一种异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰合成物及使用方法与流程

一种异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰合成物及使用方法
1.相关专利申请的交叉引用
2.本技术请求2019年4月4日提交的第62/829507号美国临时专利申请的优先权，通过整体引用本发明，使所述美国临时专利申请的整体公开内容变成本发明的一部分。
技术领域
3.本发明介绍具有良好物理、化学和微生物稳定性的合成物(包含异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰)及相应的使用方法。


背景技术：

4.以下讨论旨在帮助读者了解所公开的发明，但并非构成其现有技术。
5.寻常痤疮是一种毛皮脂腺囊(apparati)慢性疾病，其特征为粉刺(黑头)、丘疹、脓疱、囊肿、结节和经常出现在皮肤最明显区域的疤痕，尤其是面部、胸部、背部，有时还有颈部和手臂顶部。痤疮包含几个阶段，最严重时可导致患者住院，并因长期存在皮肤疤痕使患者感到明显不适。
6.目前有许多治疗痤疮的方法，但不幸的是，每种治疗方法都存在需要克服的局限性。例如，在严重的痤疮病例中，患者通常需要口服抗痤疮制剂。然而，口服抗痤疮活性化合物会产生许多副作用。具体而言，异维甲酸是一种维生素a衍生物，具有致畸相关风险，可对育龄妇女构成危险。口服治疗痤疮的抗生素也会有副作用，如腹部绞痛、咳嗽、腹泻、疲劳、颊刺激及其他不良症状。局部抗痤疮药物(如维甲酸)与增加皮肤刺激性有关，因此必须认真考虑潜在持续治疗的耐受性。
7.需要改进痤疮治疗方法，有效防止病情发展到最严重的情形，并且大多数受影响的患者均可使用改进后的治疗方法，并未产生任何不利影响。
8.异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰是一种过氧化物衍生物，经证明对抗痤疮有效。由于异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰是一种不稳定化合物，接触皮肤后会释放苯甲酸和水杨酸，因此将异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰配制成皮肤科药或化妆品具有一定的挑战性。与过氧化苯甲酰类似，异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰的疗效与其接触皮肤时发生的分解有关。具体而言，分解过程中产生的自由基的氧化性能够达到预期效果。因此，为了保持异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰的最佳疗效，重要的是使用前(即储存期间)防止其发生分解。
9.因此，对于治疗痤疮相关疾病和病状，有明确的医美需求。本发明提供可用于治疗痤疮的异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰合成物(具有良好的物理、化学和微生物稳定性)来满足需求。


技术实现要素：

10.在一个方面，本发明提供了一种局部治疗用合成物，包含：
11.i)异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰；
12.ii)一种乳浊剂；以及
13.iii)一种防腐剂。
14.在一些实施例中，所述合成物包含约0.0001％至约20％、约0.001％至约20％、约0.01％至约20％、约0.1％至约20％、约0.1％至约10％、约0.1％至约5％、约2.5％至约5％(按重量计)的异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰。在一些实施例中，所述合成物包含约3％(按重量计)的异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰。
15.在一些实施例中，所述乳浊剂为氯氧化铋、二氧化钛、氟金云母、云母、氧化铁、尼龙聚合物、聚甲基丙烯酸甲酯、氮化硼、高岭土、二乙醇二硬脂酸、苯乙烯共聚物、脂肪醇或其任何组合。在一些实施例中，所述乳浊剂为氯氧化铋、二氧化钛、氟金云母、云母、氧化铁、尼龙聚合物、聚甲基丙烯酸甲酯、氮化硼或其任何组合。在一些实施例中，所述乳浊剂为二氧化钛。在一些实施例中，所述二氧化钛为医药级或化妆品级。在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％至约2.5％(按重量计)的乳浊剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.4％(按重量计)的乳浊剂。
16.在一些实施例中，所述防腐剂为苯氧乙醇、山梨酸钾、苯甲醇、尼泊金甲酯、氯己定二葡糖酸盐、氯二甲苯酚、氯苯醚、脱氢乙酸、重氮烷基咪唑脲、dmdm乙内酰脲、羟苯乙酯、碘代丙炔基氨基甲酸丁、甲基异噻唑啉酮、尼泊金丙酯、苯氧乙醇、苯氧异丙醇、聚氨丙基双胍、苯甲酸盐、水杨酸或其任何组合。在一些实施例中，所述防腐剂为苯氧乙醇、山梨酸钾、苯甲醇、尼泊金甲酯或其任何组合。在一些实施例中，所述防腐剂为苯氧乙醇。在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％至约0.8％(按重量计)的防腐剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.4％至约0.8％(按重量计)的防腐剂。
17.在一些实施例中，所述合成物进一步包含一种表面活性剂。在一些实施例中，所述表面活性剂为多库酯钠(磺基琥珀酸二乙基己酯钠)、泊洛沙姆、聚乙二醇(peg)醚、聚戊二酸丙二醇(ppg)酯、烷基糖苷、山梨糖醇酯、乙氧基化山梨糖醇酐酯、醇硫酸盐、乙氧基化醇硫酸盐、烷基苯磺酸盐、α-烯烃磺酸盐、磺基琥珀酸盐、羟乙基磺酸酯、牛磺酸、烷基甜菜碱、烷基酰胺丙基甜菜碱、两性基醋酸盐或烷基磺基甜菜碱。在一些实施例中，所述表面活性剂为多库酯钠(磺基琥珀酸二乙基己酯钠)。在一些实施例中，所述合成物包含约0.05％(按重量计)的表面活性剂。
18.在一些实施例中，所述合成物进一步包含一种保湿剂。在一些实施例中，所述保湿剂为甘油。在一些实施例中，所述合成物包含约4％(按重量计)的保湿剂。
19.在一些实施例中，所述合成物进一步包含一种液体润湿表面活性剂。在一些实施例中，所述液体润湿表面活性剂为一种泊洛沙姆。在一些实施例中，所述液体润湿表面活性剂为泊洛沙姆124。在一些实施例中，所述合成物包含约0.2％(按重量计)的液体润湿表面活性剂。
20.在一些实施例中，所述合成物进一步包含一种胶凝剂。在一些实施例中，所述胶凝剂包含丙烯酸酯/硬脂醇聚醚-20甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酰胺/丙烯酸钠共聚物、丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨醇酯-20、丙烯酰胺/丙烯酸铵共聚物、聚异丁烯、聚山梨醇酯-20、丙烯酰胺丙基三甲基氯化铵/丙烯酰胺共聚物、丙烯酸酯共聚物、丙烯酸酯/c10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物、丙烯酸酯/丙烯酰胺共聚物和矿物油以及聚山梨醇酯-85、丙烯酸酯/c12-22甲基丙烯酸烷基酯共聚物、丙烯酸酯/癸酸乙烯交联共聚物、丙烯酸共聚物、丙烯酰二甲基牛磺酸铵/山嵛醇聚醚-25甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酰二
甲基牛磺酸铵/vp共聚物、聚丙烯酸铵/异十六烷/peg40蓖麻油/山梨醇油酸酯/水、生物糖胶-1、膨润土/黄原胶(蒙脱石)、c13-14异构烷烃/矿物油/聚丙烯酸钠/聚丙烯酰胺/聚山梨醇酯85卡波姆、羧基乙烯聚合物、纤维素胶、甘油聚甲基丙烯酸酯、氢化聚癸烯、乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物、丁烯/乙烯/苯乙烯共聚物、丙烯酸羟乙酯/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/角鲨烷/聚山梨醇酯60/水、羟乙基纤维素、羟丙基淀粉磷酸酯、羟丙基纤维素、硅酸镁铝、硅酸镁、甲基乙烯基醚/马来酸酐(pvm/ma癸二烯交联聚合物)、聚丙烯酰胺/c13-14异构烷烃/月桂醇聚醚-7/水、聚丙烯酸酯-13/聚异丁烯/聚山梨醇酯-20、改性马铃薯淀粉、丙烷-1,2-二醇海藻酸盐、pvp(聚乙烯吡咯烷酮)、菌类植物胶、丙烯酸钠共聚物/ppg-1十三烷醇聚醚6/液体石蜡/三油酸山梨坦/水、丙烯酸钠/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠/共聚物和异十六烷和聚山梨醇酯、丙烯酸钠/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠、共聚物/聚异丁烯/癸基辛基葡糖苷、丙烯酸钠共聚物/野大豆/ppg-1十三烷醇聚醚-6(阴离子)、丙烯酸钠共聚物/液体石蜡/ppg-1十三烷醇聚醚-6(阴离子)、丙烯酸钠共聚物/氢化聚异丁烯/磷脂类/聚甘油-10硬脂酸盐/葵花籽油、卡波姆钠、聚丙烯酸钠、聚丙烯酸钠/氢化聚葵烯、硬脂醇聚醚-10烯丙基醚/丙烯酸酯共聚物、琥珀聚糖、水/甘油/聚丙烯酰胺甲基丙烷/磺酸盐/聚季铵盐-4、黄原胶、黄原胶/硅酸镁铝、黄原胶/锂皂石/纤维素和/或硅酸镁铝。在一些实施例中，所述胶凝剂包含丙烯酰胺、丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物、异十六烷和聚山梨醇酯80(simulgel
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600)。在一些实施例中，所述胶凝剂包含丙烯酸羟乙酯、丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物、异十六烷和聚山梨醇酯60(simulgel
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ins 100)。在一些实施例中，所述胶凝剂包含丙烯酸羟乙酯和丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物(sepinov
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emt10)。在一些实施例中，所述胶凝剂为医药级或化妆品级。在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％至约10％(按重量计)的胶凝剂。在一些实施例中，所述合成物包含约4％(按重量计)的胶凝剂。
21.在一些实施例中，所述合成物进一步包含一种促渗透剂。在一些实施例中，所述促渗透剂为丙二醇、双丙甘醇、丙二醇二壬酸酯、丙二醇月桂酸酯、乙醇、烷基甲基亚砜、多元醇、油酸、肉豆蔻酸异丙酯、癸甲基亚砜、二甲基亚砜(dmso)、尿素或乙氧基乙二醇。在一些实施例中，所述促渗透剂为丙二醇、双丙甘醇、丙二醇二壬酸酯、丙二醇月桂酸酯或乙氧基乙二醇。在一些实施例中，所述促渗透剂为丙二醇。在一些实施例中，所述合成物包含约4％(按重量计)的促渗透剂。
22.在一些实施例中，所述合成物进一步包含一种螯合剂。在一些实施例中，所述螯合剂为乙二胺四乙酸二钠(edta)、二羟乙基甘氨酸、乙二胺二琥珀酸三钠谷氨酸二乙酸四钠(glda)、二乙烯三胺五乙酸(dtpa)、甲基甘氨酸二乙酸(mgda)、羟乙基乙二胺三乙酸(hedta)、葡萄糖酸盐、氨三乙酸(nta)、乙二胺二琥珀酸(edds)、亚氨基二琥珀酸(ids)、乙二胺-n,n'-二戊二酸(eddg)、乙二胺-n,n'-双丙二酸(eddm)、3-羟基-2,2-亚氨基二琥珀酸(hids)、2-羟乙基亚氨基二乙酸(heida)、吡啶-2,6-二羧酸(pda)、羟乙二磷酸、肌肽、植酸、麴酸、羧甲基菊粉钠、柠檬酸、酒石酸或其衍生物或盐。在一些实施例中，所述螯合剂为乙二胺四乙酸二钠(edta)、二羟乙基甘氨酸、柠檬酸、酒石酸或其衍生物或盐。在一些实施例中，所述螯合剂为乙二胺四乙酸二钠(edta)。在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％至约0.5％(按重量计)的螯合剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％或约0.2％(按重量计)的螯合剂。
23.在一些实施例中，所述合成物进一步包含一种媒介物。在一些实施例中，所述媒介
物为纯化水。在一些实施例中，将所述合成物进一步配制成一种凝胶。在一些实施例中，将所述合成物进一步配制成一种乳膏剂。
24.在一些实施例中，所述合成物进一步包含一种角质溶解剂、油、抗氧化剂、皮肤调节剂或其任何组合。在一些实施例中，所述角质溶解剂为乳酸、乙醇酸、苹果酸、植酸、银或银溶液。在一些实施例中，所述油包括矿物油、氢化聚异丁烯、角鲨烯、聚癸烯或其任何组合。在一些实施例中，所述抗氧化剂包括丁羟甲苯、dl-α-生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯或其任何组合。在一些实施例中，所述皮肤调节剂包括硅珠、甲基丙烯酸甲酯交联聚合物、尼龙聚合物、云母、聚甲基丙烯酸甲酯、二氧化钛或其任何组合。
25.在一个方面，本发明还提供了一种局部治疗用合成物，包含：
26.i)异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰；
27.ii)作为乳浊剂的二氧化钛；
