八十五(85%)的气体脉冲剂量。在本发明的实施方案中，在总吸气时间的前三分之一内递送至少百分之九十(90%)的气体脉冲剂量。在本发明的实施方案中，在总吸气时间的前三分之一内递送至少百分之九十二(92%)的气体脉冲剂量。在本发明的实施方案中，在总吸气时间的前三分之一内递送至少百分之九十五(95%)的气体脉冲剂量。在本发明的实施方案中，在总吸气时间的前三分之一内递送至少百分之九十九(99%)的气体脉冲剂量。在本发明的实施方案中，在总吸气时间的前三分之一内递送90%至100%的气体脉冲剂量。
[0085]
在本发明的实施方案中，在总吸气时间的前一半内向患者递送至少百分之七十(70%)的脉冲剂量。在又一个实施方案中，在总吸气时间的前一半内向患者递送至少百分之七十五(75%)的脉冲剂量。在本发明的实施方案中，在总吸气时间的前一半内向患者递送至少百分之八十(80%)的脉冲剂量。在本发明的实施方案中，在总吸气时间的前一半内向患者递送至少百分之九十(90%)的脉冲剂量。在本发明的实施方案中，在总吸气时间的前一半内向患者递送至少百分之九十五(95%)的脉冲剂量。在本发明的实施方案中，在总吸气时间的前一半内递送95%至100%的气体脉冲剂量。
[0086]
在本发明的实施方案中，在总吸气时间的前三分之二内递送至少百分之九十(90%)的脉冲剂量。在本发明的实施方案中，在总吸气时间的前三分之二内递送至少百分之九十五(95%)的脉冲剂量。在本发明的实施方案中，在总吸气时间的前三分之二内递送95%至100%的脉冲剂量。
[0087]
当被合计时，在疗法疗程/时间范围内给予多个脉冲剂量也可满足以上范围。例如，当被合计时，在所有检测的呼吸的所有吸气时间的前三分之二内给予在疗法疗程期间所给予的所有脉冲剂量的大于95%。在精确性更高的实施方案中，当被合计时，在所有检测的呼吸的所有吸气时间的前三分之一内给予在疗法疗程期间所给予的所有脉冲剂量的大于95%。
[0088]
鉴于本发明的检测方法的高度精确性，可在吸气的任何指定时间窗口期间给予脉冲剂量。例如，可以患者吸气的前三分之一、中间三分之一或后三分之一为目标给予脉冲剂量。备选地，可以吸气的前一半或后一半为目标给予脉冲剂量。进一步地，给予目标可变化。在一个实施方案中，在相同或不同的疗法疗程期间，针对一次或一系列吸气可以吸气时间的前三分之一为目标，其中针对一次或一系列后续吸气可以中间三分之一或后一半为目标。备选地，在吸气时间的前四分之一过去之后，脉冲剂量开始并且在中间一半(接下来的两个四分之一)内持续，并且可以此为目标，以便脉冲剂量在吸气时间的最后四分之一开始时结束。在一些实施方案中，脉冲可延迟50、100或200毫秒(ms)或约50至约200毫秒的范围。
[0089]
在吸入期间使用脉冲剂量减少暴露于脉冲剂量气体(例如no)的通风不良的肺部区域和肺泡的暴露。在一个实施方案中，少于5%的通风不良的(a)肺部区域或(b)肺泡暴露于no。在一个实施方案中，少于10%的通风不良的(a)肺部区域或(b)肺泡暴露于no。在一个实施方案中，少于15%的通风不良的(a)肺部区域或(b)肺泡暴露于no。在一个实施方案中，少于20%的通风不良的(a)肺部区域或(b)肺泡暴露于no。在一个实施方案中，少于25%的通风不良的(a)肺部区域或(b)肺泡暴露于no。在一个实施方案中，少于30%的通风不良的(a)肺部区域或(b)肺泡暴露于no。在一个实施方案中，少于50%的通风不良的(a)肺部区域或(b)肺泡暴露于no。在一个实施方案中，少于60%的通风不良的(a)肺部区域或(b)肺泡暴露于no。在一个实施方案中，少于70%的通风不良的(a)肺部区域或(b)肺泡暴露于no。在一个实施方案中，少于80%的通风不良的(a)肺部区域或(b)肺泡暴露于no。在一个实施方案中，少于90%的通风不良的(a)肺部区域或(b)肺泡暴露于no。
[0090]
治疗方法在本发明的一个实施方案中，描述了用于增加患有肺相关病况的患者的活动水平的方法。该方法包括给予ino，任选地用氧补充ino给予。在本发明的一个实施方案中，ino根据本文所述的脉冲方式给予。在本发明的一个实施方案中，使用inopulse
® 装置(bellerophon therapeutics)将ino递送给患者。在一个实施方案中，给予患者ino每天至少约12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时或24小时的时间段，持续至少约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周或20周的时间段。在一个实施方案中，给予患者ino持续8周。在另一个实施方案中，给予患者ino持续16周。在本发明的一个实施方案中，一氧化氮治疗时段在一个时间范围内发生。在一个实施方案中，时间范围为每天至少约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时或约24小时。
[0091]
在本发明的一个实施方案中，一氧化氮治疗在最小疗程的时间范围内给予。在本发明的一个实施方案中，最小疗程为约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、约40分钟、
