一种A的制作方法

一种a
2a
腺苷受体激动剂的制备方法
技术领域
1.本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种a
2a
腺苷受体激动剂的制备方法。


背景技术：

2.瑞加德松(regadenoson)是一种a
2a
腺苷受体激动剂，可使冠状动脉产生舒张，能够迅速增加冠脉血流量并且保持最佳的作用时间(2～3分钟的生物半衰期)，主要用于心肌灌注显像，针对不能进行足够运动压力的患者的放射性核素心肌灌注显像具有很高的实用价值。
3.早期患者经常用腺苷或双嘧达莫诱导药理学应激，但腺苷在人体中半衰期非常短(少于10秒)，不利于检测，而双嘧达莫药物的相关不良副作用的发生率很高。瑞加德松用作心脏成像辅助剂的血管舒张剂，具有更长半衰期，良好的耐受性，几乎没有副作用，可以容易地与放射性成像剂结合使用以促进冠状动脉成像。
4.关于瑞加德松的制备方法，美国专利文献us6403567首次公开了该化合物及用于制备该化合物的方法。通过2-肼腺苷在乙醇溶液中回流条件下与2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯反应，生成1-{9[4s,2r,3r,5r]-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-甲酸乙酯。然后，以该甲酸乙酯的核苷衍生物为底物，用叔丁基二甲基氯硅烷为保护剂，在dmf中用咪唑做催化剂，生成1-{9[4s,2r,3r,5r]-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-甲酸乙酯的三甲基硅烷衍生物。1-{9[4s,2r,3r,5r]-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-甲酸乙酯的三甲基硅烷衍生物经碱水解，形成羧酸物，再与甲胺反应，生成(1-{9[4s,2r,3r,5r]-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-n-甲基甲酰胺的三甲基硅烷衍生物。(1-{9[4s,2r,3r,5r]-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-n-甲基甲酰胺的三甲基硅烷衍生物在甲醇溶液中与四丁基氟化铵反应，生成化合物(1-{9[4s,2r,3r,5r]-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-n-甲基甲酰胺，即瑞加德松。
[0005]
上述专利使用未保护羟基及氨基的方法，使用2-卤腺苷制备瑞加德松，该方法不仅水合肼使用量较大(以水合肼自身为溶剂)，且由于形成式a及式b的二聚体杂质导致产品质量和收率降低。
[0006][0007]
中国专利文献cn 104744540a(申请号201310732545.7)公开了一种制备瑞加德松的方法，对羟基进行了保护，将2’,3’,5
’-
三叔丁基二甲基硅氧基-2-肼基腺苷为反应原料与2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯在异丙醇中发生环化反应，生成1-{9[4s,2r,3r,5r]-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-甲酸乙酯；之后以1-{9[4s,2r,3r,5r]-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-甲酸乙酯为底物，与甲胺的甲醇溶液发生酰化反应；然后在甲醇溶液中，与四丁基氟化铵反应脱去羟基保护制得瑞加德松。
[0008]
水合肼作为具有阳性致癌性数据的第1类致突变试剂，在ich m7附录中被明确指出并规定了其特异性的可接受摄入量，因此对水合肼的使用应控制在较低水平，对水合肼及其衍生物中间体的残留应给予严格的控制，并制定相应的限度。