28.iii)作为防腐剂的苯氧乙醇；
29.iv)作为表面活性剂的多库酯钠(磺基琥珀酸二乙基己酯钠)；
30.v)作为保湿剂的甘油；
31.vi)作为液体润湿表面活性剂的泊洛沙姆124；
32.vii)作为胶凝剂的丙烯酰胺、丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物、异十六烷和聚山梨醇酯80的组合；
33.viii)作为促渗透剂的丙二醇；
34.ix)作为螯合剂的乙二胺四乙酸二钠(edta)；以及
35.x)作为媒介物的纯化水。
36.在一个方面，本发明还提供了一种局部治疗用合成物，包含：
37.i)约3％(按重量计)的异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰；
38.ii)约0.4％(按重量计)作为乳浊剂的二氧化钛；
39.iii)约0.4％(按重量计)作为防腐剂的苯氧乙醇；
40.iv)约0.05％(按重量计)作为表面活性剂的多库酯钠(磺基琥珀酸二乙基己酯钠)；
41.v)约4％(按重量计)作为保湿剂的甘油；
42.vi)约0.2％(按重量计)作为液体润湿表面活性剂的泊洛沙姆124；
43.vii)约4％(按重量计)作为胶凝剂的丙烯酰胺、丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物、异十六烷和聚山梨醇酯80；
44.viii)约4％(按重量计)作为促渗透剂的丙二醇；
45.ix)约0.1％或约0.2％(按重量计)作为螯合剂的乙二胺四乙酸二钠(edta)；以及
46.x)作为媒介物的纯化水。
47.在一个方面，本发明还提供了一种局部治疗用合成物，包含：
48.i)约3％(按重量计)的异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰；
49.ii)约0.4％(按重量计)作为乳浊剂的二氧化钛；
50.iii)约0.4％(按重量计)作为防腐剂的苯氧乙醇；
51.iv)约0.05％(按重量计)作为表面活性剂的多库酯钠(磺基琥珀酸二乙基己酯钠)；
52.v)约4％(按重量计)作为保湿剂的甘油；
53.vi)约0.2％(按重量计)作为液体润湿表面活性剂的泊洛沙姆124；
54.vii)约4％(按重量计)作为胶凝剂的丙烯酰胺、丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物、异十六烷和聚山梨醇酯80；
55.viii)约4％(按重量计)作为促渗透剂的丙二醇；
56.ix)约0.2％(按重量计)作为螯合剂的乙二胺四乙酸二钠(edta)；以及
57.x)作为媒介物的纯化水。
58.在一些实施例中，所述胶凝剂进一步包含一种乳化剂，如山梨醇油酸酯。在一些实施例中，所述液体润湿表面活性剂进一步包含一种抗氧化剂，如生育酚。
59.在一些实施例中，所述合成物保质期结束时，剩余异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰的最低含量为约0.001％至约5％、约0.001％至约2％、约0.001％至约1.4％、约0.5％至约2％或约0.5％至约1.4％(按重量计)。在一些实施例中，所述合成物保质期结束时，剩余异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰的最低含量为约1.4％(按重量计)。
60.在另一方面，本发明提供了一种异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰含水凝胶的生产方法，所述方法包括以下步骤：
61.i)在水溶液中增溶螯合剂，以产生主液相；
62.ii)在水中溶解异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰、丙二醇、甘油和液体润湿表面活性剂，制备包含异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰的解聚介质，以产生介质a；以及
63.iii)在主液相中加入二氧化钛；
64.iv)在主液相中加入第一份胶凝剂；
65.v)在主液相中加入介质a；
66.vi)在主液相中加入苯氧乙醇；
67.vii)在水中增溶多库酯钠，以提供增溶多库酯钠，然后轻微搅拌，在主液相中加入增溶多库酯钠；以及
68.viii)在主液相中加入第二份胶凝剂，
69.由此形成凝胶。
70.在一些实施例中，步骤ii)的异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰需要进行胶体研磨。
71.在另一方面，本发明提供了一种治疗普通粉刺、黑头粉刺、多形性粉刺、结囊型痤疮、聚合性痤疮或继发型粉刺(使个体受到皮肤困扰，需要接受治疗)的方法，包括个体局部使用本发明所述的任何局部治疗用合成物。
72.在另一方面，本发明提供了一种减少痤疮皮损数量的计划或方案，包括患有痤疮的个体使用本发明所述的有效用量的任何合成物。在一些实施例中，所述痤疮皮损为炎症型和/或非炎症型痤疮皮损。
73.在另一方面，本发明提供了一种寻常痤疮治疗方案，包括，
74.i)清洁皮肤；
75.ii)在皮肤上使用本发明所述的任何局部治疗用合成物；以及
76.iii)对皮肤进行保湿补水处理。
77.在另一方面，本发明提供了一种寻常痤疮治疗方案，包括，
78.i)清洁皮肤；以及
79.ii)在皮肤上使用本发明所述的任何局部治疗用合成物。
80.在一些实施例中，所述寻常痤疮治疗方案进一步包括使用所述局部治疗用合成物至少十二(12)个月。在一些实施例中，所述寻常痤疮治疗方案进一步包括使用所述局部治疗用合成物至少九(9)个月。在一些实施例中，所述寻常痤疮治疗方案进一步包括每天使用一次或两次所述局部治疗用合成物。在一些实施例中，所述寻常痤疮治疗方案进一步包括每天使用一次所述局部治疗用合成物。在一些实施例中，所述寻常痤疮治疗方案进一步包括每天使用两次所述局部治疗用合成物。在一些实施例中，所述寻常痤疮治疗方案进一步包括每两(2)天使用一次所述局部治疗用合成物。在一些实施例中，所述寻常痤疮治疗方案包括晚上清洗所述皮肤患处后使用所述局部治疗用合成物。在一些实施例中，所述皮肤患处含有20至100处非炎症性皮损、20至50处炎症性皮损，无活动性结节或囊肿。
81.在另一方面，本发明提供了一种突然长粉刺控制计划或方案，包括患有痤疮的个体使用本发明所述的有效用量的任何合成物。在一些实施例中，突然长粉刺控制包括确定导致目标产生面部瑕疵和黑头的至少一个原因，包括但不限于净化清洁皮肤、消除毛孔堵塞、减少皮脂和皮肤补水保湿。在一些实施例中，突然长粉刺控制包括确定导致目标产生面部瑕疵的所有四个原因。
82.在另一方面，本发明提供了一种套装，包括
83.a)本发明所述的任何局部治疗用合成物；以及
84.b)局部洁肤液和/或局部润肤霜。
85.在一些实施例中，所述洗面霜和/或脸部润肤霜含有水杨酸。在一些实施例中，所述水杨酸的含量为0.1-2.5％。在一些实施例中，所述水杨酸的含量为0.5％。在一些实施例中，所述水杨酸的含量为2％。在一些实施例中，所述洗面霜和/或脸部润肤霜含有过氧化苯甲酰。在一些实施例中，所述过氧化苯甲酰的含量为0.1-2.5％。在一些实施例中，所述过氧化苯甲酰的含量为0.5％。在一些实施例中，所述过氧化苯甲酰的含量为2％。在一些实施例中，所述洗面霜和/或脸部润肤霜含有阿达帕林。在一些实施例中，所述阿达帕林的含量为0.1-3％。在一些实施例中，所述阿达帕林的含量为1％。
附图说明
86.图1a和1b描述了示例所述的受试者黑头的变化情况。
87.图2a和2b描述了示例所述的受试者小囊的变化情况。
88.图3a和3b描述了示例所述的受试者非炎症性皮损的变化情况。
89.图4a和4b描述了示例所述的受试者丘疹的变化情况。
90.图5a和5b描述了示例所述的受试者炎症性皮损的变化情况。
91.图6a和6b描述了示例所述的受试者皮损的变化情况。
92.图7a和7b描述了示例所述的受试者皮肤质感的变化情况。
93.图8a和8b描述了示例所述的受试者皮肤均匀性的变化情况。
94.图9a和9b描述了示例所述的受试者皮肤光泽度的变化情况。
95.图10a和10b描述了示例所述的受试者皮肤毛孔大小的变化情况。
96.图11a和11b描述了示例所述的受试者皮肤的保湿效果。
97.图12a和12b描述了示例所述的受试者皮肤的皮脂调节效果。
98.图13描述了示例所述的受试者体验到的皮肤效果的总结。
具体实施方式
99.下文将对本公开所述的实施例予以更全面的说明。然而，可能会以不同的形式描述本公开的各个方面，且不得将其解释为受限于本发明的实施例。相反，提出这些实施例将使本公开变得全面、完整，并将本发明的范围充分传达给本领域技术人员。本发明说明书中使用的术语仅供说明特定实施例使用，并非起到限制作用。
100.除非另有规定，否则本文所使用的所有术语(包括技术和科学术语)的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。应进一步理解，能将常用词典中定义的术语等解释为具有与其在本技术和相关技术上下文中的含义一致的含义，并且除非本发明有明确定义，否则不应在理想化或过于正式的意义上解释这些术语。虽然下文并未做出明确定义，但应根据其普遍含义对此类术语进行解释。
101.本发明说明书中使用的术语仅供说明特定实施例使用，并不能对本发明起到限制作用。本发明中提到的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过本发明的整体引用，成为本发明的一部分。
102.除非上下文另有指示，否则可在任何组合中使用本发明的各种特征。此外，本公开还考虑到，在一些实施例中，可以排除或省略本文所述的任何特征或其组合。例如，如果说明书规定复合物包含组分a、b和c，则可单独或在任何组合中省略和放弃a、b或c中任何一个或其组合。
103.除非另有明确指示，否则所有规定的实施例、特征和术语旨在同时包括所述实施例、特征或术语及其生物等效物。
104.定义
105.除非明确规定仅表示单数，否则本文中使用的单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“所述(the)”既表示单数又表示复数。
106.需要理解的是，尽管并非总是有明确说明，但是所有数字名称前面都加有“约”字样。“约”是指所理解的数字不限于本文规定的确切数字，并且其意指大致等于所述数字的数字，同时又不偏离本发明的范围。本领域普通技术人员将理解本文中使用的“约”，在某种程度上，该术语取决于使用术语时所在的上下文。鉴于使用该术语的上下文，如果本领域普通技术人员尚不清楚该词的某些用法，则“约”将表示特定值加或减5％、1％或0.1％。
107.另外，本文中使用的“和/或”是指并包含一个或多个所列关联项的任何及所有可能的组合，以及在备选方案(“或”)中解释时缺少组合。
108.本文中使用的术语“使用(administer)”、“使用(administration)”或“使用(administering)”是指(1)提供、给予、给药和/或开处方，例如通过健康专家或其授权代理人或根据其指示，以及(2)放入、服用或食用(饮用)，例如通过健康专家或受试者。使用应包括但不限于口服、肠胃外给药(如肌肉内、腹腔内、静脉内、脑室注射(icv)、脑池内注射或输液、皮下注射或植入)，鼻、阴道、直肠、舌下、尿道(如尿道栓剂)或局部给药途径(例如凝胶、软膏、乳膏剂、气雾剂等)，并且可以单独或一起按照合适的剂量单位配方配制，该配方包含适合于每种给药途径的常规无毒药学上可接受的载体、佐剂、赋形剂和媒介物。本发明不受给药途径、配方或剂量时间表的限制。
109.术语“含水凝胶”是指水相中含有由凝胶悬浮液(胶凝剂)形成的粘弹性体的合成物。
[0110]“包括/包含”应指方法和合成物包括/包含所述要素，但不排除其他要素。在用于定义方法和合成物时，“基本上由
……
组成”应指出于所述目的排除对组合有任何重要意义的其他要素。因此，基本上由本文定义的要素组成的合成物不排除分离和纯化方法中的微量污染物，以及药学上可接受的载体，例如磷酸缓冲盐溶液、防腐剂等。“由
……
组成”应指不止排除其他成分的微量要素以及用于使用本发明合成物的实质性方法步骤，或用于生产合成物或实现预期结果的工艺步骤。由每个过渡性术语和短语定义的实施例应列入本发明的范围之内。
[0111]“治疗有效量”一般指受试者或动物使用以治疗疾病时，足以影响疾病所需治疗程度的量。优选地，“治疗有效量”或“治疗有效剂量”可治疗或预防本文所述的任何一种疾病，如痤疮。本文所述用于治疗哺乳动物受试者的化合物或合成物的有效量包括但不限于约0.1至约1000mg/kg受试者体重/天，例如约1至约100mg/kg/天，特别是约10至约100mg/kg/天。可以认为，一系列公开的合成物剂量既安全又有效。
[0112]
本文中使用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括缓解、减轻或改善本文所述的任何一种疾病或障碍，如痤疮及其一种或多种症状，无论是否将该疾病或障碍视为“已治愈”或“已痊愈”，以及无论是否所有症状均已消除。这些术语还包括减少或防止本文所述任何一种疾病或障碍或其一种或多种症状的进展，阻止或防止本文所述任何一种疾病或障碍或其一种或多种症状的内在机制，以及实现任何治疗和/或预防效果。
[0113]
本文中使用的术语“受试者”可与“患者”互换使用，表示哺乳动物，尤其是人、马、牛、猪、猫、犬、小鼠、大鼠或非人灵长类。在优选实施例中，受试者是人。
[0114]
合成物
[0115]
异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰是一种不稳定的过氧化物衍生物，与皮肤接触时会释放苯甲酸和水杨酸。例如，已在wo 2011/070170(其通过该化合物的公开引用成为本发明的一部分)中证实异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰可用于抗痤疮治疗。