约50分钟、约60分钟、约70分钟、约80分钟或约90分钟。在本发明的一个实施方案中，最小疗程为约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时或约24小时。在本发明的一个实施方案中，最小疗程为约1、约2、约3、约4、约5、约6或约7天，或约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7或约8周，或约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约18或约24个月。
[0092]
在本发明的一个实施方案中，ino以10 mcg/kg理想体重(ibw) /小时-200 mcg/kg ibw /小时或更高的任何量给予。在一个实施方案中，ino以约20 mcg/kg ibw/hr至约150 mcg/kg ibw/hr给予。在一个实施方案中，给予ino为约25 mcg/kg ibw/hr至约100 mcg/kg ibw/hr。在一个实施方案中，给予ino为约30 mcg/kg ibw/hr至约75 mcg/kg ibw/hr。在一个实施方案中，给予ino为约25 mcg/kg ibw/hr至约50 mcg/kg ibw/hr。在一个实施方案中，给予ino为约30 mcg/kg ibw/hr至约45 mcg/kg ibw/hr。在一个实施方案中，ino是以25 mcg/kg ibw/hr给予的。在一个实施方案中，ino是以30 mcg/kg ibw/hr给予的。在一个实施方案中，ino是以35 mcg/kg ibw/hr给予。在一个实施方案中，ino是以40 mcg/kg ibw/hr给予。在一个实施方案中，ino是以45 mcg/kg ibw/hr给予的。在一个实施方案中，ino是以50 mcg/kg ibw/hr给予的。在一个实施方案中，ino是以55 mcg/kg ibw/hr给予。在一个实施方案中，ino是以60 mcg/kg ibw/hr给予。在一个实施方案中，ino是以65 mcg/kg ibw/hr给予。在一个实施方案中，ino是以70 mcg/kg ibw/hr给予。在一个实施方案中，ino是以75 mcg/kg ibw/hr给予的。在一个实施方案中，ino是以80 mcg/kg ibw/hr给予的。在一个实施方案中，ino是以85 mcg/kg ibw/hr给予。在一个实施方案中，ino是以90 mcg/kg ibw/hr给予。在一个实施方案中，ino是以95 mcg/kg ibw/hr给予。在一个实施方案中，ino是以100 mcg/kg ibw/hr给予。在一个实施方案中，ino是以105 mcg/kg ibw/hr给予。在一个实施方案中，ino是以110 mcg/kg ibw/hr给予。在一个实施方案中，ino是以115 mcg/kg ibw/hr给予。在一个实施方案中，ino是以120 mcg/kg ibw/hr给予。在一个实施方案中，ino是以125 mcg/kg ibw/hr给予。在一个实施方案中，ino是以130 mcg/kg ibw/hr给予。在一个实施方案中，ino是以135 mcg/kg ibw/hr给予。在一个实施方案中，ino是以140 mcg/kg ibw/hr给予。在一个实施方案中，ino是以145 mcg/kg ibw/hr给予。在一个实施方案中，ino是以150 mcg/kg ibw/hr给予。在一个实施方案中，ino是以155 mcg/kg ibw/hr给予。在一个实施方案中，ino是以160 mcg/kg ibw/hr给予。在一个实施方案中，ino是以165 mcg/kg ibw/hr给予。在一个实施方案中，ino是以170 mcg/kg ibw/hr给予。在一个实施方案中，ino是以175 mcg/kg ibw/hr给予。在一个实施方案中，ino是以180 mcg/kg ibw/hr给予。在一个实施方案中，ino是以185 mcg/kg ibw/hr给予。在一个实施方案中，ino是以190 mcg/kg ibw/hr给予。在一个实施方案中，ino是以195 mcg/kg ibw/hr给予。在一个实施方案中，ino是以200 mcg/kg ibw/hr给予。
[0093]
在本发明的一个实施方案中，还用ino给予患者氧气。在本发明的一个实施方案中，以至多20l /分钟给予氧气。在本发明的一个实施方案中，氧以至多1l /分钟、2l /分钟、3l /分钟、4l /分钟、5l /分钟、6l /分钟、7l /分钟、8l /分钟、9l /分钟、10l /分钟、11l /分钟、12l /分钟、13l /分钟、14l /分钟、15l /分钟、16l /分钟、17l /分钟、18l /分钟、19l /分钟或20l /分钟给予。在本发明的一个实施方案中，氧是按照医师的处方给予
的。
[0094]
在本发明的一个实施方案中，用于本发明的肺相关病况选自特发性肺纤维化(ipf)、肺纤维化(pf)、间质性肺病(ild)、肺动脉高血压(pah)、慢性阻塞性肺病(copd)、囊性纤维化(cf)和肺气肿。在本发明的一个实施方案中，所述肺病是与其它肺病例如i-v组肺性高血压(ph)相关的肺性高血压。在另一个实施方案中，所述肺部疾病和/或肺部相关病况是与间质性肺病相关的肺性高血压。在本发明的一个实施方案中，所述肺部疾病和/或肺部相关病况是与肺纤维化有关的肺性高血压。在本发明的一个实施方案中，所述肺部疾病和/或肺相关病况是与特发性肺纤维化有关的肺性高血压。在本发明的一个实施方案中，患有ild的患者具有发生肺性高血压的高风险。在本发明的另一个实施方案中，患有ild的患者发生肺性高血压的风险低。在本发明的一个实施方案中，患有ild的患者具有发生肺性高血压的中度风险。在本发明的一个实施方案中，患有ipf的患者处于发展肺性高血压的高风险中。在本发明的一个实施方案中，患有ipf的患者处于发展肺性高血压的中度风险中。在本发明的另一个实施方案中，患有ipf的患者处于发展肺性高血压的低风险中。在本发明的一个实施方案中，患有ild的患者具有发生肺性高血压的高风险。在本发明的一个实施方案中，患有pf的患者处于发展肺性高血压的高风险中。在本发明的一个实施方案中，患有pf的患者处于发展肺性高血压的中度危险中。在本发明的一个实施方案中，患有pf的患者发生肺性高血压的风险低。
