一种包含酯化淀粉的百草枯组合物及其对哺乳动物减毒的应用的制作方法

1.本发明属于农药领域，特别是涉及一种包含酯化淀粉的百草枯组合物及其对哺乳动物减毒的应用。


背景技术：

2.百草枯为快速非选择性的季铵盐除草剂，因其除草效果强且价格低廉而被广泛应用于农业耕作中，为世界各地的粮食增产、生产成本降低以及免耕技术的发展做出了巨大贡献，其带来的经济效益是不可估量的。但是百草枯作为高毒性化合物也会导致哺乳动物，尤其是人的不可逆肺损伤和纤维化，并且在摄取后数天至3周之间发生恶化，其中每年会有数十万人因摄入百草枯而死亡。
3.百草枯中毒严重威胁着患者生命安全及身体的健康状态。百草枯中毒的常规治疗方法是催吐和洗胃，百草枯中毒的新型治疗方法目前主要有肺移植、骨髓间充质干细胞移植和甲基强的松龙联合技术等。
4.然而，上述常规治疗方法只能在一定程度上缓解病情，并不能完全控制病情进展并最终治愈，而且其为事后治愈，对于哺乳动物和人的损伤已经造成。尤其是肺移植、干细胞移植等高尖端技术尚不够成熟。如，肺移植治疗方法，部分病例会再次出现纤维化；骨髓间充质干细胞移植联合甲基强的松龙治疗百草枯中毒，会造成严重的并发症如肺部感染、药物性肝肾损害等。
5.目前所采取的措施主要是希望尽早降低血中百草枯浓度，将治疗“时间窗口”前移，如何彻底清除肠道内残存的百草枯，减少后续对肺组织的持续损害。
6.现有的解救方法以预防及对症救治为主，一般是通过直接解毒，间接解毒或促进百草枯代谢的方法进行救治，包括血液透析等体外治疗方法，因较少涉及到中毒后的治疗环节，虽能在一定程度上能减缓病情，但是对于疗效不能有确切的把控。现有的治疗药物中，以化学螯合剂或大分子吸附剂居多，但因在体内安全性差以及可能产生更大的毒副作用，所以难以用于人体。对于中药方剂的组合疗法，其物质基础及解毒机理不明，生药原料、炮制方法、个别药材的强肝毒性、配伍剂量以及个体差异等影响因素均会干扰药效，使得防治效果不确定。但是目前并没有有效的提前预防百草枯中毒，尤其是误服的情况下避免百草枯中毒的方法。因此，对于百草枯的中毒机制以及解毒剂的探究是十分重要的。
7.本发明发现了对于百草枯更加有效的毒性阻止途径，就是阻断人体肠胃对百草枯的吸收，阻断百草枯进入哺乳动物的血液，这样使得百草枯即使进入哺乳动物肠道也不会马上造成哺乳动物中毒或者是能够完全避免哺乳动物中毒。


技术实现要素：

8.为解决上述技术问题，本发明提供了一种对哺乳动物减毒的百草枯组合物，所述组合物包含百草枯和酯化淀粉，酯化淀粉为水溶性阴离子酯化淀粉。
9.其中水溶性阴离子酯化淀粉作为百草枯的减毒剂，添加到百草枯中后能够避免百草枯被哺乳动物误服后中毒或者降低百草枯对哺乳动物的生理伤害。
10.在本发明中，减毒剂的含义是能够降低百草枯的毒性，也就是在百草枯被哺乳动物误服之前含有减毒剂的情况，哺乳动物误服后不会中毒或者降低百草枯对哺乳动物的生理伤害，延迟对哺乳动物的伤害。本发明的百草枯的减毒剂和本领域常说的解毒剂不同，减毒剂的使用方法是在百草枯被误服前就已经与百草枯混合，也就是在制备百草枯原药、母药或百草枯制剂的过程中就已经将减毒剂和百草枯混合，混合了减毒剂的百草枯即使被哺乳动物误服也不会导致中毒或者降低百草枯对哺乳动物的生理伤害，延迟对哺乳动物的伤害。而本发明上下文的“减毒”的含义就是减少百草枯原药、母药、制剂等药剂的毒性，通过在药剂中添加减毒剂，能够实现即使哺乳动物误服后也不会导致中毒或者降低百草枯对哺乳动物的毒害，延长哺乳动物中毒后治疗的窗口期。