[0116]
由于异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰的化学不稳定性，将异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰配制成适合皮肤科或化妆品用途的合成物或制剂具有一定挑战性。与过氧化苯甲酰类似，异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰的疗效与其接触皮肤时发生的分解有关。分解过程中产生的自由基的氧化性能够达到预期效果。因此，为了保持异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰的最佳疗效，重要的是使用前(即储存期间)防止其发生分解。
[0117]
本公开介绍了具有良好物理、化学和微生物稳定性的合成物(包含异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰)以及相应的使用方法。发明人认识到，异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰的化学降解使合成物出现意外着色现象，并且细菌生长也影响到合成物的稳定性。使用二氧化钛等乳浊剂可以掩盖意外着色；然而，使用乳浊剂也会破坏合成物的稳定性，需要使用特异性成分来对抗不稳定性。此外，在一些实施例中，随着时间推移，促渗透剂(如丙二醇)和液体润湿表面活性剂(如泊洛沙姆124)能够保持所需的粘度；然而，这些合成物的化学稳定性较差。在一些实施例中，发明人了解到，添加螯合剂(如乙二胺四乙酸二钠(edta))有助于对抗因使用促渗透剂和液体润湿表面活性剂导致的化学不稳定性。防腐剂(如苯氧基乙醇)可减
少和/或防止不需要的细菌生长。
[0118]
在一个方面，本发明介绍了一种局部治疗用合成物，包含：
[0119]
i)异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰；
[0120]
ii)一种乳浊剂；以及
[0121]
iii)一种防腐剂。
[0122]
本文所述的合成物还提供了所述合成物保质期结束时，剩余异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰的最低含量。在一些实施例中，所述合成物保质期结束时，剩余异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰的最低含量为约0.001％至约5％、约0.001％至约2％、约0.001％至约1.4％、约0.1％至约5％、约0.1％至约2％、约0.1％至约1.4％、约0.5％至约2％或约0.5％至约1.4％(按重量计)。在一些实施例中，所述合成物保质期结束时，剩余异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰的最低含量为约0.001％至约5％、约0.001％至约2％、约0.001％至约1.4％、约0.5％至约2％或约0.5％至约1.4％(按重量计)。在一些实施例中，所述合成物保质期结束时，剩余异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰的最低含量为约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约1.1％、约1.2％、约1.3％、约1.4％、约1.5％、约1.6％、约1.7％、约1.8％、约1.9％或约2％(按重量计)。在一些实施例中，所述合成物保质期结束时，剩余异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰的最低含量为约1.4％(按重量计)。在一些实施例中，合成物的保质期为约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约9个月、约12个月、约24个月、约36个月、约48个月或约60个月。
[0123]
异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰
[0124]
本文中使用的异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰具有以下结构：
[0125][0126]
异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰的分子式为c
18h16
o7，分子量为344.32g/mol。cas号为1310672-91-3。wo 2011/070170(其通过该化合物的公开引用成为本发明的一部分)中对异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰进行了描述。
[0127]
在一些实施例中，所述合成物包含约0.0001％至约20％(按重量计)的异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰。在一些实施例中，所述合成物包含约0.001％至约20％(按重量计)的异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰。在一些实施例中，所述合成物包含约0.01％至约20％(按重量计)的异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰。在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％至约20％(按重量计)的异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰。在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％至约10％(按重量计)的异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰。在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％至约5％(按重量计)的异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰。在一些实施例中，所述合成物包含约2.5％至约10％(按重量计)的异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰。在一些实施例中，所述合成物包含约2.5％至约5％(按重量计)的异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰。
[0128]
在一些实施例中，所述合成物包含约0.0001％、约0.001％、约0.01％、约0.1％、约0.5％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5％、约5.5％、约6％、约6.5％、约7％、约7.5％、约8％、约8.5％、约9％、约9.5％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％或约20％(按重量计)的异丙基碳
酸酯过氧化苯甲酰。在一些实施例中，所述合成物包含约2.5％(按重量计)的异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰。在一些实施例中，所述合成物包含约3％(按重量计)的异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰。在一些实施例中，所述合成物包含约5％(按重量计)的异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰。在一些实施例中，所述合成物包含约10％(按重量计)的异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰。
[0129]
乳浊剂
[0130]
本文所述乳浊剂是指为制备乳浊剂制剂而被添加到制剂中的一种化学剂。在一些实施例中，随着时间的推移，可以观察到制剂发生了着色(可能因活性剂降解导致)，乳浊剂可以防止着色。合适乳浊剂的示例包括但不限于氯氧化铋、二氧化钛、氟金云母、云母、氧化铁、尼龙聚合物、聚甲基丙烯酸甲酯、氮化硼、高岭土、二乙醇二硬脂酸、苯乙烯共聚物、脂肪醇及其任何组合。其他示例包括但不限于02uvs(氯氧化铋)；soft white(tio2 氟金云母)；imperial citrine(云母/氧化铁)；super sheen(云母/tio2)；2002ext(尼龙12)；sunpmma-s(pmma，聚甲基丙烯酸甲酯)；orange k7001-j，spf3(氮化硼；以及water bn
tm
3002(氮化硼/peg-8甲基醚聚二甲基硅氧烷)。在一些实施例中，所述乳浊剂为氯氧化铋、二氧化钛、氟金云母、云母、氧化铁、尼龙聚合物、聚甲基丙烯酸甲酯、氮化硼、高岭土、二乙醇二硬脂酸、苯乙烯共聚物、脂肪醇及其任何组合。在一些实施例中，所述乳浊剂为氯氧化铋、二氧化钛、氟金云母、云母、氧化铁、尼龙聚合物、聚甲基丙烯酸甲酯、氮化硼及其任何组合。在一些实施例中，所述乳浊剂为二氧化钛。优选地，乳浊剂为医药级或化妆品级。在一些实施例中，所述乳浊剂(如二氧化钛)为医药级。在一些实施例中，所述乳浊剂(如二氧化钛)为化妆品级。
[0131]
在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％至约10％(按重量计)的乳浊剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％至约5％(按重量计)的乳浊剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％至约2.5％(按重量计)的乳浊剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％至约1％(按重量计)的乳浊剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％至约0.5％(按重量计)的乳浊剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.2％至约2.5％(按重量计)的乳浊剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.4％(按重量计)的乳浊剂。
[0132]
在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5％、约5.5％、约6％、约6.5％、约7％、约7.5％、约8％、约8.5％、约9％、约9.5％或约10％(按重量计)的乳浊剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.2％(按重量计)的乳浊剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.4％(按重量计)的乳浊剂。在一些实施例中，所述合成物包含约1％(按重量计)的乳浊剂。在一些实施例中，所述合成物包含约2.5％(按重量计)的乳浊剂。
[0133]
防腐剂
[0134]
本文中使用的防腐剂在制剂中所起的作用是减少或防止细菌生长，如洋葱伯克霍尔德菌。在一些实施例中，此类细菌的生长会影响所述合成物的稳定性。合适防腐剂的示例包括但不限于苯氧乙醇、山梨酸钾、苯甲醇、尼泊金甲酯(m)、氯己定二葡糖酸盐、氯二甲苯酚、氯苯醚、脱氢乙酸、重氮烷基咪唑脲、dmdm乙内酰脲、羟苯乙酯、碘代丙炔基氨基甲酸丁、甲基异噻唑啉酮、尼泊金丙酯、苯氧乙醇、苯氧异丙醇、聚氨丙基双胍、苯甲酸
盐、水杨酸及其任何组合。在一些实施例中，所述防腐剂为苯氧乙醇、山梨酸钾、苯甲醇、尼泊金甲酯、氯己定二葡糖酸盐、氯二甲苯酚、氯苯醚、脱氢乙酸、重氮烷基咪唑脲、dmdm乙内酰脲、羟苯乙酯、碘代丙炔基氨基甲酸丁、甲基异噻唑啉酮、尼泊金丙酯、苯氧乙醇、苯氧异丙醇、聚氨丙基双胍、苯甲酸盐、水杨酸或其任何组合。在一些实施例中，所述防腐剂为苯氧乙醇、山梨酸钾、苯甲醇、尼泊金甲酯或其任何组合。在一些实施例中，所述防腐剂为苯氧乙醇。
[0135]
在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％至约10％(按重量计)的防腐剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％至约5％(按重量计)的防腐剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％至约2.5％(按重量计)的防腐剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％至约1％(按重量计)的防腐剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％至约0.8％(按重量计)的防腐剂。
[0136]