[0095]
特别地，患有与间质性肺病相关的肺性高血压的患者证明了通过体动记录仪(可穿戴的、医疗级活动监测器)测量的活动水平的统计学显著改善。体动记录仪目前被用作肺性高血压和其它心肺疾病的多个晚期临床计划中的主要终点。用ino的患者显示中度活动增加，而用安慰剂的患者减少。接受ino疗法的患者也没有显示其总活动水平的任何下降，相比于用安慰剂的患者的下降。患者在其它领域也经历了临床有意义的改善。测量nt-probnp (一种右心室衰竭的肽标志物)，接受ino疗法的患者显示出仅有少量nt-probnp的升高，而用安慰剂的患者则有较大的升高。较高水平的nt-probnp是疾病状态恶化的指示，并且这些结果与活动结果一致(即，在用安慰剂的患者中显示更大的恶化)。此外，用ino的患者证明氧饱和改善：在接受ino疗法的患者中spo2最低点改善，而在用安慰剂的患者中spo2最低点恶化。此外，在本发明的一个实施方案中，在接受ino疗法的患者中氧去饱和改善，而在用安慰剂的患者中恶化。在本发明的一个实施方案中，以另一种方式测量，在接受ino疗法的患者中氧去饱和改善，而在用安慰剂的患者中恶化。与其它全身性血管扩张剂不同，例如批准用于治疗肺动脉高血压的那些，inopulse靶向递送至肺改善了运动期间的氧饱和。
[0096]
在本发明的一个实施方案中，用于评估ino效果的其它参数包括临床改善时间和临床恶化时间。在用ino治疗的患者中，预期观察临床改善所花费的时间缩短和观察临床恶化所花费的时间延长。患者相关结果测量(pro)也可用于评估ino的效果。pro以问卷的形式测量，问卷提供了受试者关于总体生活质量的观点。在本发明的一个实施方案中，这些pro包括st. george呼吸问卷(sgrq)和university of california, san diego呼吸短促问卷(ucsd sobq)。这两种问卷是本领域使用的标准问卷，并且是公知的和临床上可接受的。预期接受ino疗法的患者这两种pro的评分均有提高。
[0097]
体动记录仪
本发明涉及在患有心肺病况或肺相关病况的患者中改善或维持活动水平或预防活动水平下降的方法。该方法包括使用体动记录仪来监测和测量活动水平的变化。
[0098]
体动记录仪涉及使用测量活动参数的可穿戴活动监测器，类似于计步器或加速度计，或三轴加速度计、actigraph gt9x或fitbit
®
。这种活动监视器评估用户的活动并测量用户的活动参数。所测量的活动参数包括总活动、非久坐活动、中度活动、中度至剧烈身体活动(mvpa)、脚步、卡路里、代谢当量单位(met)、睡眠、心率、氧饱和、燃烧的卡路里以及其它类型的活动参数。
[0099]
在本发明的一个实施方案中，在一段时间内持续地监视和测量活动水平。在本发明的一个实施方案中，在一段时间内间歇地监视和测量活动水平。在一个实施方案中，在每天至少约8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时或24小时的时间段内监测和测量活动水平，持续至少约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周或26周的时间段。在另一个实施方案中，在至少约8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时或24小时/天的时间段内监测和测量活动水平，持续至少约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月的时间段。在另一个实施方案中，仅在患者清醒时的时间期间监测活动水平。在一个实施方案中，在整个清醒时间段上以连续的方式测量活动水平。在另一个实施方案中，患者可以移除设备以用于某些活动，因此在清醒时间段内以非连续方式测量活动水平。在另一个实施方案中，清醒时间段为至少10小时。在另一个实施方案中，清醒时间段为至少8小时。在另一个实施方案中，清醒时间段为至少12小时。在另一个实施方案中，清醒时间段为至少14小时。
[0100]
在本发明的一个实施方案中，与基线活动水平相比，活动水平得到改善。在一个实施方案中，在给予血管扩张剂之前监测和测量基线活动水平至少一周。在另一个实施方案中，监测或测量基线活动水平约1天至约14天、约1天至约10天、约1天至约7天或约1天至约5天。在另一个实施方案中，监测或测量约1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天的基线活动水平。在本发明的一个实施方案中，监测或测量基线活动约7天。在本发明的一个实施方案中，在每天约6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时或24小时的时间段内监测或测量基线活动水平。在本发明的实施方案中，在受试者清醒时监测或测量基线活动。在本发明的一个实施方案中，在受试者睡眠时监测或测量基线活动。在本发明的一个实施方案中，在受试者清醒和睡眠的数小时期间监测或测量基线活动。