技术实现要素：

[0009]
本发明所要解决的技术问题是提供一种能有效控制基毒试剂及衍生物、收率和纯度较高的瑞加德松的制备方法。
[0010]
实现本发明目的的技术方案是一种a
2a
腺苷受体激动剂的制备方法，包括以下步骤：
[0011]
①
将2-氯腺苷和乙酸酐以乙酸钠为催化剂反应制得式(1)化合物。
[0012]
②
将式(1)化合物和水合肼反应制得式(2)化合物。
[0013]
③
将式(2)化合物与2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯反应制得式(3)化合物。
[0014]
④
将式(3)化合物与甲胺水溶液，加热反应制得a
2a
腺苷受体激动剂瑞加德松。
[0015][0016]
上述步骤
①
中，将2-氯腺苷、乙酸酐、醋酸钠在60℃～70℃反应10～15小时制备式(1)化合物。
[0017]
进一步的，步骤
①
中，乙酸酐的物质的量为2-氯腺苷物质的量的10～15倍，醋酸钠的物质的量为2-氯腺苷物质的量的1.0～1.5倍。
[0018]
上述步骤
②
中，式(1)化合物与水合肼以甲醇为反应介质，在30℃～35℃下反应3～5小时；水合肼的物质的量为式(1)化合物物质的量的1.15～1.3倍。
[0019]
进一步的，步骤
②
中，甲醇的质量为式(1)化合物质量的7～12倍。
[0020]
上述步骤
③
中，将式(2)化合物和2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯以甲醇水溶液为介质，控温70℃～80℃反应3～5小时制得式(3)化合物。
[0021]
进一步的，步骤
③
中，2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯的物质的量为式(2)化合物物质的量的1.5～1.8倍。
[0022]
上述步骤
④
中，式(3)化合物与甲胺水溶液在厚壁反应容器内，控温50～60℃反应4～6小时。
[0023]
进一步的，步骤
④
中，甲胺水溶液中的甲胺质量为式(3)化合物质量的3～10倍。
[0024]
步骤
④
中，反应完毕后降温至20℃～25℃，抽出过量甲胺气体后，搅拌1～2小时析出固体，抽滤，固体于45℃～50℃下鼓风干燥得瑞加德松固体。
[0025]
本发明具有积极的效果：
[0026]
1、本发明以2-氯腺苷作为起始原料，先使用ac保护基保护羟基及氨基,再进行后续取代反应，有效避免了相关杂质的形成；并且ac保护基的脱除不需要增加或设计脱除步骤，在最后一步反应中，在甲胺远远过量(相对于式3化合物)以及在加热条件下ac保护基脱除，得到a
2a
腺苷受体激动剂瑞加德松。
[0027]
2、本发明的制备方法大大降低了基因毒性试剂水合肼的用量，水合肼的物质的量仅为式(1)化合物物质的量的1.15～1.3倍；并以过量的2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯与基因毒性警示结构中间体(2)反应，将该中间体(2)残留控制在相当低水平，最终得到了较高纯度的瑞加德松产品。
[0028]
3、本发明的制备方法选择性高，最终制得的瑞加德松晶型单一，均为晶型a。
附图说明
[0029]
图1为式(1)化合物的ms图谱。
[0030]
图2为式(2)化合物的hplc图谱。
[0031]
图3为式(3)化合物的hplc图谱。
[0032]
图4为实施例1制备的a
2a
腺苷受体激动剂瑞加德松的hplc图。
[0033]
图5为实施例1制备的a
2a
腺苷受体激动剂瑞加德松的ms图谱。
[0034]
图6为实施例1制备的a
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腺苷受体激动剂瑞加德松的核磁共振氢谱图。
[0035]
图7为实施例1制备的a
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腺苷受体激动剂瑞加德松的核磁共振碳谱图。
[0036]
图8为实施例1制备的a
2a
腺苷受体激动剂瑞加德松的xrpd图谱。
具体实施方式
[0037]
下面介绍的是本发明的a
2a
腺苷受体激动剂的制备方法的多个可能实施例中的一些，旨在提供对本发明的基本了解，并不旨在确认本发明的关键或决定性的要素或限定所要保护的范围。容易理解，根据本发明的技术方案，在不变更本发明的实质精神下，本领域的一般技术人员可以提出可相互替换的其他实现方式。因此，以下具体实施方式仅是对本发明的技术方案的示例性说明，而不应当视为本发明的全部或者视为对本发明技术方案的限定或限制。
[0038]
(实施例1)
[0039]
本实施例的a
2a
腺苷受体激动剂的制备方法包括以下步骤：
[0040]
①
使用ac保护基保护2-氯腺苷的氨基和羟基，反应式如下：