11.优选的，上述百草枯组合物中，所述百草枯与酯化淀粉的重量比为1：（0.01-10.00）；优选的，百草枯与酯化淀粉的重量比为1：（0.1-5.0）；尤其优选的，百草枯与酯化淀粉的重量比为1：（0.1-1.0）。
12.其中，水溶性阴离子酯化淀粉对百草枯的减毒作用是本发明通过应用百草枯在哺乳动物的减毒实验中发现的，通过将水溶性阴离子酯化淀粉与百草枯形成混合物进行毒性试验，也就是将包含百草枯和酯化淀粉的组合物进行哺乳动物的毒性试验，验证了酯化淀粉能够降低百草枯在哺乳动物体内的毒性。
13.水溶性阴离子酯化淀粉中的水不溶物重量占阴离子酯化淀粉的重量百分比小于等于1.0%，优选的，小于等于0.5%。
14.其中，酯化淀粉为淀粉分子上的羟基与无机酸或有机酸反应而生成的淀粉衍生物，也称作酯化淀粉，很多酸都能够与淀粉发生酯化反应，常用的无机酸有硝酸、硫酸、磷酸等，常用的有机酸有甲酸、乙酸、丙酸和硬脂酸等。
15.对于阴离子酯化淀粉来说，主要是水溶性阴离子酯化淀粉用于上述百草枯组合物更加有益，水溶性阴离子酯化淀粉中更有利于减毒的是ph值为中性的阴离子酯化淀粉。例如淀粉磷酸酯的粒子带负电荷，其可溶于冷水，水溶液的胶黏性较强而且稳定。
16.优选的，上述百草枯组合物中，所述水溶性阴离子酯化淀粉为淀粉磷酸单酯、淀粉硝酸酯、淀粉硫酸酯和淀粉黄原酸酯中的一种或多种的钠盐、钾盐或铵盐。也就是水溶性阴离子酯化淀粉为淀粉磷酸单酯钠盐、淀粉磷酸单酯钾盐、淀粉磷酸单酯铵盐、淀粉硝酸酯钠盐、淀粉硝酸酯钾盐、淀粉硝酸酯铵盐、淀粉硫酸酯钠盐、淀粉硫酸酯钾盐、淀粉硫酸酯铵盐、淀粉黄原酸酯钠盐、淀粉黄原酸酯钾盐、淀粉黄原酸酯铵盐中的一种或多种。
17.上述阴离子酯化淀粉都能够实现对百草枯的减毒作用，也就是在百草枯中添加上述阴离子酯化淀粉后形成的组合物如果被哺乳动物误服后能够有效降低百草枯对哺乳动物的毒性。
18.优选的，上述百草枯组合物中，所述酯化淀粉能够对1,1-二甲基-4,4-联吡啶二氯化物（cas号：1910-42-5）实现减毒作用，也能够对1,1-二甲基-4,4-联吡啶双硫酸单甲酯盐（cas号：2074-50-2）实现减毒作用，甚至是对于1,1-二甲基-4,4-联吡啶阳离子（cas号：4685-14-7）与氯离子和硫酸根离子外的阴离子形成的可溶性盐同样具有减毒作用。
19.所以，上述百草枯组合物中，所述百草枯为1,1-二甲基-4,4-联吡啶二氯化物、1,
1-二甲基-4,4-联吡啶双硫酸单甲酯盐或1,1-二甲基-4,4-联吡啶阳离子的其他可溶性盐，优选的，百草枯为1,1-二甲基-4,4-联吡啶二氯化物或1,1-二甲基-4,4-联吡啶双硫酸单甲酯盐。
20.优选的，上述百草枯组合物中，所述百草枯组合物中百草枯和酯化淀粉的重量之和占百草枯组合物的重量百分比为5-99%，或者百草枯组合物中百草枯和酯化淀粉的重量之和占百草枯组合物的重量的含量为100-10000ppm。