[0101]
在一个实施方案中，与基线活动水平相比，活动水平得到改善。在一个实施方案中，活动水平提高约1%至约50%。在另一个实施方案中，活动水平提高约1%至约25%。在另一个实施方案中，活动水平提高约1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%或25%。在另一个实施方案中，活动水平提高约10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。
[0102]
在本发明的另一个实施方案中，与基线活动水平相比，活动水平被维持。在另一个实施方案中，与基线活动水平相比，活动水平不降低。在另一个实施方案中，与未治疗或用
安慰剂的患者相比，在治疗患者中活动水平随时间下降更少。在一个实施方案中，在治疗的患者中活动水平下降约5%，而对于安慰剂或未治疗的患者活动水平下降约20%或更多。
[0103]
在本发明的实施方案中，受试者在非支配臂上穿戴体动记录仪监视器。手腕加速度由监视器连续测量。监测器记录30hz的三轴加速度。一种算法将加速度测量结果转换为每分钟的活动计数。基于建立和验证的切割点，以活动水平对每分钟进行分类。算法还可以确定穿戴时间、卡路里和其他参数。将日常活动数据转换成每周活动水平以允许数据比较。利用预定过滤器来确保仅分析符合的数据。这样的过滤器可以包括最小数量的“穿戴清醒”分钟(例如，至少600分钟)以确保符合性，并且具有至少三个符合性日达一个符合性周。过滤器可以基于用于体动记录仪分析的工业标准。
[0104]
计数可以以多种方式被转换成活动水平。例如，计数的平均值提供了身体活动的直接测量。一天中的每分钟可以被转换成活动强度，允许如表1所示确定在久坐、轻、中等和剧烈活动中的时间量：表1：身体活动参数示例
心肺和肺相关病况本发明的方法可用于患有心肺病况和/或肺相关病况的患者，所述病况包括但不限于特发性肺纤维化(ipf)、肺性高血压、肺动脉高血压(pah)，包括i-v组肺性高血压(ph)、慢性阻塞性肺病(copd)、囊性纤维化(cf)、肺气肿、哮喘、间质性肺病和肺纤维化。
[0105]
在本发明的一个实施方案中，所述肺病是与其它肺病例如i-v组肺性高血压(ph)相关的肺性高血压。在另一个实施方案中，所述肺部疾病和/或肺部相关病况是与间质性肺病相关的肺性高血压。在本发明的一个实施方案中，所述肺部疾病和/或肺部相关病况是与肺纤维化有关的肺性高血压。在本发明的一个实施方案中，所述肺部疾病和/或肺相关病况是与特发性肺纤维化有关的肺性高血压。在本发明的一个实施方案中，患有ild的患者具有发生肺性高血压的高风险。在本发明的另一个实施方案中，患有ild的患者发生肺性高血压的风险低。在本发明的一个实施方案中，患有ild的患者具有发生肺性高血压的中度风险。在本发明的一个实施方案中，患有ipf的患者处于发展肺性高血压的高风险中。在本发明的一个实施方案中，患有ipf的患者处于发展肺性高血压的中度风险中。在本发明的另一个实施方案中，患有ipf的患者处于发展肺性高血压的低风险中。在本发明的一个实施方案中，患有ild的患者具有发生肺性高血压的高风险。在本发明的一个实施方案中，患有pf的患者处于发展肺性高血压的高风险中。在本发明的一个实施方案中，患有pf的患者处于发展肺性高血压的中度危险中。在本发明的一个实施方案中，患有pf的患者发生肺性高血压的风险低。
[0106]
其他血管扩张剂和氧的给药本发明涉及在患有心肺病况或肺相关病况的患者中改善或维持活动水平或预防活动水平下降的方法。该方法包括向患者给予血管扩张剂，然后使用体动记录仪监测和测量活动水平的变化。
[0107]
在本发明的一个实施方案中，血管扩张剂根据治疗医师的说明给予于患者。
[0108]
在本发明的一个实施方案中，可用于本发明的血管扩张剂包括但不限于全身性血管扩张剂和局部血管扩张剂。在一个实施方案中，全身性血管扩张剂包括但不限于硝酸盐。在另一个实施方案中，局部血管扩张剂包括但不限于氧气、一氧化氮、ino、西地那非、他达拉非和硝普盐。
[0109]
在本发明的一个实施方案中，还向患者给予氧气和本发明的血管扩张剂。在本发明的一个实施方案中，以至多20l /分钟给予氧气。在本发明的一个实施方案中，氧以至多1l /分钟、2l /分钟、3l /分钟、4l /分钟、5l /分钟、6l /分钟、7l /分钟、8l /分钟、9l /分钟、10l /分钟、11l /分钟、12l /分钟、13l /分钟、14l /分钟、15l /分钟、16l /分钟、17l /分钟、18l /分钟、19l /分钟或20l /分钟给予。在本发明的一个实施方案中，氧是按照医师的处方给予的。在另一个实施方案中，患者处于长期氧疗(ltot)中。在另一个实施方案中，每天24小时向患者给予氧气。在另一个实施方案中，每天向患者给予氧气至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时。在另一个实施方案中，每天向患者给予氧气至少12小时。
实施例
[0110]
现通过参照以下实施例来描述本文所包含的实施方案。提供这些实施例仅出于说
明的目的，并且绝不应将本文包含的公开内容解释为限于这些实施例，而应解释为包括由于本文提供的教导而变得显而易见的任何和所有的变型。
[0111]
