一种药物组合物及制备方法与流程

1.本发明属于药物制剂领域，更具体地说，涉及一种治疗儿童手足口病的药物组合物及制备方法。


背景技术：

2.手足口病(hfmd)是一种由肠道病毒引起的全球性传染病，主要致病病毒包括肠道病毒71型(ev71)、科萨奇a16型(coxa16)及其它一些肠道病毒，其中ev71引起的危害最为严重。手足口病多发于婴儿和儿童，特别是5岁以下的幼儿，而在成人人群中较少发病，但免疫缺陷的病人也可能被感染。发病时，以手部、足部和口部的水疱为典型特征，另外，还伴有发热、头疼、咽喉痛、皮疹等症状，严重者可能并发心肌炎、肺水肿、无菌性脑膜炎，甚至致死性肺栓塞或大出血，个别重症患儿病情发展快，死亡率高。


技术实现要素：

3.本发明的目的在于提供一种稳定性良好、溶解迅速的治疗儿童手足口病的药物组合物及其制备方法。具体地，本发明提出的药物组合物包括：
4.活性成分，包括2-(2-氨基吡啶-4-基)-5-(5-((5-(2-乙基-2h-四唑-5-基)吡啶-2-基)-氧基)-3,3-二甲基戊基)-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物或其药学上可接受的盐；
5.辅料，包括稀释剂、助悬剂；其中，所述助悬剂包括聚维酮。
6.进一步地，所述助悬剂还包括羧甲基纤维素钠、卡拉胶或交联聚维酮(cl-m)中的一种或几种。
7.具体地，所述药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
8.可选地，所述聚维酮包括聚维酮k30或聚维酮k90。
9.进一步地，所述助悬剂聚维酮k90含量选自基于组合物的总重量的0.3～2.0％，优选0.5～1.5％。
10.进一步地，所述助悬剂交联聚维酮(cl-m)含量选自基于组合物的总重量的0.5～2.0％，优选0.8～1.5％。
11.进一步地，所述药物组合物还包括增溶剂。所述增溶剂优选为泊洛沙姆188和/或聚山梨酯80和/或吐温80；所述增溶剂优选占所述药物组合物总重量的0.5％～2.0％，优选0.8～1.5％。
12.进一步地，所述稀释剂包括蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇中的一种或几种。
13.优选地，所述稀释剂包括甘露醇和山梨醇；所述甘露醇和山梨醇的重量比优选为1：1～3:1。
14.进一步地，所述辅料还包括香精，所述香精包括桔子香精、草莓香精、香蕉香精中的一种或几种；所述香精优选占所述药物组合物总重量的0％～1.0％，优选0.1～0.5％。
15.进一步地，所述活性成分占所述药物组合物总重量的1.0％～3.0％；所述稀释剂占所述药物组合物总重量的60％～98％；所述助悬剂占所述药物组合物总重量的0.3～2.0％。所述药物组合物为颗粒剂时，每袋活性成分含量具体重量为0.1～200mg，优选1～100mg，再优选10～100mg，更优选50mg。
16.进一步地，所述稀释剂占组合物总重量的80％～95％。
17.优选地，本发明中的药物组合物包括：化合物a1份、甘露醇26、山梨醇12份、聚维酮k30或聚维酮k90 0.2-0.3份。
18.进一步地，上述药物组合物还包括：波洛沙姆188 0.4份。
19.进一步地，上述药物组合物还包括：交联聚维酮(cl-m)0.4份。
20.进一步地，上述药物组合物还包括：草莓香精0.08份。
21.具体地，前述所述药物组合物为所述活性成分和所述辅料经过包括混合、制粒、干燥、整粒、总混、包装后得到的颗粒剂。
22.本发明还提出了一种药物组合物在治疗儿童手足口病中的用途。
23.本发明还提出一种制备如前任一所述的药物组合物的方法，该方法包括：
24.e)获得粘合剂；
25.f)将活性成分与填充剂按照混合，加入所述粘合剂进行制粒；
26.g)动态干燥；
27.h)整粒，总混。