在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5％、约5.5％、约6％、约6.5％、约7％、约7.5％、约8％、约8.5％、约9％、约9.5％或约10％(按重量计)的防腐剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％(按重量计)的防腐剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.2％(按重量计)的防腐剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.4％(按重量计)的防腐剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.5％(按重量计)的防腐剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.8％(按重量计)的防腐剂。
[0137]
表面活性剂
[0138]
在一些实施例中，所述合成物进一步包含一种表面活性剂。合适表面活性剂的示例包括但不限于多库酯钠(磺基琥珀酸二乙基己酯钠)、泊洛沙姆、聚乙二醇(peg)醚、聚戊二酸丙二醇(ppg)酯、烷基糖苷、山梨糖醇酯、乙氧基化山梨糖醇酐酯、醇硫酸盐、乙氧基化醇硫酸盐、烷基苯磺酸盐、α-烯烃磺酸盐、磺基琥珀酸盐、羟乙基磺酸酯、牛磺酸、烷基甜菜碱、烷基酰胺丙基甜菜碱、两性基醋酸盐或烷基磺基甜菜碱。在一些实施例中，所述合成物进一步包含一种表面活性剂。在一些实施例中，所述表面活性剂为多库酯钠、琥珀酸二异辛酯磺酸钠、泊洛沙姆、聚乙二醇(peg)醚、聚戊二酸丙二醇(ppg)酯、烷基糖苷、山梨糖醇酯、乙氧基化山梨糖醇酐酯、醇硫酸盐、乙氧基化醇硫酸盐、烷基苯磺酸盐、α-烯烃磺酸盐、磺基琥珀酸盐、羟乙基磺酸酯、牛磺酸、烷基甜菜碱、烷基酰胺丙基甜菜碱、两性基醋酸盐或烷基磺基甜菜碱。在一些实施例中，表面活性剂为磺基琥珀酸酯。在一些实施例中，所述表面活性剂为多库酯钠(磺基琥珀酸二乙基己酯钠)，或者也称为琥珀酸二异辛酯磺酸钠。在一些实施例中，所述表面活性剂为磺基琥珀酸二乙基己酯钠。
[0139]
在一些实施例中，所述合成物包含约0.01％至约10％(按重量计)的表面活性剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.01％至约5％(按重量计)的表面活性剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.01％至约2.5％(按重量计)的表面活性剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.01％至约1％(按重量计)的表面活性剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.01％至约0.1％(按重量计)的表面活性剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.05％(按重量计)的表面活性剂。
[0140]
在一些实施例中，所述合成物包含约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约
0.05％、约0.06％、约0.07％、约0.08％、约0.09％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5％、约5.5％、约6％、约6.5％、约7％、约7.5％、约8％、约8.5％、约9％、约9.5％或约10％(按重量计)的表面活性剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.01％(按重量计)的表面活性剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.05％(按重量计)的表面活性剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％(按重量计)的表面活性剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.2％(按重量计)的表面活性剂。
[0141]
保湿剂
[0142]
在一些实施例中，所述合成物进一步包含一种保湿剂。合适保湿剂的示例包括但不限于甘油和山梨糖醇。在一些实施例中，所述保湿剂为甘油。
[0143]
在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％至约20％(按重量计)的保湿剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％至约10％(按重量计)的保湿剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％至约5％(按重量计)的保湿剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％至约2.5％(按重量计)的保湿剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％至约1％(按重量计)的保湿剂。在一些实施例中，所述合成物包含约1％至约10％(按重量计)的保湿剂。在一些实施例中，所述合成物包含约4％(按重量计)的保湿剂。
[0144]
在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5％、约5.5％、约6％、约6.5％、约7％、约7.5％、约8％、约8.5％、约9％、约9.5％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％或约20％(按重量计)的保湿剂。在一些实施例中，所述合成物包含约1％(按重量计)的保湿剂。在一些实施例中，所述合成物包含约2％(按重量计)的保湿剂。在一些实施例中，所述合成物包含约4％(按重量计)的保湿剂。在一些实施例中，所述合成物包含约5％(按重量计)的保湿剂。在一些实施例中，所述合成物包含约10％(按重量计)的保湿剂。
[0145]
液体润湿表面活性剂
[0146]
在一些实施例中，所述合成物进一步包含一种液体润湿表面活性剂。润湿力是指液体在表面上的扩散趋势。优选地，合适的液体润湿表面活性剂为hlb(亲水亲油平衡值)7至9的表面活性剂，或非离子型表面活性剂，如聚氧乙烯化和/或聚氧丙烯化共聚物。在一些实施例中，这种液体润湿表面活性剂为液态，无需加热即可容易地掺入到合成物中。在没有对列表做出限制的情况下，优选使用液体润湿表面活性剂为泊洛沙姆家族的化合物，更具体地为泊洛沙姆124和/或泊洛沙姆182。在一些实施例中，所述液体润湿表面活性剂为一种泊洛沙姆。在一些实施例中，所述液体润湿表面活性剂为泊洛沙姆124。在一些实施例中，所述液体润湿表面活性剂(如泊洛沙姆)还包含抗氧化剂，如生育酚。
[0147]
在一些实施例中，所述合成物包含约0.01％至约10％(按重量计)的液体润湿表面活性剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.01％至约5％(按重量计)的液体润湿表面活性剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.01％至约2.5％(按重量计)的液体润湿表面活性剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.01％至约1％(按重量计)的液体润湿表面活性剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.01％至约0.5％(按重量计)的液体润湿表面活性剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％至约5％(按重量计)的液体润湿表面活性剂。
在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％至约2％(按重量计)的液体润湿表面活性剂。
[0148]
在一些实施例中，所述合成物包含约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.06％、约0.07％、约0.08％、约0.09％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5％、约5.5％、约6％、约6.5％、约7％、约7.5％、约8％、约8.5％、约9％、约9.5％或约10％(按重量计)的液体润湿表面活性剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％(按重量计)的液体润湿表面活性剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.2％(按重量计)的液体润湿表面活性剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.3％(按重量计)的液体润湿表面活性剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.4％(按重量计)的液体润湿表面活性剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.5％(按重量计)的液体润湿表面活性剂。
[0149]
胶凝剂
[0150]
在一些实施例中，所述合成物进一步包含一种胶凝剂。合适的胶凝剂示例包括但不限于丙烯酸酯/硬脂醇聚醚-20甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酰胺/丙烯酸钠共聚物、丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨醇酯-20、丙烯酰胺/丙烯酸铵共聚物、聚异丁烯、聚山梨醇酯-20、丙烯酰胺丙基三甲基氯化铵/丙烯酰胺共聚物、丙烯酸酯共聚物、丙烯酸酯/c10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物、丙烯酸酯/丙烯酰胺共聚物和矿物油以及聚山梨醇酯-85、丙烯酸酯/c12-22甲基丙烯酸烷基酯共聚物、丙烯酸酯/癸酸乙烯交联共聚物、丙烯酸共聚物、丙烯酰二甲基牛磺酸铵/山嵛醇聚醚-25甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酰二甲基牛磺酸铵/vp共聚物、聚丙烯酸铵/异十六烷/peg40蓖麻油/山梨醇油酸酯/水、生物糖胶-1、膨润土/黄原胶(蒙脱石)、c13-14异构烷烃/矿物油/聚丙烯酸钠/聚丙烯酰胺/聚山梨醇酯85卡波姆、羧基乙烯聚合物、纤维素胶、甘油聚甲基丙烯酸酯、氢化聚癸烯、乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物、丁烯/乙烯/苯乙烯共聚物、丙烯酸羟乙酯/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/角鲨烷/聚山梨醇酯60/水、羟乙基纤维素、羟丙基淀粉磷酸酯、羟丙基纤维素、硅酸镁铝、硅酸镁、甲基乙烯基醚/马来酸酐(pvm/ma癸二烯交联聚合物)、聚丙烯酰胺/c13-14异构烷烃/月桂醇聚醚-7/水、聚丙烯酸酯-13/聚异丁烯/聚山梨醇酯-20、改性马铃薯淀粉、丙烷-1,2-二醇海藻酸盐、pvp(聚乙烯吡咯烷酮)、菌类植物胶、丙烯酸钠共聚物/ppg-1十三烷醇聚醚6/液体石蜡/三油酸山梨坦/水、丙烯酸钠/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠/共聚物和异十六烷和聚山梨醇酯、丙烯酸钠/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠、共聚物/聚异丁烯/癸基辛基葡糖苷、丙烯酸钠共聚物/野大豆/ppg-1十三烷醇聚醚-6(阴离子)、丙烯酸钠共聚物/液体石蜡/ppg-1十三烷醇聚醚-6(阴离子)、丙烯酸钠共聚物/氢化聚异丁烯/磷脂类/聚甘油-10硬脂酸盐/葵花籽油、卡波姆钠、聚丙烯酸钠、聚丙烯酸钠/氢化聚葵烯、硬脂醇聚醚-10烯丙基醚/丙烯酸酯共聚物、琥珀聚糖、水/甘油/聚丙烯酰胺甲基丙烷/磺酸盐/聚季铵盐-4、黄原胶、黄原胶/硅酸镁铝、黄原胶/锂皂石/纤维素和硅酸镁铝。合适胶凝剂的其他示例包括但不限于如丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨醇酯80的混合物(由seppic公司以simulgel
tm
600的名称出售)，聚丙烯酰胺/异构烷烃c13-14/月桂醇聚醚-7的混合物，例如，由seppic公司以sepigel 305
tm
的名称出售的产品，与疏水链偶联的丙烯酸类聚合物的家族，例如以aculyn
tm
44的名称出售的peg-150/癸基/smdi共聚物(在丙二醇(39％)和水(26％)的混合物中，缩聚物至少包含作为组分的聚乙二醇(含150或180mol的环氧乙烷、癸
醇和亚甲基双(4-环己基异氰酸酯)(smdi))，按重量计聚乙二醇的含量为35％)，改性淀粉家族，例如以solanace的名称出售的改性马铃薯淀粉，或其混合物。其他示例包含以simulgel
tm
ins 100的名称出售的丙烯酸羟乙酯/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨醇酯60的混合物；以sepinov
tm
emt10的名称出售的丙烯酸羟乙酯/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物的混合物；作为sepiplus
tm
400出售的聚丙烯酸酯-13/聚异丁烯/聚山梨醇酯-20的混合物；作为sepiplus
tm
s出售的丙烯酸羟乙酯/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物/聚异丁烯/peg-7的混合物；作为聚丙烯酸酯交联聚合物-6(作为sepimax zen