实施例1：确定针对适当的触发器阈值/配备阈值(arming threshold)的精确呼吸灵敏度在该实施例(实施方案1)中，使用了使用阈值算法来检测呼吸的装置。阈值算法使用压力检测呼吸；即吸气时必须满足低于某个阀值的压力下降，以检测和计数呼吸。可修改该压力阈值作为改变实施方案1装置的检测灵敏度的结果。在本实施例中测试了几种呼吸灵敏度设置。测试了从1到10的设置，其中1是最不灵敏的和10是最灵敏的。以cm h2o表示的触发器阈值是递送一氧化氮的阈值水平。也以cm h2o表示的配备阈值是为下一次一氧化氮递送配备装置的阈值水平。数据表示于表1中。
[0112]
下表1说明了在此实施例中收集的数据集。呼吸灵敏度设置的变化导致触发器阈值(以cm h2o衡量)从最不灵敏设置(1)下的-1.0增加到最灵敏设置(10)下的-0.1。此外，在灵敏度设置1到设置6下，配备阈值(以cm h2o衡量)在0.1保持恒定，并且对于随后直到10的每个灵敏度设置都降低0.02。这表明最灵敏的呼吸灵敏度设置允许更准确地检测呼吸，其导致在较短的时间窗口(即，在呼吸吸气部分的早期)内更准确地脉冲式递送一氧化氮。基于这些数据，在8和10的灵敏度设置下进行了另外的测试。
[0113]
表1：呼吸灵敏度和触发器阈值/配备阈值结论是，较高的呼吸灵敏度设置与较低的触发器阈值和较高的配备阈值关联，这使装置准备好在疗法治疗过程中递送短暂、精确的一氧化氮脉冲。
[0114]
实施例2：测试针对各种呼吸模式的装置如上所述，准确和及时递送一氧化氮对于本发明是至关重要的。为了确保装置将在精确的时间窗口内递送精确的气体剂量，使用了机械肺和鼻模型测试了十种不同的呼吸模式。分析了十种不同的模拟呼吸模式，并且呼吸模式具有变化的呼吸频率(8至36 bpm)、潮气量(316至912 ml)和吸气:呼气(i/e)比率(1:1至1:4)。这些变化的呼吸模式是针对年龄为16以上的受试者的预期模式，并在表2中总结。尽可能模仿了现实世界的状况。
[0115]
表2：经测试的呼吸模式的总结测试了两个装置实施方案
–
在灵敏度水平8和灵敏度水平10下测试了实施方案1，并且在灵敏度水平10下测试了另一个装置实施方案(实施方案2，其进一步包括斜率算法)。研究由两个部分组成。部分1使用10种不同的模拟呼吸模式测量了在吸气呼吸开始和一氧化氮递送起始之间的时间延迟。使用两个数据点来测量该时间延迟—在吸气开始(图1，点a)和同时打开递送阀的呼吸检测(图1，点b)之间的时间。部分2测量了覆盖表2中相同呼吸模式的所递送的脉冲的持续时间和体积。测量从呼吸检测和同时打开递送阀(对应于气体递送的开始) (图2，点a)到完成气体递送(图2，点b)的气体脉冲的时间持续长短。通过在脉冲持续时间内对气流积分来测量所递送的脉冲的体积。此外，将来自部分1 (测量的时间延迟)和部分2 (测量的脉冲持续时间)的数据相加，以计算剂量递送时间，有时也被称为“递送的脉冲宽度”。
[0116]
部分1：测量在吸气开始与no递送起始之间的时间延迟。以75 mcg/kg-ibw/hr的剂量和6 mg/l (4880 ppm)的药物浓度输入进行这部分测试。仅使用氮气进行该测试。部分1的主要产出是在吸气开始和阀打开/呼吸检测指示之间的时间持续长短。图1中的点a是肺部空气流上升到刚好在休止线上方的点。阀打开的时间在图1中表示为点b并在检测器中显示为突然的电压降低。在点a和点b之间的时间间隔是阀时间延迟或触发器延迟，且针对每种呼吸模式被计算。总吸气时间对应从点a到点c(其为吸气的终点)的间隔。
[0117]
部分2：测量所递送的脉冲的持续时间和体积。在这部分的研究中使用了相同的呼
吸模式。测试了10、15、30和75 mcg/kg-ibw/hr的剂量。针对每种剂量、患者ibw和呼吸频率(呼吸次数/分钟)对装置编程。通过流量计确定所得到的脉冲气体流量。脉冲持续时间是指示阀打开、在检测器中被显示为突然的电压降低的点(对应图2中的点a)和在图2中的点b处气体流量返回到基线的时间之间的时间。所递送的脉冲的体积是脉冲持续期间被合计的气体流量。将脉冲持续时间加至来自部分1的脉冲延迟，以给出剂量递送时间或“递送的脉冲宽度”。图1说明了部分1的结果。图1中显示了四个图。第二和第四图分别显示了与流量控制阀操作相对应的呼吸检测和呼吸模式的图示。点a显示吸气的开始，点b显示与打开流量阀相对应的呼吸检测，和点c显示吸气的结束。根据该数据，可计算在点a和点b之间的时间延迟。
[0118]
图2说明了部分2的结果。图2中显示了四个图。第二和第三图分别显示与流量控制阀操作相对应的呼吸检测和脉冲气体流量的图示。点a显示与打开流量阀相对应的呼吸检测，和点b显示脉冲流量的结束。根据该数据，可计算在点a和点b之间的脉冲持续时间。
[0119]
下表3总结了图3和图4中描绘的结果。
[0120]
图3描绘了针对表3中列出的每个装置的呼吸检测计数的结果。实施方案2或图3中的绿色数据说明了，在呼吸的吸气部分的前三分之一内递送至少93%的一氧化氮。在呼吸的吸气部分的前一半内递送100%的一氧化氮。相比之下，对于灵敏度设置为8的实施方案1，在呼吸的吸气部分的前三分之一内递送至少17%的一氧化氮，在呼吸的吸气部分的前一半内递送至少77%，和在呼吸的吸气部分的前三分之二内递送至少95%。灵敏度设置为10的实施方案1的结果显示，在呼吸的吸气部分的前三分之一内递送至少62%的一氧化氮，在呼吸的吸气部分的前一半内递送至少98%，在呼吸的吸气部分的前三分之二内递送100%。图4描绘了所有三个测试的组合数据曲线。
[0121]
该数据得出结论，因为在治疗过程期间在较短的时间段内每个脉冲更精确地递送了更多的一氧化氮，所以在单次治疗的过程中需要较低一氧化氮剂量。较低的一氧化氮剂量可导致总体上使用更少药物，且还可导致更低的有害副作用的风险。