21.也就是说，百草枯组合物可以为百草枯原药、百草枯母药，也可以是百草枯制剂，甚至可以是百草枯制剂稀释后用于田间施药的百草枯药液。如果是高纯度百草枯，百草枯的纯度大于90%的情况下，可以直接将百草枯原药和酯化淀粉进行充分混合，充分混合后形成的组合物可以制备成百草枯母药，也可以将该原药或母药制备成百草枯制剂，也可以将百草枯制剂用水稀释成能够在田间除草的药液。
22.所以，优选的，上述百草枯组合物中，所述百草枯组合物为百草枯原药、百草枯母药、百草枯制剂或百草枯药液。
23.无论上述百草枯组合物为原药、母药、制剂，或者为稀释成田间用药的药液，其中的酯化淀粉都能够实现对百草枯的减毒作用，也就是只要百草枯组合物中百草枯和酯化淀粉的重量比在所述范围内，其都能够使得哺乳动物误服后不会马上发生中毒，降低百草枯对哺乳动物的毒性。
24.优选的，上述百草枯组合物中，所述百草枯组合物是由百草枯原药与酯化淀粉混合形成的组合物。该组合物能够作为原药使用，虽然酯化淀粉的加入使得百草枯原药的纯度降低，但是该组合物反而因为酯化淀粉的加入更加适于制备成百草枯制剂，而且，因为酯化淀粉的作用，能够作为原药使用的百草枯组合物不用担心被哺乳动物误服，也就是在原药阶段能够避免哺乳动物被误服而中毒，例如人或牲畜，误服了百草枯原药和酯化淀粉混合型成的组合物，其也不会导致马上中毒。
25.优选的，上述百草枯组合物中，所述百草枯组合物为百草枯母药，也就是在制备百草枯母药过程中添加酯化淀粉，或者是制备为母药后添加酯化淀粉，通过添加酯化淀粉实现对百草枯的减毒，添加量根据上文所述，可以添加百草枯重量的0.1-1.0倍的酯化淀粉。这样既不影响百草枯母药的质量，又能够实现酯化淀粉对百草枯的减毒作用。所述百草枯母药中百草枯的重量含量为30-45%，酯化淀粉的重量为3-45%。
26.优选的，上述百草枯组合物中，所述百草枯组合物为百草枯制剂，可以在制备百草枯制剂的过程中添加酯化淀粉，也可以制备完百草枯制剂后添加酯化淀粉，无论为哪种形式，均不影响百草枯制剂的稳定性，而且能够实现百草枯制剂对哺乳动物的减毒作用。优选的，上述百草枯组合物中，所述百草枯组合物为百草枯制剂，所述百草枯制剂的剂型为可溶液剂，水溶性粒剂、水溶性颗粒剂、水溶粒剂、水分散性颗粒剂、颗粒剂、泡腾颗粒剂、泡腾片剂、水溶性膏剂、微胶囊悬浮剂中的一种，优选的，百草枯制剂的剂型为可溶液剂或水溶性粒剂。在百草枯制剂中，百草枯的重量含量为5-30%，酯化淀粉的重量含量为0.5-30%，或者，百草枯为可溶液剂，百草枯在可溶液剂中的含量为50-300g/l，酯化淀粉的含量为5-300g/l。
27.优选的，上述百草枯组合物中，所述百草枯组合物为百草枯的药液，也就是能够直接喷施到杂草上进行除草的药液，药液可以是包含百草枯和酯化淀粉的制剂稀释得到，也
可以是不包含酯化淀粉的百草枯制剂稀释过程中添加酯化淀粉，添加量按照所使用的百草枯制剂中百草枯的有效成分重量的0.1-2.0倍添加，不仅能够提高百草枯的除草活性，而且能够使得百草枯药液对哺乳动物具有减毒作用。优选的，上述百草枯组合物中，所述百草枯组合物为百草枯药液，所述百草枯药液中百草枯的浓度小于等于5000ppm。优选的，所述百草枯药液中百草枯的浓度为100ppm-5000ppm，所述酯化淀粉的重量含量为百草枯的重量含量的0.1-1.0倍，也就是百草枯药液中酯化淀粉的浓度为10ppm-5000ppm。