tm
出售)出售的混合物。在一些实施例中，所述胶凝剂包含丙烯酰胺、聚丙烯酰胺或丙烯酸酯。在一些实施例中，合适的胶凝剂为医药级或化妆品级。在一些实施例中，所述胶凝剂为化妆品级。在一些实施例中，所述胶凝剂为医药级。
[0151]
在一些实施例中，所述胶凝剂包含丙烯酰胺，或来源于丙烯酰胺家族。在一些实施例中，所述胶凝剂包含丙烯酰胺、丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物、异十六烷和聚山梨醇酯80(simulgel
tm
600)。在一些实施例中，所述胶凝剂包含丙烯酰胺、丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物、异十六烷、聚山梨醇酯80，可选山梨醇油酸酯(simulgel
tm
600)。在一些实施例中，所述胶凝剂包含丙烯酸酯，或来源于丙烯酸酯家族。在一些实施例中，所述胶凝剂包含丙烯酸羟乙酯、丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物、异十六烷和聚山梨醇酯60(simulgel
tm
ins 100)。在一些实施例中，所述胶凝剂包含丙烯酸羟乙酯和丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物(sepinov
tm
emt10)。
[0152]
在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％至约20％(按重量计)的胶凝剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％至约10％(按重量计)的胶凝剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％至约5％(按重量计)的胶凝剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％至约2.5％(按重量计)的胶凝剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％至约1％(按重量计)的胶凝剂。在一些实施例中，所述合成物包含约1％至约10％(按重量计)的胶凝剂。在一些实施例中，所述合成物包含约4％(按重量计)的胶凝剂。
[0153]
在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5％、约5.5％、约6％、约6.5％、约7％、约7.5％、约8％、约8.5％、约9％、约9.5％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％或约20％(按重量计)的胶凝剂。在一些实施例中，所述合成物包含约1％(按重量计)的胶凝剂。在一些实施例中，所述合成物包含约2％(按重量计)的胶凝剂。在一些实施例中，所述合成物包含约4％(按重量计)的胶凝剂。在一些实施例中，所述合成物包含约5％(按重量计)的胶凝剂。在一些实施例中，所述合成物包含约10％(按重量计)的胶凝剂。
[0154]
促渗透剂
[0155]
在一些实施例中，所述合成物进一步包含一种促渗透剂。合适促渗透剂的示例包括但不限于丙二醇、双丙甘醇、丙二醇二壬酸酯、丙二醇月桂酸酯、乙醇、烷基甲基亚砜、多元醇、油酸、肉豆蔻酸异丙酯、癸甲基亚砜、二甲基亚砜(dmso)、尿素和乙氧基乙二醇。在一些实施例中，所述合成物进一步包含一种促渗透剂。在一些实施例中，所述促渗透剂为丙二醇、双丙甘醇、丙二醇二壬酸酯、丙二醇月桂酸酯、乙醇、烷基甲基亚砜、多元醇、油酸、肉豆蔻酸异丙酯、癸甲基亚砜、二甲基亚砜(dmso)、尿素或乙氧基乙二醇。在一些实施例中，所述
促渗透剂为丙二醇、双丙甘醇、丙二醇二壬酸酯、丙二醇月桂酸酯或乙氧基乙二醇。在一些实施例中，所述促渗透剂为丙二醇。
[0156]
在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％至约20％(按重量计)的促渗透剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％至约10％(按重量计)的促渗透剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％至约5％(按重量计)的促渗透剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％至约2.5％(按重量计)的促渗透剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％至约1％(按重量计)的促渗透剂。在一些实施例中，所述合成物包含约1％至约10％(按重量计)的促渗透剂。在一些实施例中，所述合成物包含约2％至约6％(按重量计)的促渗透剂。在一些实施例中，所述合成物包含约4％(按重量计)的促渗透剂。
[0157]
在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5％、约5.5％、约6％、约6.5％、约7％、约7.5％、约8％、约8.5％、约9％、约9.5％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％或约20％(按重量计)的促渗透剂。在一些实施例中，所述合成物包含约1％(按重量计)的促渗透剂。在一些实施例中，所述合成物包含约2％(按重量计)的促渗透剂。在一些实施例中，所述合成物包含约4％(按重量计)的促渗透剂。在一些实施例中，所述合成物包含约5％(按重量计)的促渗透剂。在一些实施例中，所述合成物包含约10％(按重量计)的促渗透剂。
[0158]
螯合剂
[0159]
在一些实施例中，所述合成物进一步包含一种螯合剂。合适螯合剂的示例包括但不限于乙二胺四乙酸二钠(edta)、二羟乙基甘氨酸、乙二胺二琥珀酸三钠谷氨酸二乙酸四钠(glda)、二乙烯三胺五乙酸(dtpa)、甲基甘氨酸二乙酸(mgda)、羟乙基乙二胺三乙酸(hedta)、葡萄糖酸盐、氨三乙酸(nta)、乙二胺二琥珀酸(edds)、亚氨基二琥珀酸(ids)、乙二胺-n,n'-二戊二酸(eddg)、乙二胺-n,n'-双丙二酸(eddm)、3-羟基-2,2-亚氨基二琥珀酸(hids)、2-羟乙基亚氨基二乙酸(heida)、吡啶-2,6-二羧酸(pda)、羟乙二磷酸、肌肽、植酸、麴酸、羧甲基菊粉钠、柠檬酸、酒石酸或其衍生物或盐。在一些实施例中，所述螯合剂为乙二胺四乙酸二钠(edta)、二羟乙基甘氨酸、乙二胺二琥珀酸三钠谷氨酸二乙酸四钠(glda)、二乙烯三胺五乙酸(dtpa)、甲基甘氨酸二乙酸(mgda)、羟乙基乙二胺三乙酸(hedta)、葡萄糖酸盐、氨三乙酸(nta)、乙二胺二琥珀酸(edds)、亚氨基二琥珀酸(ids)、乙二胺-n,n'-二戊二酸(eddg)、乙二胺-n,n'-双丙二酸(eddm)、3-羟基-2,2-亚氨基二琥珀酸(hids)、2-羟乙基亚氨基二乙酸(heida)、吡啶-2,6-二羧酸(pda)、羟乙二磷酸、肌肽、植酸、麴酸、羧甲基菊粉钠、柠檬酸、酒石酸或其衍生物或盐。在一些实施例中，所述螯合剂为乙二胺四乙酸二钠(edta)、二羟乙基甘氨酸、柠檬酸、酒石酸或其衍生物或盐。在一些实施例中，所述螯合剂为乙二胺四乙酸二钠(edta)。
[0160]
在一些实施例中，所述合成物包含约0.01％至约10％(按重量计)的螯合剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.01％至约5％(按重量计)的螯合剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.01％至约2.5％(按重量计)的螯合剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.01％至约1％(按重量计)的螯合剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.01％至约0.5％(按重量计)的螯合剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％至约0.5％(按重量计)的螯合剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％至约0.2％(按重量计)的螯合剂。
[0161]
在一些实施例中，所述合成物包含约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.06％、约0.07％、约0.08％、约0.09％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5％、约5.5％、约6％、约6.5％、约7％、约7.5％、约8％、约8.5％、约9％、约9.5％或约10％(按重量计)的螯合剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.01％(按重量计)的螯合剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.05％(按重量计)的螯合剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％(按重量计)的螯合剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.2％(按重量计)的螯合剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.3％(按重量计)的螯合剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.4％(按重量计)的螯合剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.5％(按重量计)的螯合剂。
[0162]
媒介物
[0163]
在一些实施例中，所述合成物进一步包含一种媒介物。合适媒介物的示例包括但不限于水，即一种纯露，如矢车菊露，或天然矿泉水或泉水，例如来自eau de vittel的水，以及vichy basin、eau d'uriage、eau de la roche posay、eau de la bourboule、eau d'enghien-les-bains、eau de saint gervais-les-bains、eau de n
é
ris-les-bains、eau d'allevard-les-bains、eau de digne、eau de maizi
è
res、eau de neyrac-les-bains、eau de lons-le-saunier、les eaux bonnes、eau de rochefort、eau de saint christau、eau des fumades、eau de tercis-les-bains、eau d'av
è
ne或eau d'aix les bains的水。在一些实施例中，所述媒介物为纯化水。
[0164]
在一些实施例中，所述合成物包含约10％至约90％或约20％至约80％(按重量计)的媒介物。
[0165]
在一个方面，本发明提供了一种局部治疗用合成物，包含：
[0166]
i)异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰；
[0167]
ii)一种乳浊剂；
[0168]
iii)一种防腐剂；
[0169]
iv)一种表面活性剂；
[0170]
v)一种保湿剂；
[0171]
vi)一种液体润湿表面活性剂；
[0172]
vii)一种胶凝剂；
[0173]
viii)一种促渗透剂；
[0174]
ix)一种螯合剂；以及
[0175]
x)作为媒介物的纯化水。
[0176]
在一个方面，本发明提供了一种局部治疗用合成物，包含：
[0177]
i)约0.0001％至约20％(按重量计)的异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰；
[0178]
ii)约0.1％至约10％(按重量计)的乳浊剂；
[0179]
iii)约0.1％至约10％(按重量计)的防腐剂；
[0180]
iv)约0.01％至约10％(按重量计)的表面活性剂；
[0181]
v)约0.1％至约20％(按重量计)的保湿剂；
[0182]
vi)约0.01％至约10％(按重量计)的液体润湿表面活性剂；
[0183]
vii)约0.1％至约20％(按重量计)的胶凝剂；
[0184]
viii)约0.1％至约20％(按重量计)的促渗透剂；
[0185]
ix)约0.01％至约10％(按重量计)的螯合剂；以及
[0186]
x)作为媒介物的纯化水。
[0187]
在一个方面，本发明提供了一种局部治疗用合成物，包含：
[0188]
i)异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰；
[0189]
ii)作为乳浊剂的二氧化钛；
[0190]
iii)作为防腐剂的苯氧乙醇；
[0191]
iv)作为表面活性剂的多库酯钠(磺基琥珀酸二乙基己酯钠)；
[0192]
v)作为保湿剂的甘油；
[0193]
vi)作为液体润湿表面活性剂的泊洛沙姆124；
[0194]
vii)作为胶凝剂的丙烯酰胺、丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物、异十六烷和聚山梨醇酯80的组合；
[0195]
viii)作为促渗透剂的丙二醇；
[0196]
ix)作为螯合剂的乙二胺四乙酸二钠(edta)；以及