[0122]
实施例3：评估患有与间质性肺病相关的肺性高血压的患者(第1组)的活动参数-肺纤维化。
[0123]
将患者分为2组，并随机化1:1 (第1组)或2:1 (第2组)用于治疗：安慰剂。患者被给予30 mcg/kg ibw/hr (ino30，第1组)或45 mcg/kg ibw/hr (ino45，第2组)，每天最多24小时，持续8周(第1组)或16周(第2组)的时间。第1组包含41名患者，并延长至开放标记期，其正在进行。开放标记期包括给予ino30或ino45的ino患者。下面的数据代表第1组的顶线结果。第3组将是使用ino45剂量的关键3期组。
[0124]
在研究期间，所有患者都被给予治疗医师所开处方的一定水平的背景氧。在第0天测量生命体征和基线6mwd测试，并提供活动监测器。在整个治疗期间使用可穿戴的医疗级活动监测器(actigraph gt9x)测量患者活动。在第4周和第8周对第1组测量生命测试和另一6mwd测试，在第12周和第16周对第2组测量生命测试和另一6mwd测试。
[0125]
actigraph gt9x是三轴加速度计，其以30 hz连续地监测受试者运动和加速度。加速度测量结果通过分钟活动“计数”被转换成分钟。然后，可以基于每天的确定和验证的分界点将这些计数转换成活动强度。每个1分钟记录包含睡眠/清醒标记、穿戴/非穿戴标记、x、y和z轴计数，以及分类为久坐、轻、中等或剧烈。对于包含久坐、轻、中等和剧烈活动的分钟数的每日记录，总结分钟数据；累积计数(x、y和z轴)；非久坐活动的分钟数(轻、中等和剧烈之和)，vmpa的分钟数(中等和剧烈之和)；和总活动，其计算为：通过对该周期内所有“符合天”的每日数据输出求平均来计算每月和每周数据。符合天包括≥600个穿戴清醒分钟；一个符合月包括在该期间内的≥14个符合天；一个符合星期包括在该时期内的≥3个符合天。在分析中不使用不符合的天、周或月。
[0126]
2015年，通过ipf voice of patient-fda meeting and report鉴定了对肺纤维化群体有意义并与该特定研究相关的活动并在其中报告。这些活动可以根据它们的估计代谢当量水平通过活动强度分组，如下表5a中所总结的。
[0127]
本文提供了第1组的结果。六分钟行走距离(6mwd)测试的结果支持体动记录仪。在第1组中，治疗组中6mwd改善比安慰剂多三倍。6mwd的改善定义为6mwd超过患者基线水平的改善大于或等于15%。百分之三十一的接受治疗的患者的6mwd比接受安慰剂的改善约11%，并且患有更严重的肺性高血压的患者显示比其基线水平有更大的改善(对于inopulse患者有 6米的变化，而对于接受安慰剂的-7米的变化)。此外，在第1组中，处于至少12小时inopulse的患者导致6mwd上 10米的总体变化，而安慰剂上-6米的变化。与6mwd相比，距离饱和积(dsp)和积分dsp (idsp)的复合端点增加，这验证了通气/灌注(v/q)益处。此外，ino耐受性良好，没有安全性问题。
[0128]
除了某些体动记录仪参数(mvpa和总活动)之外，还分析了nt-probnp改变的另外的功效参数。nt-probnp是当心室处于增加的负荷和伸展(其由肺性高血压引起)下时由心肌细胞释放的利钠肽。因此，肺性高血压导致nt-probnp水平升高。靶向肺血管系统的治疗预期将维持或降低升高水平的nt-probnp。通常，基线水平越高，还原的可能性越大。
[0129]
还测量了6mwt期间的spo2最低点(或最低氧饱和点)。
[0130]
表4：关键的ino第1组输出的总结表5：第1组的活动参数的额外评估
表5a：相关的身体活动度量
表4和5说明了来自第1组的治疗患者和用安慰剂的患者中关键输出和活动参数的变化。表4显示了在治疗相对于未治疗患者中活动水平提高的统计学显著数据。表5显示了治疗的和用安慰剂的患者的数据，以及安慰剂校正的变化。
[0131]
表6说明了受试者的人口统计和疾病特征。
[0132]
表6：患者人口统计和疾病特征
结果显示ino提供了由可穿戴活动监测器(actigraph gt9x)测量的活动的临床和统计学显著的改善。nt-probnp的变化与活动结果一致，显示用安慰剂的患者更严重的恶化。与其它批准的pah全身性血管扩张剂不同，inopulse靶向递送改善运动期间的氧饱和。使用多个体动记录仪参数来显示ino 30相对于安慰剂的受试者的一致益处。在中度和总活动和卡路里中观察到统计学上显著的益处。参见下表7-10中的结果总结。
[0133]
表7：ino-pf第1组-体动记录仪的总结 ino安慰剂安慰剂校正的变化mvpa(min/天) 8.1%-26.1% 43.2%mvpa中清醒时间的比例 15.8%-22.0% 37.8%总活动(计数/min) 0.0-11.9%-11.9%卡路里-6.1%-18.1% 12.0%表7显示ino-pf同龄第1组的体动记录仪结果，与安慰剂相比，ino组的改善在所有参数方面都具有统计学显著性：mvpa (p =0.04)、mvpa中清醒时间的比例(p =0.04)、总活动(p =0.05)和卡路里(p =0.05)。mvpa是该试验的关键3期群组的主要终点。
[0134]
图7a-7d说明ino在mvpa的活动参数、总活动、非久坐活动和每日卡路里中证明一致和持续的益处。数据显示4周左右的一致分裂，其在整个研究的剩余部分(至第8周)中维持。
[0135]