28.本发明还提供了酯化淀粉用于制备对哺乳动物减毒的百草枯组合物的用途，所述酯化淀粉为水溶性阴离子酯化淀粉。
29.优选的，上述用途中，所述水溶性阴离子酯化淀粉为淀粉磷酸单酯钠盐、淀粉磷酸单酯钾盐、淀粉磷酸单酯铵盐、淀粉硝酸酯钠盐、淀粉硝酸酯钾盐、淀粉硝酸酯铵盐、淀粉硫酸酯钠盐、淀粉硫酸酯钾盐、淀粉硫酸酯铵盐、淀粉黄原酸酯钠盐、淀粉黄原酸酯钾盐、淀粉黄原酸酯铵盐中的一种或多种。
30.优选的，上述用途中，在百草枯组合物中，酯化淀粉的重量为百草枯重量的0.1-2.0倍。
31.优选的，上述用途中，百草枯为1,1-二甲基-4,4-联吡啶二氯化物或1,1-二甲基-4,4-联吡啶双硫酸单甲酯盐。
32.本发明还提供了制备对哺乳动物减毒的百草枯组合物的方法，其特征在于在制备百草枯原药、母药、制剂的过程中添加水溶性阴离子酯化淀粉，或者在制备完百草枯原药、母药、制剂后添加水溶性阴离子酯化淀粉，或者是将百草枯制剂稀释为药液的过程中添加水溶性阴离子酯化淀粉，或者是百草枯制剂稀释为药液后添加水溶性阴离子酯化淀粉，水溶性阴离子酯化淀粉的添加量为百草枯重量的0.1-2倍。
33.优选的，上述方法中，所述水溶性阴离子酯化淀粉为淀粉磷酸单酯钠盐、淀粉磷酸单酯钾盐、淀粉磷酸单酯铵盐、淀粉硝酸酯钠盐、淀粉硝酸酯钾盐、淀粉硝酸酯铵盐、淀粉硫酸酯钠盐、淀粉硫酸酯钾盐、淀粉硫酸酯铵盐、淀粉黄原酸酯钠盐、淀粉黄原酸酯钾盐、淀粉黄原酸酯铵盐中的一种或多种。
34.本发明的有益效果1、本发明发现水溶性酯化淀粉能够实现百草枯对哺乳动物的毒性降低。本发明的百草枯组合物通过添加酯化淀粉使得百草枯原药、母药、制剂在溶于水的情况下，酯化淀粉阻断了百草枯进入哺乳动物血液，从而使得百草枯对哺乳动物无毒或者是微毒。
35.2、本发明验证了水溶性酯化淀粉对百草枯减毒的条件。本发明在开发百草枯组合物过程中，通过对酯化淀粉性质要求、品种范围选择、含量范围、除草效果等进行充分试验，明确了包含水溶性酯化淀粉的百草枯组合物既能够对哺乳动物无毒或微毒，同时还能够使得百草枯在除草效果上不降低，甚至能够提高百草枯的除草效果。
具体实施方式
36.下面实施例中所采用的成分，42wt%百草枯母药（百分含量以1,1-二甲基-4,4'-联吡啶二氯化物的质量进行计算）、淀粉磷酸单酯钠盐、淀粉硝酸酯钠盐、淀粉硫酸酯钠盐、淀粉黄原酸酯钠盐均为分析级，市场购买获得。
37.实施例1：百草枯组合物的制备
制备方法1：将百草枯和酯化淀粉按照比例进行混合，加入1000ml水中充分混合溶解，减压旋干水分并烘干，即可得到百草枯组合物。
38.根据制备方法1，按照如下表1的酯化淀粉和百草枯母药的比例配制组合物，制备的百草枯组合物序号、酯化淀粉品种、百草枯母液用量参见如下表1。