[0197]
x)作为媒介物的纯化水。
[0198]
在一个方面，本发明提供了一种局部治疗用合成物，包含：
[0199]
i)约0.1％至约10％(按重量计)的异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰；
[0200]
ii)约0.1％至约5％(按重量计)作为乳浊剂的二氧化钛；
[0201]
iii)约0.1％至约2.5％(按重量计)作为防腐剂的苯氧乙醇；
[0202]
iv)约0.01％至约2.5％(按重量计)作为表面活性剂的多库酯钠(磺基琥珀酸二乙基己酯钠)；
[0203]
v)约0.1％至约10％(按重量计)作为保湿剂的甘油；
[0204]
vi)约0.1％至约5％(按重量计)作为液体润湿表面活性剂的泊洛沙姆124；
[0205]
vii)约0.1％至约10％(按重量计)作为胶凝剂的丙烯酰胺、丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物、异十六烷和聚山梨醇酯80的组合；
[0206]
viii)约0.1％至约10％(按重量计)作为促渗透剂的丙二醇；
[0207]
ix)约0.1％至约10％(按重量计)作为螯合剂的乙二胺四乙酸二钠(edta)；以及
[0208]
x)作为媒介物的纯化水。
[0209]
在一个方面，本发明提供了一种局部治疗用合成物，包含：
[0210]
i)约3％(按重量计)的异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰；
[0211]
ii)约0.4％(按重量计)作为乳浊剂的二氧化钛；
[0212]
iii)约0.4％(按重量计)作为防腐剂的苯氧乙醇；
[0213]
iv)约0.05％(按重量计)作为表面活性剂的多库酯钠(磺基琥珀酸二乙基己酯钠)；
[0214]
v)约4％(按重量计)作为保湿剂的甘油；
[0215]
vi)约0.2％(按重量计)作为液体润湿表面活性剂的泊洛沙姆124；
[0216]
vii)约4％(按重量计)作为胶凝剂的丙烯酰胺、丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物、异十六烷和聚山梨醇酯80的组合；
[0217]
viii)约4％(按重量计)作为促渗透剂的丙二醇；
[0218]
ix)约0.1％或约0.2％(按重量计)作为螯合剂的乙二胺四乙酸二钠(edta)；以及
[0219]
x)作为媒介物的纯化水。
[0220]
在一个方面，本发明提供了一种局部治疗用合成物，包含：
[0221]
i)约3％(按重量计)的异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰；
[0222]
ii)约0.4％(按重量计)作为乳浊剂的二氧化钛；
[0223]
iii)约0.4％(按重量计)作为防腐剂的苯氧乙醇；
[0224]
iv)约0.05％(按重量计)作为表面活性剂的多库酯钠(磺基琥珀酸二乙基己酯钠)；
[0225]
v)约4％(按重量计)作为保湿剂的甘油；
[0226]
vi)约0.2％(按重量计)作为液体润湿表面活性剂的泊洛沙姆124；
[0227]
vii)约4％(按重量计)作为胶凝剂的丙烯酰胺、丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物、异十六烷和聚山梨醇酯80的组合；
[0228]
viii)约4％(按重量计)作为促渗透剂的丙二醇；
[0229]
ix)约0.2％(按重量计)作为螯合剂的乙二胺四乙酸二钠(edta)；以及
[0230]
x)作为媒介物的纯化水。
[0231]
在一些实施例中，所述胶凝剂进一步包含一种乳化剂，如山梨醇油酸酯。在一些实施例中，所述液体润湿表面活性剂进一步包含一种抗氧化剂，如生育酚。
[0232]
附加组分
[0233]
在一些实施例中，所述合成物进一步包含一种角质溶解剂、油、抗氧化剂、皮肤调节剂或其任何组合。在一些实施例中，所述合成物进一步包含一种抗氧化剂。
[0234]
在一些实施例中，所述角质溶解剂为乳酸、乙醇酸、苹果酸、植酸、银或银溶液。在一些实施例中，所述合成物包含约0.01％至约10％、0.01％至约5％或0.01％至约2.5％(按重量计)的角质溶解剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.05％或约2％(按重量计)的角质溶解剂。
[0235]
在一些实施例中，所述油包括矿物油、氢化聚异丁烯、角鲨烯、聚癸烯或其任何组合。在一些实施例中，所述油为氢化聚异丁烯。在一些实施例中，所述油为角鲨烯。在一些实施例中，所述油为氢化聚异丁烯和角鲨烯的组合。在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％至约20％、约0.1％至约10％、0.1％至约5％或0.1％至约2.5％(按重量计)的油。在一些实施例中，所述合成物包含约10％(按重量计)的油。
[0236]
在一些实施例中，所述抗氧化剂包括丁羟甲苯、dl-α-生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯或其任何组合。在一些实施例中，抗氧化剂为丁羟甲苯。在一些实施例中，抗氧化剂为dl-α-生育酚。在一些实施例中，抗氧化剂为抗坏血酸棕榈酸酯。在一些实施例中，抗氧化剂为dl-α-生育酚和抗坏血酸棕榈酸酯的组合。在一些实施例中，所述合成物包含约0.001％至约10％、约0.001％至约1％、0.01％至约1％或0.1％至约1％(按重量计)的抗氧化剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％或约0.025％(按重量计)的抗氧化剂。
[0237]
在一些实施例中，所述皮肤调节剂包括硅珠、甲基丙烯酸甲酯交联聚合物、尼龙聚合物、云母、聚甲基丙烯酸甲酯、二氧化钛或其任何组合。其他示例包括但不限于sunsil 150-h(硅珠)；sun pmma-s(甲基丙烯酸甲酯交联聚合物)；sun pmma-x(甲基丙烯酸甲酯交
联聚合物)；2002exd nat(尼龙12)；super sheen mp-1001(云母64％,tio
2 45％)；以及jh-gold(云母、聚甲基丙烯酸甲酯、二氧化钛)。在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％至约20％、约0.1％至约10％、0.1％至约5％或0.1％至约2％(按重量计)的皮肤调节剂。在一些实施例中，所述合成物包含约0.1％、约0.5％、约0.7％、约1％、约2％、约3％或约5％(按重量计)的皮肤调节剂。
[0238]
在一些实施例中，所述合成物还可包含化妆品或医药领域中常用的任何添加剂，如螯合剂、抗氧化剂、防晒剂、防腐剂、填充剂、电解质、保湿剂、着色剂、常见矿物或有机酸或碱、芳香剂、精油、化妆品活性剂、润肤霜、维生素、必需脂肪酸、鞘脂类，防晒类化合物如dha，以及镇静剂和皮肤保护剂，如尿囊素。当然，本领域技术人员将注意选择这种或这些可选的附加化合物和/或其用量，使得本发明所述的合成物的优势不会或基本上不会受到不利影响。
[0239]
稳定性
[0240]
本文所述的稳定性是指在预定的时间限制下，所述合成物包含小于约10％、小于约5％、小于约2.5％或小于约1％(按重量计)的降解产物或产物。或者，稳定性是指在预定的时间限制下，所述合成物包含大于约60％、大于约70％、大于约80％、大于约90％、大于约95％、大于约97.5％或大于99％(按重量计)的异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰。在一些实施例中，所述合成物具有稳定性。优先地，合成物在约5℃、约25℃、约30℃或约40℃温度下稳定至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月、至少24个月或至少36个月。在一些实施例中，合成物在约5℃、约25℃、约30℃或约40℃温度下稳定约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约9个月、约12个月、约24个月或约36个月。
[0241]
在一些实施例中，所述合成物具有稳定性。在一些实施例中，合成物在约25℃和60％相对湿度下稳定至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月、至少24个月或至少36个月。在一些实施例中，合成物在约25℃和60％相对湿度下稳定约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约9个月、约12个月、约24个月或约36个月。
[0242]
在一些实施例中，所述合成物具有稳定性。在一些实施例中，合成物在约30℃或40℃和75％相对湿度下稳定至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月、至少24个月或至少36个月。在一些实施例中，合成物在约30℃或40℃和75％相对湿度下稳定约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约9个月、约12个月、约24个月或约36个月。
[0243]
配方
[0244]
在一些实施例中，将所述合成物配制成凝胶。在一些实施例中，将所述合成物配制成乳膏剂。在一些实施例中，所述合成物适合局部使用。
[0245]
方法和方案
[0246]
在一个方面，本发明提供了一种治疗普通粉刺、黑头粉刺、多形性粉刺、结囊型痤疮、聚合性痤疮或继发型粉刺(使个体受到皮肤困扰，需要接受治疗)的方法，包括个体局部使用本发明所述的任何局部治疗用合成物。
[0247]
在一些实施例中，所述局部治疗用合成物每天、每隔一天、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次、每九周一次、每十周一次、每十一周一次、每十二周一次、每年两次、每年一次使用和/或根据痤疮症状的出现按需使用。
[0248]
在一些实施例中，治疗持续时间为约1天、约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约13周、约14周、约15周、约16周、约17周、约18周，约19周、约20周、约24周、约30周、约36周、约40周、约48周、约50周、约一年、约两年、约三年、约四年、约五年，或根据痤疮症状的出现按需进行治疗。在优选实施例中，治疗持续时间为约12周至约24周、约12周至约36周、约12周至约48周或约24周至约36周。
[0249]
在另一方面，本发明还提供了一种用于减少痤疮皮损数量的计划或方案，包括患有痤疮的个体使用本发明所述的有效用量的任何合成物。
[0250]
在一些实施例中，所述痤疮皮损为炎症型和/或非炎症型痤疮皮损。在一些实施例中，所述痤疮皮损为炎症型痤疮皮损。在一些实施例中，所述痤疮皮损为非炎症型痤疮皮损。
[0251]
在另一方面，本发明提供了一种寻常痤疮治疗方案，包括
[0252]
i)清洁皮肤；
[0253]
ii)在皮肤上使用本文所述的局部治疗用合成物；以及
[0254]
iii)对皮肤进行保湿补水处理。
[0255]
在另一方面，本发明提供了一种寻常痤疮治疗方案，包括
[0256]
i)清洁皮肤；以及
[0257]
ii)在皮肤上使用本文所述的局部治疗用合成物。
[0258]
在一些实施例中，所述寻常痤疮治疗方案包括使用所述局部治疗用合成物至少二十四(24)个月。在一些实施例中，所述寻常痤疮治疗方案包括使用所述局部治疗用合成物至少十二(12)个月。在一些实施例中，所述寻常痤疮治疗方案包括使用所述局部治疗用合成物至少九(9)个月。在一些实施例中，所述寻常痤疮治疗方案包括使用所述局部治疗用合成物至少六(6)个月。在一些实施例中，所述寻常痤疮治疗方案包括使用所述局部治疗用合成物至少三(3)个月。在一些实施例中，所述寻常痤疮治疗方案包括使用所述局部治疗用合成物至少两(2)个月。在一些实施例中，所述寻常痤疮治疗方案包括使用所述局部治疗用合成物至少一(1)个月。
[0259]
在一些实施例中，所述寻常痤疮治疗方案包括每天使用一次所述局部治疗用合成物。在一些实施例中，所述寻常痤疮治疗方案包括每天使用两次所述局部治疗用合成物。在一些实施例中，所述寻常痤疮治疗方案包括每天使用三次所述局部治疗用合成物。在一些实施例中，所述寻常痤疮治疗方案包括每天使用四次所述局部治疗用合成物。在一些实施例中，所述寻常痤疮治疗方案包括每天使用五次所述局部治疗用合成物。
[0260]
在一些实施例中，所述寻常痤疮治疗方案包括每两(2)天使用一次所述局部治疗用合成物。在一些实施例中，所述寻常痤疮治疗方案包括每三(3)天使用一次所述局部治疗用合成物。在一些实施例中，所述寻常痤疮治疗方案包括每四(4)天使用一次所述局部治疗用合成物。在一些实施例中，所述寻常痤疮治疗方案包括每五(5)天使用一次所述局部治疗用合成物。在一些实施例中，所述寻常痤疮治疗方案包括每六(6)天使用一次所述局部治疗用合成物。
[0261]
在一些实施例中，所述寻常痤疮治疗方案还包括早上清洗皮肤患处后使用所述局部治疗用合成物。在一些实施例中，所述寻常痤疮治疗方案还包括晚上清洗皮肤患处后使用所述局部治疗用合成物。
[0262]
在一些实施例中，皮肤患处含有20至100处非炎症性皮损、20至50处炎症性皮损，无活动性结节或囊肿。在一些实施例中，皮肤患处含有20至100处非炎症性皮损。在一些实施例中，皮肤患处含有20至50处炎症性皮损。在一些实施例中，皮肤患处不含活动性结节或囊肿。
[0263]