表8：ino-pf第1组的支持结果的总结 ino安慰剂安慰剂校正的变化氧去饱和(%改善) 9.3%-10.5% 19.8%spo2最低点 0.3%-1.4% 1.7%nt-probnp(%变化) 15.6% 42.9%-27.3%6mwd 7.2m 0.5m 6.7m距离饱和积(dsp) 8.5m%-2.0m% 10.5m%表8显示支持参数的改进。ino组降低的去饱和和增加的spo2最低点转化为该组改善的氧饱和。肽标记物nt-probnp是心力衰竭的指示，在安慰剂组中显示了较大的增加，指示疾病状态恶化。
[0136]
表9：安全性数据-第1组 ino30(n=23)安慰剂(n=18)不良事件(ae)15(65.2%)13(72.2%)严重ae(sae)2(8.7%)2(11.1%)死亡1(4.3%)0中断2(8.7%)2(11.1%)表9示出了安全性数据的总结。第1组的安全性研究支持剂量递增至ino45。没有严重的、意外的怀疑的不良反应，并且没有意外的不良反应。所有严重的不良事件均报告为与研究无关。ae和sae的发病率低，并且在治疗组和安慰剂组之间平衡。在ino30，脉冲式吸入的一氧化氮是安全的并且耐受性良好。
[0137]
表10：mvpa的变化与基线相比的改变ino30安慰剂》 15#%0%0%至 15#%0%至-15%《-159q%表10显示，与安慰剂组中一致的下降相比，ino30治疗维持mvpa。mvpa15%或更多的
变化被认为是显著的变化。约23%的用ino的患者显示mvpa显著改善，而71%的用安慰剂的患者显示mvpa显著下降。
[0138]
最后，在图8a和8b中，证实了16名受试者在开放标记治疗方面的一致改善。图8a显示了每天以分钟为单位的mvpa平均周变化，图8b显示了在盲测(左图)和开放标记扩展研究(右图)中治疗的和用安慰剂的患者中以每分钟计数为单位的总活动平均周变化。盲测用ino的患者显示mvpa或总活动几乎没有变化，而盲测用安慰剂的患者显示mvpa降低约3分钟，总活动降低约每分钟20计数。相反，在开放标记延伸(ole)研究中，ole ino和ole安慰剂组在mvpa和总活动方面都显示一致的改善。ole ino组和ole安慰剂组的总活动分别显示mvpa改善约1分钟，以及每分钟约20次计数和每分钟15次计数的改善。
[0139]
总之，与安慰剂相比，用ino30的受试者的多个活动参数和其他支持参数中观察到一致的益处。mvpa显示了最大的益处，统计学上显著的安慰剂校正益处为约34%。总活动还显示约12%的统计学上显著的安慰剂校正益处。其它参数如非久坐活动和卡路里支持用ino的受试者的总活动益处。氧饱和和nt-probnp的改善支持了（局部的血管舒张和v/q匹配）inopulse双重作用机制。dsp显示出比单独的6mwd更大的益处，并且与inopulse在锻炼期间保持氧饱和的能力一致。临床研究正在进行。
[0140]
以上第1组示出的数据是在第1组的临床研究期间收集的原始数据，并且未示出纵向分析。实施例4中显示的第1和第2两组数据包括使用混合效应模型重复测量(mmrm)模型分析的数据，并且还包括汇集的安慰剂数据。
[0141]
实施例4：评估患有与间质性肺病相关的肺性高血压的患者(第2组)的活动参数
ꢀ‑
肺纤维化。
[0142]
实施例4说明了在实施例3中，第2组给予患者ino45 (45 mcg/kg ibw/hr)收集的数据，并且还包括涉及第1组和第2组的mmrm分析，第2组包括44名受试者，2:1随机为ino45或安慰剂，4个月(16周)盲测治疗期，随后开放标记延长。来自第2组的患者显示，与安慰剂相比，中度至剧烈体力活动(mvpa)统计学上显著改善，所述体力活动定义为行走、爬楼梯、庭院、工作和类似活动。图9a显示用ino45处理mvpa每天改善14分钟，或总体改善20% (p =0.02)。图9b显示，总活动提高了每分钟100个计数，代表了7%的提高。
[0143]
体动记录仪的改进得到两种临床相关患者报告结果测量(pro)的改进的方向支持，这两种结果测量提供了受试者关于生活的总体质量和呼吸困难或呼吸短促的观点。这些pro包括st. george呼吸问卷(sgrq)和university of california, san diego呼吸短促问卷(ucsd sobq)。这两种问卷是本领域使用的标准问卷，并且是公知的和临床上可接受的。图10a-10c示出了sgrq的患者评分。这些数据表明患者在ino45治疗中总体感觉比安慰剂更好。图11说明ucsd sobq的患者评分，其显示患者在ino45治疗时感觉呼吸短促比安慰剂少。
[0144]
表11显示了第2组 (ino45)的安全性数据。在第2组中，脉冲ino耐受良好。在活动组和安慰剂组中不良事件(ae)和严重不良事件(sae)的发生率都低。ae通常是不严重的，没有可观察到的趋势。所有sae均被报道为与研究药物无关。
[0145]
表11：安全性汇总：第2组 (ino45) ino45(n=30)安慰剂(n=14)不良事件(ae)26(0.87/受试者,87%)9(0.64/受试者,64%)
报告的sae5(0.17/受试者,17%)7(0.50/受试者,50%)具有sae的受试者3(10%)3(21.4%)死亡00中断2(6.67%)0表12示出了第2组的患者人口统计的总结。
[0146]
表12：患者人口统计和疾病特征表13显示了第1组和第2组的inopulse给药的患者符合的相关数据，第1组和第2组的患者符合相似，两组均平均超过目标12小时/天。