[0041][0042]
将2-氯腺苷(50g，0.166mol)加入到乙酸酐(169g，1.66mol)中，再加入催化剂乙酸钠(13.6g，0.166mol)，对反应物料加热，在60℃～70℃(本实施例中为65℃)下反应10～15小时(本实施例中为12小时)。
[0043]
反应完毕后将物料冷却至室温(15℃～35℃)，向其中加水200ml并搅拌0.5小时，用二氯甲烷200ml*3萃取3次，合并萃取液，得到的有机相用水200ml*2洗2次，用无水硫酸钠干燥；过滤，得到的滤液浓缩至干得到式(1)化合物75.3g。
[0044]
本步骤的收率：96.5％。tlc显示为较纯的一个点，制备得到的式(1)化合物ms图见图1:(m 1,m 23)。
[0045]
②
式(1)化合物和水合肼反应制得式(2)化合物，反应式如下：
[0046][0047]
将步骤
①
制备的式(1)化合物(50g，0.106mol)加入500ml的甲醇中，继续加入85％的水合肼(7.2ml，0.127mol)，控温30℃～35℃(本实施例中为35℃)反应3～5小时(本实施例中为5小时)。
[0048]
反应完毕后对反应后物料降温至5℃～10℃、搅拌析出固体，抽滤，固体于45℃～50℃下鼓风干燥得式(2)化合物44.6g。
[0049]
本步骤的收率：90.3％，式(2)化合物的高效液相色谱hplc图见图2，液相纯度：99.36％。
[0050]
③
式(2)化合物与过量2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯以甲醇/水为反应介质，反应制得式(3)化合物，反应式如下：
[0051][0052]
将式(2)化合物(40g，0.086mol)加入400ml的60％甲醇水溶液中，加入2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯(0.14mol)，控温70℃～80℃(本实施例中为75℃)反应3～5小时(本实施例中为5小时)，体系变浅黄色澄清。
[0053]
反应完毕后将物料降温至20℃～25℃，搅拌析出固体，抽滤，固体于45℃～50℃下鼓风干燥得式(3)化合物43.0g。
[0054]
本步骤的收率：87.2％，式(3)化合物的高效液相色谱hplc图见图3，液相纯度：99.05％，式(2)化合物残留未检出。
[0055]
④
式(3)化合物与甲胺水溶液反应制得a
2a
腺苷受体激动剂瑞加德松，反应式如下：
[0056][0057]
将式(3)化合物(40g，0.070mol)及600ml的40％的甲胺水溶液加入厚壁反应容器内，控温50℃～60℃(本实施例中为55℃)反应4～6小时(本实施例中为5小时)。
[0058]
反应完毕后降温至20℃～25℃，将厚壁反应容器内过量甲胺气体抽出后，搅拌1小时析出固体，抽滤，固体于45～50℃下鼓风干燥得瑞加德松固体25.4g。
[0059]
本步骤的收率：93.3％，本步骤制得产物的高效液相色谱hplc图见图4，由图4可知本实施例制得的瑞加德松固体的纯度：99.92％。
[0060]a2a
腺苷受体激动剂瑞加德松的质谱图见图5:(m 1)，核磁共振氢谱图(溶剂dmso)见图6，核磁共振碳谱图(溶剂dmso)见图7；xrpd图谱见图8，由图8可知本实施例制得的瑞加
德松固体晶型为晶型a。
[0061]
(实施例2)
[0062]
本实施例的制备方法其余与实施例1相同，不同之处在于：
[0063]
步骤
①
中，将0.166mol 2-氯腺苷加入到2.49mol乙酸酐中，再加入催化剂乙酸钠0.23mol，对反应物料加热，在70℃下反应15小时。处理后得到式(1)化合物76.1g。
[0064]
(实施例3)
[0065]
本实施例的制备方法其余与实施例1相同，不同之处在于：
[0066]
步骤
②
中，将式(1)化合物0.106mol加入400ml的甲醇中，继续加入85％的水合肼(7.2ml，0.127mol)，控温30℃反应5小时。处理后得到式(2)化合物43.9g。
[0067]
(实施例4)
[0068]
本实施例的制备方法其余与实施例1相同，不同之处在于：
[0069]
步骤
③
中，将式(2)化合物(40g，0.086mol)加入400ml的60％甲醇水溶液中，加入2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯(0.15mol)，控温80℃反应3小时，体系变浅黄色澄清。处理后得到式(3)化合物43.2g。
[0070]
(实施例5)
[0071]
本实施例的制备方法其余与实施例1相同，不同之处在于：
[0072]
将式(3)化合物(40g，0.070mol)及1000ml的40％的甲胺水溶液加入厚壁反应容器内，控温50℃反应6小时。处理后得到瑞加德松固体25.6g。