39.表1酯化淀粉和百草枯的组合物按照上述酯化淀粉品种、酯化淀粉质量和百草枯母液的质量进行组合物dl01-dl04的配制，在配制过程中未添加其他的助剂，所制备得到的组合物dl01-dl04经过烘干后为干品。将干品溶解为百草枯质量含量为20%的水剂，水剂没有分层也没有沉淀。对配制的水剂进行冷热储实验，在第56天的时候均没有发现分层现象和沉淀现象，说明仅仅用水溶性酯化淀粉配制百草枯制剂就能够实现百草枯制剂的稳定性。
40.例如，将dl01、dl02、dl03和dl04分别溶于水中，形成200g/l的百草枯水剂，对百草枯水剂进行稳定性试验，水剂稳定性试验条件是在54℃、7℃和-25℃下存储56天，然后观察百草枯水剂的稳定性，均为透明液体且没有分层和沉淀。
41.实施例2百草枯组合物对哺乳动物的毒性实验将表1中的百草枯组合物dl01-dl04用无菌水溶液进行稀释，稀释到百草枯质量浓度为0.5%，作为实验样品，备用。设置对照组，对照组编号为dl05，对照组是将42wt%百草枯母药稀释到百草枯质量浓度为0.8%，作为对照样品备用。设置空白组，空白组编号为dl06，应用无菌水作为空白组，无菌水为空白样品。
42.将上述准备好的样品分别进行动物毒性试验，每个样品试验5只小鼠，每只小鼠分别注射600μl溶液，注射入胃内。然后观察每天小鼠的死亡数量和存活数量，将小鼠的存活数量进行统计，统计情况参见如下表2。
43.表2百草枯组合物对小鼠的存活率影响情况在统计过程中，小鼠的死亡确定标准是不再有呼吸活动，只要具有呼吸活动就统计为存活。对于dl01-dl04来说，小鼠全部存活的时间为4天，4天后开始出现小鼠死亡。
44.实施例3百草枯组合物的除草效果将上述百草枯组合物进行稀释到如下表3中所示的倍数进行试验，验证添加酯化淀粉的百草枯组合物的除草效果。首先应用dl05的百草枯水剂进行浓度梯度试验，将对照百草
枯组合物dl05的百草枯稀释到1000ppm（1mg/ml）、2000ppm（2mg/ml）和5000ppm（5mg/ml）的情况下在林间杂草地进行除草实验（林间地杂草的平均高度为20cm），施药时间为晴天中午，每个浓度设置三个平行，每个平行设置1平方米，施药后15天统计杂草死亡率。
45.其中杂草死亡率（也称作除草率或杂草防效）的计算方法为：对照组合物dl05在2000ppm和5000ppm的除草率为100%以上，1000ppm的百草枯药液的除草效果没有达到100%，为了具有可比性，将dl01-dl04的百草枯组合物稀释到1000ppm进行除草效果实验。试验地与百草枯对照样品相同地块，为林间试验地，每个百草枯的组合物样品的试验地设置三个重复，每个重复1平方米，以苘麻和稗草的杂草死亡率验证除草效果。
46.表3含有酯化淀粉的百草枯组合物除草效果从表3能够看出，在百草枯中加入酯化淀粉不仅不会影响百草枯的活性，而且酯化淀粉能够提高百草枯的除草效果。4个样品dl01-dl04对杂草苘麻和稗草的除草率都在97%以上。在相同的浓度下，相比较对于百草枯对照组合物dl05来说，活性提高至少2个百分点，这充分显示显示了酯化淀粉对百草枯除草活性的稳定和效果的提升。
47.上述实例仅仅是为清楚的说明而举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。