28.具体地，所述干燥采用动态干燥。
29.进一步地，所述药物组合物选自颗粒剂时，该方法包括：
30.a)将0.4份泊洛沙姆188和0.3份聚维酮k90加入到80％乙醇溶液中混合均匀，作为粘合剂；
31.b)按重量比1：26：12：0.4份称取2-(2-氨基吡啶-4-基)-5-(5-((5-(2-乙基-2h-四唑-5-基)吡啶-2-基)-氧基)-3,3-二甲基戊基)-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物盐酸盐、甘露醇、山梨醇和交联聚维酮(cl-m)，混合均匀后加入所述粘合剂，获得软材，过20目筛制粒；
32.c)50℃干燥；
33.d)20目筛整粒；将整粒后的颗粒加入香精总混；包装。
34.本发明对各辅料的种类和用量配比进行了筛选，最终得到具有溶解迅速、稳定性良好的药物组合物，且该药物组合物制备工艺简单，更适合工艺化大生产。
具体实施方式
35.本发明的活性物质(化合物a：2-(2-氨基吡啶-4-基)-5-(5-((5-(2-乙基-2h-四唑-5-基)吡啶-2-基)-氧基)-3,3-二甲基戊基)-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物盐酸盐)可通过进入ev71病毒核衣壳的口袋空腔，锁定病毒，阻止病毒衣壳分解释放病毒rna，从而抑制病毒的进一步复制。结构式如下：
36.化学结构式：
37.分子式：c
22h31
n9o3s.hcl
38.分子量：538.07
39.对于增加难溶性药物的溶解度，现有技术中多采用添加表面活性剂、酸碱调节剂
等。本发明在前期试验过程中发现，将化合物a与酸性调节剂(枸橼酸或酒石酸)能够实现将化合物a完全溶解；进一步的研究发现，当酸的加入量为化合物a的0.2～1.0时，能够提高化合物a在热水中的溶解度。然而，前期研究过程中得到的颗粒虽然能解决溶解性问题，但其稳定性不足。因此如何提高本发明活性物质的溶解性能，且同时保证其稳定性是成药技术上的难点。
40.有鉴于此，本发明提供了一种治疗儿童手足口病的药物组合物其它制剂方式，并通过合适的辅料选择，以解决化合物的溶解性和稳定性问题。
41.通过以下实施例和试验例进一步详细说明本发明。这些实施例和试验例仅用与说明性目的，而并不用于限制本发明的范围。
42.为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本技术的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本技术的技术方案。
43.本发明实施例中所用的试验材料均为本领域常规的试验材料，均可通过商业渠道购买得到或者通过现有技术方法制备得到。
44.实施例1：化合物a1份、甘露醇26、山梨醇12份、羧甲基纤维素钠0.2份、草莓香精0.08份；
45.实施例2：化合物a1份、甘露醇26、山梨醇12份、羟丙甲纤维素0.2份、草莓香精0.08份；
46.实施例3：化合物a1份、甘露醇26、山梨醇12份、聚维酮k30 0.2份、草莓香精0.08份；
47.实施例4：化合物a1份、甘露醇26、山梨醇12份、聚维酮k90 0.2份、草莓香精0.08份；
48.实施例5：化合物a1份、甘露醇26、山梨醇12份、聚维酮k90 0.2份、波洛沙姆188 0.4份、草莓香精0.08份；
49.实施例6：化合物a1份、甘露醇26、山梨醇12份、聚维酮k90 0.3份、波洛沙姆188 0.4份、草莓香精0.08份；
50.实施例7：化合物a1份、甘露醇26、山梨醇12份、聚维酮k90 0.3份、波洛沙姆188 0.4份、交联聚维酮(cl-m)0.4份、草莓香精0.08份；
51.实施例8：化合物a1份、甘露醇26、山梨醇12份、聚维酮k90 0.2份、羧甲基纤维素钠0.1份、草莓香精0.08份；