在另一方面，还提供了一种突然长粉刺控制计划或方案，包括患有痤疮的个体使用本发明所述的有效用量的任何合成物。在一些实施例中，突然长粉刺控制包括确定导致目标产生面部瑕疵和黑头的至少一个原因，包括但不限于净化清洁皮肤、消除毛孔堵塞、减少皮脂和皮肤补水保湿。在一些实施例中，突然长粉刺控制包括确定导致目标产生面部瑕疵的所有四个原因。
[0264]
套装
[0265]
在一个方面，本发明提供了一种套装，包括
[0266]
a)本发明所述的任何局部治疗用合成物；以及
[0267]
b)局部洁肤液和/或局部润肤霜。
[0268]
在一些实施例中，所述洗面霜和/或脸部润肤霜含有水杨酸。在一些实施例中，所述水杨酸的含量为约0.1％至约10％。在一些实施例中，所述水杨酸的含量为约0.1％至约5％。在一些实施例中，所述水杨酸的含量为约0.1至约2.5％。在一些实施例中，所述水杨酸的含量为约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％或约10％。在一些实施例中，所述水杨酸的含量为约0.5％。在一些实施例中，所述水杨酸的含量为约2％。
[0269]
在一些实施例中，所述洗面霜和/或脸部润肤霜含有过氧化苯甲酰。在一些实施例中，过氧化苯甲酰的含量为约0.1％至约10％。在一些实施例中，过氧化苯甲酰的含量为约0.1％至约5％。在一些实施例中，过氧化苯甲酰的含量为约0.1至约2.5％。
[0270]
在一些实施例中，过氧化苯甲酰的含量为约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％或约10％。在一些实施例中，过氧化苯甲酰的含量为约0.5％。在一些实施例中，过氧化苯甲酰的含量为约2％。
[0271]
在一些实施例中，所述洗面霜和/或脸部润肤霜含有阿达帕林。在一些实施例中，阿达帕林的含量为约0.1％至约10％。在一些实施例中，阿达帕林的含量为约0.1％至约5％。在一些实施例中，阿达帕林的含量为约0.1％至约3％。在一些实施例中，阿达帕林的含量为约0.1至约2.5％。在一些实施例中，阿达帕林的含量为约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％或约10％。在一些实施例中，阿达帕林的含量为约1％。
[0272]
异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰凝胶合成物的制备
[0273]
可以采用示例中所述的多种方法对本文所述的异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰合成物予以说明。本公开认识到，添加促渗透剂(如丙二醇)和表面活性剂(如多库酯钠)对于活性相中异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰的均质分散起到重要作用。添加这些化学剂能够提高活性相含水部分的“可润湿能力”，同时减少了不必要的起沫现象。
[0274]
在工艺1中，通过从烧杯中称取以下组分，制备a相：第一份媒介物(如水)、异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰、乳浊剂(如二氧化钛)、液体润湿表面活性剂(如泊洛沙姆124)和促渗透剂(如丙二醇)。然后，用silverson机搅拌，将a相的这些组分混合在一起。通过从烧杯中称取以下组分，制备b相：第二份媒介物(如水)、螯合剂(如乙二胺四乙酸二钠(edta))、表面活性剂(如多库酯钠)和保湿剂(如甘油)。通过搅拌使b相的组分溶解。通过搅拌，将a相添加到b相中。然后通过搅拌将(a相容器和搅拌器的)冲洗水添加到含有a相和b相的混合物中。然后通过搅拌将防腐剂(如苯氧乙醇)和胶凝剂添加到混合物中。工艺1实现了乳浊剂和异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰的超细分散；然而，由于混合物变稠并呈剃须膏状，很难实施分散相。
[0275]
工艺2的开发旨在通过减少活性相中的水量、在活性相中添加表面活性剂(多库酯钠)增加润湿能力以及在工艺开始时在主液相中采用乳浊剂，制备更易分散的活性相。对于工艺2，通过从烧杯中称取以下组分，制备a相：第一份媒介物(如水)、表面活性剂(如多库酯钠)、液体润湿表面活性剂(如泊洛沙姆124)和促渗透剂(如丙二醇)。然后，通过搅拌使表面活性剂溶解，然后将异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰添加到a相中。然后，使用silverson搅拌机进一步混合产生的a相混合物。通过从烧杯中称取以下组分，制备b相：第二份媒介物(如水)、螯合剂(如乙二胺四乙酸二钠(edta))、乳浊剂(如二氧化钛)和保湿剂(如甘油)。通过搅拌使b相的组分分散。通过搅拌，将a相添加到b相中。然后通过搅拌将(a相容器和搅拌器的)冲洗水添加到含有a相和b相的混合物中。然后通过搅拌将防腐剂(如苯氧乙醇)和胶凝剂添加到混合物中。工艺2实现了乳浊剂向主液相水中的精细分散。分散相易于实现，在silverson机的搅拌下，混合物呈流体状均质状态。需要注意限制/控制相中存在表面活性剂(多库酯钠)所产生的泡沫量。
[0276]
开发了一种适合在magicplan反应器中进行大规模生产的工艺。遇到如下几个问题：由于相缺少润湿剂，无法有效进行silverson分散；由于分散相或主反应池掺入空气，因此成品有气泡。通过以下步骤改进magicplan反应器的工艺，即在工艺开始时，向主反应池中引入乳浊剂；为了增加剪切和避免起泡，在工艺开始时，添加一部分胶凝剂；为了提高异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰的可润湿能力，在分散阶段添加甘油；在工艺结束时，添加溶于水的表面活性剂(如多库酯钠)，以避免起泡。利用以下组分，制备a相：第一份媒介物(如水)、异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰、保湿剂(甘油)、液体润湿表面活性剂(如泊洛沙姆124)和促渗透剂(如丙二醇)。b相包含第二份媒介物(如水)、螯合剂(如乙二胺四乙酸二钠(edta))、乳浊剂(如二氧化钛)和一部分胶凝剂。在添加防腐剂和第二份胶凝剂之前，在工艺结束时添加含有第三份水和表面活性剂(如多库酯钠)的c相。
[0277]
在适合大规模制造的工艺中，通过制备主液相，制造异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰合成物，包括将第一份媒介物(如水)和螯合剂(如乙二胺四乙基二钠(edta))装入主反应池，然后进行低速均质化处理(速度：40rpm；乳化剂：4000rpm；时间：15min)。通过在第二容器中称取异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰、第二份水、促渗透剂(丙二醇)、保湿剂(如甘油)和液体润湿表面活性剂(如泊洛沙姆124)，制备含有异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰分散(或解聚)的活性相。然后，将第二容器置于冰浴中，然后缓慢搅拌/均质处理，以尽量减少起泡(使用silverson机进行搅拌/均质处理；速度：9000rpm；时间：10min)。然后，将乳浊剂(如二氧化钛)添加到主反应池中并均质处理(速度：40rpm；乳化剂：4000rpm；时间：10min)。然后，向主
反应池中加入第一份胶凝剂(如1％simulgel
tm
600pha)，然后分散处理(速度：70rpm；乳化剂：9000rpm；时间：10min)。然后，将含有异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰的活性相转移到主液相中并均质处理(速度：70rpm；乳化剂：9000rpm；时间：5min)。用漂洗水漂洗用于制备异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰的容器和搅拌器，然后添加到主液相中。然后，将防腐剂(如苯氧乙醇)添加到主液相中(速度：70rpm；乳化剂：9000rpm；时间：5min)。在第二磁力搅拌容器中，表面活性剂(如多库酯钠)溶于水(温度：40℃；速度：400rpm；时间：35min)。然后轻轻混合，将溶解的表面活性剂转移到主液相中，以避免形成泡沫(速度：70rpm；乳化剂：9000rpm；时间：5min)。最后，将第二份胶凝剂添加到主液相中，缓慢增加搅拌速度，以避免起泡(速度：120rpm；乳化剂：2000rpm；时间：30min)。
[0278]
在另一方面，本发明提供了一种异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰含水凝胶的生产方法，所述方法包括以下步骤：
[0279]
i)在水溶液中增溶螯合剂，以产生主液相；
[0280]
ii)在水中溶解异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰、丙二醇、甘油和液体润湿表面活性剂，制备包含异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰的解聚介质，以产生介质a；并且
[0281]
iii)在主液相中加入二氧化钛；
[0282]
iv)在主液相中加入第一份胶凝剂；
[0283]
v)在主液相中加入介质a；
[0284]
vi)在主液相中加入苯氧乙醇；
[0285]
vii)在水中增溶多库酯钠，以提供增溶多库酯钠，然后轻微搅拌，在主液相中加入增溶多库酯钠；以及
[0286]
viii)在主液相中加入第二份胶凝剂，
[0287]
由此形成凝胶。
[0288]
使用凝胶磨可减小异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰的晶体尺寸。减小异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰的晶体尺寸，可实现小于约100μm的均质分散。在一些实施例中，步骤ii)的异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰需要进行胶体研磨。在一些实施例中，将异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰置于凝胶磨中，即可实现均质分散，异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰的晶体尺寸小于约100μm、小于约90μm、小于约80μm、小于约70μm、小于约60μm、小于约55μm或小于约50μm。在一些实施例中，将异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰置于凝胶磨中，即可实现均质分散，异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰的晶体尺寸为约1μm至约100μm、约1μm至约90μm、约1μm至约80μm、约1μm至约70μm、约1μm至约60μm、约1μm至约55μm或约1μm至约50μm。
[0289]
示例
[0290]
如下例所述，cd08467为异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰。以下示例中所述的at指环境温度。下文所述的nr指未报告，下文所述的ras指无可报告，预期结果。时间点如t0是指起始时间，t1.5m是指1.5个月，t3m是指3个月，t6m是指6个月。
[0291]
以下实施例中所述的合成物a是指含有活性剂(如异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰)和以下组分的制剂：
[0292]
表1.
[0293][0294]
示例1：皮脂溶解度
[0295]
活性成分以分散形式存在，在使用后可以溶解于皮脂，也可以溶解于制剂的非挥发性部分。通过以下方法测定bpo(过氧化苯甲酰)和异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰的最大溶解度：
[0296]
·
合成物a媒介物凝胶的非挥发性部分(搅拌22小时)
[0297]
·
再造皮脂的液体部分(搅拌22小时)
[0298]
·
再造皮脂的液体部分(临时)
[0299]
·
在32℃(搅拌22小时)下再造的皮脂
[0300]
结果汇总见下表，证明异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰的溶解表面与过氧化苯甲酰的溶解表面相似：
[0301]
表2
[0302][0303]
示例2：初始异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰制剂
[0304]
制备的以下制剂含2.5％、5％和10％的异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰。
[0305]
表3.
[0306][0307][0308]
上表的结果证明，含2.5％、5％和10％异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰的制剂，在40℃
下呈浅褐色至褐色，并且着色随着时间的推移而增加。含2.5％异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰的制剂，未达到欧洲药典防腐效率试验的标准a和b。
[0309]
示例3：含防腐剂的异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰制剂
[0310]
使用含2.5％化合物1的制剂测试下列防腐剂。
[0311]
表4.