[0147]
表13：inopulse符合
表14示出了患者在清醒时每天穿戴活动监测器至少10小时以确保在该天期间对他们的活动水平的准确评估的符合。如表中所示，两组均证实平均符合高于每天所需的10小时，但是第2组将符合天的百分比从79%增加至88%，表明第2组中改善的训练。
[0148]
表14：体动记录仪符合-穿戴清醒时间图12说明了在第2个月(ino30和ino45)和第4个月(ino45)时mvpa (图12a)和总活动(图12b)的对数转换估计变化。第2个月的数据基于第4-8周的汇集安慰剂数据，第4个月的数据基于第2-4个月之间收集的数据。如图12a所示，与第1组相比，第2组从基线mvpa的变化较小。此外，如图12b所示，与第1组和第2组在2个月时相比，第2组在总活动中从基线的变化在4个月时较小。
[0149]
图13显示了第2组每月(图13a)和每周(图13b)预测的log转换mvpa边际效应。在两种情况下，用ino45治疗的患者维持其活动水平，而用安慰剂治疗的受试者随时间推移而恶化。重要的是，治疗效果是“晚期”，在治疗的第2个月开始，在研究的后半期最显著地出现两个组之间的差异。虽然每月分析和每周分析之间的下降形状相似，但是每月分析具有较低的可变性，与每周分析中的0.20相比，残差的标准偏差为0.14。
[0150]
表15说明了6mwd期间的spo2最低点，显示了第1组和第2组治疗组和安慰剂组之间的最小差异。维持氧饱和的能力与先前的结果一致，先前的结果显示脉冲ino可以靶向通气良好的肺泡并在该患者群体中维持v/q (通气/灌注匹配)。
[0151]
表15：spo2最低点最后分析访问
分析第1和2组nt-probnp水平的变化。在第1组中，ino30组和安慰剂组之间与基线的变化没有差异，如使用mmrm模型所分析的。此外，使用mmmrm模型于第8周，于第1组ino30组与汇集安慰剂间无统计上显著差异。于第8周，于ino45与汇集安慰剂间有统计上显著差异；然而，当比较ino45至16周时，该差异消失，可能是由于较小的样品量。表16说明了第1组和第2组中nt-probnp (pmol/l)在8周内的变化，和第2组中nt-probnp (pmol/l)在16周内的变化。
[0152]
处理组之间的差异
临床改善时间是由6mwd的≥15%的改善或sgrq的改善组成的复合终点，sgrq的改善定义为dsp/idsp的≥4个点的减少或≥15%的改善。在第1组和汇集的安慰剂之间在8周内存在最小差异。尽管不具有统计学显著性，第2组显示了实现ino45临床改善的受试者百分比增加的趋势，当相对于更大的汇集安慰剂组进行评估时，该百分比增加。这种作用主要由sgrq的改善所驱动，进一步支持了在sgrq的总体群体中所见的益处。
[0153]
临床恶化的时间也是一个复合终点，其由死亡率、或由于心肺恶化而住院、或在6mwd中从基线减少≥15%、或恶化功能性类别组成。如果有多个事件，则仅算第一个临床恶化事件。对于第1组或第2组，临床恶化的时间差异最小，然而，ino45相对于较大集合安慰剂评估，ino45显示临床恶化降低的趋势，支持在较大试验中可能变得更明显的潜在信号。
[0154]
总之，与安慰剂相比，在ino45期受试者的多个活动参数和其他支持参数中观察到一致的益处。mvpa显示了最大的益处，统计学上显著的安慰剂校正益处为约20%。总活动还显示约7%的统计学上显著的安慰剂校正益处。
[0155]
上线结果显示ino45在mvpa (中度至剧烈的体力活动)和总活动方面提供了超过安慰剂4个月治疗期的明显益处。用ino45的受试者保持了它们的活动水平，而用安慰剂的受试者显示一致的下降。在4个月内，用ino45的受试者证实了mvpa中19%的安慰剂校正益处，而总活动中7%的安慰剂校正益处得到支持。ino30和ino45的比较显示两种剂量通常保持活动水平，在2个月，相对ino30，ino45具有潜在益处。由于ino30仅测试2个月，在4个月剂量之间没有比较评价。
[0156]
当比较ino45第2组与汇集的安慰剂组，经过8周，nt-probnp有统计学显著的改善；然而，当ino45与安慰剂比较时，在第2组中16周后该作用丧失。在第16周的作用可能是由于样品量较小和在基线时具有异常nt-probnp值的受试者的数量低。ino30和ino45都保持了氧饱和，这与提供肺血管舒张而不引起v/q不匹配的总体inopulse作用机制一致。
[0157]
对于pro，第2组中的受试者通常保持其sgrq分数，而用安慰剂的受试者恶化。通过比较，第1组中的受试者在sgrq测量中显示出与安慰剂相比最小的益处。
[0158]
在盲测治疗期，在第1组中ino30剂量和第2组中ino45剂量，脉冲ino耐受良好。各治疗组的ae是平衡的，第1组中活动组和安慰剂组的sae发生率都较低。第2组中报告sae的受试者的数目在治疗组中比安慰剂组(21.4%)低(10%)。另外，在盲测治疗期间，在第1组和第2组中发生的所有sae均被报道为与药物无关。没有报道过意外的ae或怀疑有意外的严重不良反应(susar)，并且效益/风险分布保持良好。ino45剂量所观察到的益处的一致性以及清洁安全性曲线支持将该剂量进展到确定的关键阶段第3组，其将在4个月(16周)的盲测治疗期内评价ino45相对于安慰剂。
[0159]
尽管本文显示并描述了本发明的优选实施方案，但是这样的实施方案仅以实例的方式提供，并且无意于在其他方面限制本发明的范围。在实施本发明时可使用本发明描述的实施方案的各种替代方案。