52.实施例9：化合物a1份、甘露醇26、山梨醇12份、聚维酮k90 0.2份、交联聚维酮(cl-m)0.3份、聚山梨酯80 0.4份、草莓香精0.08份；
53.实施例1-9制备工艺：
54.①
按照处方称取羧甲基纤维素钠/羟丙甲纤维素/聚维酮k30/聚维酮
55.k90/波洛沙姆188/聚山梨酯80，溶于80％乙醇中制得粘合剂。
56.②
将化合物a与辅料甘露醇/山梨醇/交联聚维酮(cl-m)混合均匀，加粘合剂制软材。
57.③
20目筛制粒。
58.④
50℃干燥，水分控制小于2.0％。
59.⑤
20目筛整粒，80目筛除去细粉。
60.⑥
加入香精后总混。
61.⑦
收集总混后颗粒。
62.⑧
内包装。
63.对比例1：化合物a1份、蔗糖38份、酒石酸0.2份、草莓香精0.08份；
64.对比例1的制备工艺：
65.①
称取酒石酸溶于80％乙醇中制得粘合剂。
66.②
将化合物a与其它辅料(除酒石酸和香精外)混合均匀，加粘合剂制软材。
67.③
20目筛制粒。
68.④
50℃干燥，水分控制小于2.0％。
69.⑤
20目筛整粒，80目筛除去细粉。
70.⑥
加入香精后总混。
71.⑦
收集总混后颗粒。
72.⑧
内包装。
73.对比例2：化合物a1份、蔗糖38份、酒石酸0.6份、草莓香精0.08份；
74.对比例2的制备工艺同对比例1。
75.对比例3：化合物a1份、蔗糖38份、酒石酸0.6份、聚山梨酯80 0.4份、草莓香精0.08份；
76.对比例3的制备工艺同对比例1。
77.1、溶化性考察
78.取各实施例和对比例制备的颗粒剂，加入热水中考察溶化性，结果如表1所示。
79.表1：溶解性考察结果
80.[0081][0082]
根据溶化性考察结果，实施例1和2均有絮状沉淀，其它加入聚维酮的实施例或对比例均能呈混悬乳状溶液；其中实施例6和实施例7均呈分散均匀的半透明乳状溶液，且实施例7沉降后通过振摇能快速分散均匀，实施例9加入聚山梨酯80有微臭味，考虑到气味最终优选实施例7。
[0083]
2、稳定性考察
[0084]
按照《中国药典》2015年版二部附录xixc原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，对本发明实施例6和7混悬性颗粒剂和对比例2和3可溶性颗粒进行加速稳定性试验和长期稳定性试验考察(以下仅列出实施例7和对比例3)。
[0085]
加速稳定性试验的条件：对上述施例7和对比例3制得的药物组合物分别按照聚酯/铝/聚乙烯药品包装用复合膜进行包装，在温度40℃、相对湿度75％的条件下放置6个月，在试验期间第0、1、3、6个月各取样1次，按稳定性考察项目检查。“有关物质”的加速试验检查结果如表2所示。结果显示对比例3杂质高于实施例7，这表明对比例处方虽然溶解性满足要求，但稳定性不足。同样地，实施例6的混悬颗粒有关物质变化也远小于对比例2和3。
[0086]
表2加速稳定性试验有关物质检查结果
[0087][0088]
长期稳定性试验条件：对上述施例7和对比例3制得的药物组合物分别按照聚酯/铝/聚乙烯药品包装用复合膜进行包装，在温度25℃、相对湿度60％的条件下放置24个月，在试验期间第0、1、3、6、12、18、24个月各取样1次，目前完成12个月稳定性试验，按稳定性考察项目检查，其中，“有关物质”的长期试验检查结果如表3所示。
[0089]
表3长期稳定性试验有关物质检查结果
[0090][0091][0092]
根据长期及加速试验稳定性考察结果：实施例7较对比例3稳定性好。本品有关物质可能受温度湿度影响，故本品储藏条件为阴凉处保存。
[0093]
以上所述仅为本技术的优选实施例而已，并不用于限制本技术，对于本领域的技
术人员来说，本技术可以有各种更改和变化。凡在本技术的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本技术的保护范围之内。