[0312]
[0313]
[0314][0315]
上表的结果证明，经测试，四个防腐剂系统中有三个通过了欧洲药典、美国药典和burkhoderia cepacia标准a和b。单独使用山梨酸钾时不能提供足够的抗菌保护。含0.8％苯氧乙醇的制剂的稳定性最理想。
[0316]
示例4：含角质溶解剂的异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰制剂
[0317]
本次研究测试了以下凝胶基合成物：
[0318]
表5.
[0319]
组分/配方编号：0347.1000纯化水94.20％cd084671.00％simulgel
tm 600 pha4.00％苯氧基乙醇
tm
0.80％
[0320]
使用上述凝胶基合成物，对以下角质溶解剂进行了测试：
[0321]
表6.
[0322]
[0323][0324]
上表的结果证明，以下角质溶解剂可以相容：乳酸、乙醇酸、苹果酸、植酸、microsilver bg和银溶液b。
[0325]
示例5：含油的异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰制剂
[0326]
为了评估乳膏制剂修复皮肤屏障的可能性，对异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰与油的相容性进行了评估。
[0327]
首先，下表对异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰在各种油中的最大溶解度进行了评估。
[0328]
表7.
[0329][0330][0331]
从上表可以看出，异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰的溶解度与油的极性相关——异丙
基碳酸酯过氧化苯甲酰的溶解度随油的极性增加而增加。然而，异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰增溶作用的增强也使变质现象变得更加严重。
[0332]
此外，在室温和40℃下储存3个月后，对含2.5％异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰和各种油的制剂的化学和物理稳定性进行了评估。为了与含2.5％过氧化苯甲酰(而非2.5％异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰)的等效制剂进行对比，选择了值2.5％。
[0333]
表8.
[0334][0335]
结果表明，由于产生橙色着色，表明与含过氧化苯甲酰的制剂相比，化学变质加重，因此异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰与硅油不相容。异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰与白芒花籽油也不相容。与异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰相容的油，包括但不限于矿物油、氢化聚异丁烯、角鲨烯和聚癸烯。
[0336]
为了提高稳定性，对在各种所选油类中添加的抗氧化剂进行评估。
[0337]
表9.
[0338][0339][0340]
结果表明，在所选非极性油中添加抗氧化剂提高了异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰的
稳定性。优选抗氧化剂包括但不限于0.1％bht和0.025％dl-α-生育酚 0.1％抗坏血酸棕榈酸酯。
[0341]
示例6：含乳浊剂的异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰制剂
[0342]
使用乳浊剂的目的主要是“掩盖”随着时间推移而出现的橙褐色或从t0中出现的橙色的演变。异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰与某些组分的相容性可以提高配方，以及某些感觉相关化学剂的颜色稳定性。在室温和40℃下，对化学和物理稳定性进行了为期3个月的评估。
[0343]
本次研究测试了以下凝胶基合成物：
[0344]
表10.
[0345]
组分/配方编号：0347.1000纯化水94.20％cd084671.00％simulgel
tm
600pha4.00％苯氧基乙醇
tm
0.80％
[0346]
使用上述凝胶基合成物，对下列乳浊剂进行测试：
[0347]
表11.
[0348][0349][0350]
基于上表中所示结果，以下乳浊剂似乎相容：soft white，super sheen，2002ext，sunpmma-s和spf3。
[0351]
对化学性质相似的乳浊剂进行进一步的优化研究：
[0352]
·
1％的tio2(二氧化钛)；
[0353]
·
2％的水bn
tm
3002(氮化硼/peg-8甲基醚聚二甲基硅氧烷)；
[0354]
·
2％super sheen mp-1001(云母64％，tio
2 45％)；以及
[0355]
·
3％2002exd nat(尼龙12)。
[0356]
通过在所选乳浊剂中搅拌至2.5％的异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰凝胶合成物(类似于早期研究中使用的1％异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰凝胶合成物)，制备出含有所选乳浊剂的制剂。在室温下对制剂进行为期3年的监测。将含有乳浊剂的制剂与不含乳浊剂的相应制剂进行对比，以评估乳浊剂随时间减少对着色的影响。
[0357]
表12.
[0358][0359][0360]
根据上文所示结果，tio2是使制剂保持理想着色的唯一乳浊剂。它还使制剂具有足够的“粘着性”。
[0361]
为了降低制剂的“粘着性”，还对tio2的浓度进行研究。如下表所示，评估了2.5％异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰凝胶合成物中的tio2含量：0.2％、0.4％、0.5％、0.8％和1％。
[0362]
表13.
[0363][0364][0365]
tio2介于1％和0.4％之间，未观察到明显的乳浊化差异。在0.2％开始时，观察到颜色差异。基于这些研究，选用0.4％tio2作为异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰制剂的乳浊剂。
[0366]
含乳浊剂的示例性异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰制剂如下所示：
[0367]
表14.
[0368][0369]
使异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰制剂乳浊化的另一种替代方法是使凝胶合成物与脂肪相乳浊化，以制成乳液，然后使制剂变白。示例性制剂如下所示：
[0370]
表15.
[0371][0372]
上述制剂的优势在于“非常白”，感觉干爽，触感舒适，适用于痤疮。
[0373]
示例7：含皮肤调节剂的异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰制剂
[0374]
对下列皮肤调节剂是否能够提供具有以下特征的制剂进行测试：质感柔软、渗透快速、无粘腻残留物，涂抹后皮肤不泛油光。
[0375]
1. 2％sunsil 150-h(硅珠)
[0376]
2. 2％sun pmma-s(甲基丙烯酸甲酯交联聚合物)
[0377]
3. 2％sun pmma-x(甲基丙烯酸甲酯交联聚合物)
[0378]
4. 2-3％2002exd nat(尼龙12)
[0379]
5. 0.7-2％super sheen mp-1001(云母64％，tio
2 45％)
[0380]
6. 0.7-2％jh-gold(云母、聚甲基丙烯酸甲酯、二氧化钛)
[0381]
表16.
[0382][0383][0384]
从上表可以看出，所选皮肤调节剂为0.4％tio2、0.2％sun pmma-x 2％和3％2002exd nat。将sun pmma-x选作其质感改善性能(最终柔软感)和消光性能的进一步研究对象。
[0385]
进行第二项研究，以筛选具有理想消光性能且感觉得以改善的粉状皮肤调节剂。在本研究中，为了优化质感，试验制剂中未使用甘油。
[0386]
表17.
[0387]
[0388]
[0389][0390]
对其他皮肤调节剂进行筛选：
[0391]
7. 2％sunsil 150-h(硅珠)
[0392]
8. 2％sun pmma-s(甲基丙烯酸甲酯交联聚合物)
[0393]
9. 2％sun pmma-x(甲基丙烯酸甲酯交联聚合物)
[0394]
10. 2-3％2002exd nat(尼龙12)
[0395]
11. 0.7-2％super sheen mp-1001(云母64％，tio
2 45％)
[0396]
12. 0.7-2％jh-gold(云母、聚甲基丙烯酸甲酯、二氧化钛)
[0397]
所选制剂为：
[0398]
表18.
[0399][0400][0401]
对下列制剂的物理化学稳定性进行评估：
[0402]
表19.
[0403][0404]
表20.
[0405][0406]
上述制剂具有与参比制剂相当的化学和物理稳定性。与参比制剂相比，在减少不必要的着色方面有了很大改善。
[0407]
示例8：含胶凝剂的异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰制剂
[0408]
这些研究探讨了异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰制剂中使用的胶凝剂。第一个优化项目是用另一种胶凝剂(或胶凝系统)代替simulgel
tm
600pha，可以提高配方的触感。这种新型胶凝剂对物理和化学稳定性(颜色、粘度)也有积极作用。
[0409]
探讨了胶凝剂的seppic范围。在4％条件下，使用胶凝剂得到了粘度与simulgel
tm
600pha相当的制剂。
[0410]
表21.
[0411]
[0412][0413]
此外，当时这些制剂采用1％活性成分配置，并与simulgel
tm
600参比制剂进行对比。
[0414]
表22.
[0415][0416]
[0417]
表23.
[0418][0419]
sepinov
tm
emt 10和simulgel
tm
ins 100胶凝剂提供了具有化学和物理稳定性的制剂。
[0420]
示例9：含和不含tio2的异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰制剂
[0421]
从含有水、simulgel
tm
600和苯氧乙醇的凝胶制剂开始，先后纳入各个组分，即可获得完整的制剂。
[0422]
表24.不含tio2的系列
[0423]
[0424][0425]
表25.
[0426]
[0427][0428]
表26.含tio2的系列
[0429]
[0430][0431]
表27.
[0432]
[0433][0434]
从这些研究可以看出，无论凝胶组成如何，tio2都有助于有效遮盖着色；但tio2会使制剂不稳定。需要添加丙二醇和泊洛沙姆124，以便随着时间的推移保持适当的粘度。进一步的研究还表明，分散异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰时需要使用丙二醇和泊洛沙姆124。含有丙二醇和泊洛沙姆124的制剂化学稳定性较差。添加螯合剂(如乙二胺四乙基二钠)似乎可以对抗含有丙二醇和泊洛沙姆124的制剂的化学不稳定性。
[0435]
示例10：异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰制剂的制备
[0436]
如工艺1所述，制备下列异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰制剂。
[0437]
表28.
[0438][0439]
表29.工艺1
[0440]
[0441][0442][0443]
根据工艺1制备的异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰制剂，使tio2和异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰出现了非常精细的分散。然而，分散相很难进一步实现。用silverson机搅拌，即可使混合物变稠，并呈剃须膏状。
[0444]
然后探讨了工艺2。工艺2的目的是开发一种生产工艺，通过下列方法，使活性相更易分散：
[0445]
·
减少活性相中的含水量，
[0446]
·
在活性相中添加多库酯钠，以增加润湿能力，以及
[0447]
·
在工艺开始时，在主液相中引入tio2。
[0448]
表30.工艺2
[0449][0450]
[0451][0452]
工艺2实现了tio2向主液相水中的直接非常精细分散。分散相易于实现。用silverson机搅拌，混合物保持流动和均质。然而，由于该相中存在多库酯钠，因此需要注意产生泡沫。
[0453]
当时开发了一种适合在magicplan反应器中进行制备的工艺。工艺开发过程中遇到的几个问题：
[0454]
·
由于该相缺少润湿剂，因此无法达到silverson有效分散。
[0455]
·
成品气泡很多。根据原料添加次序，空气或者通过分散相进入，或者在主反应池中进入。
[0456]
表30.magic-plan工艺
[0457]
[0458][0459]
下列方面具有magic-plan工艺的特点：
[0460]
·
在该工艺中，在生产开始时，向主反应池引入tio2。
[0461]
·
为了增加剪切，避免形成泡沫，在生产开始时，添加一部分simulgel
tm
600。
[0462]
·
为了更好地润湿异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰，在分散相添加甘油。
[0463]
·
为了避免形成泡沫，在工艺结束时，向溶解于水的配方中添加多库酯钠。
[0464]
magic-plan工艺的可选步骤是使用凝胶磨缩小异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰的晶体尺寸。使用凝胶磨缩小异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰进行分散的示例性工艺，采用了下列分散相(约500g)：
[0465]
表31
[0466][0467]
在与凝胶磨偶联的magiclab反应池中，搅拌上述分散相。在实验过程中，凝胶磨的速度、研磨时间、凝胶磨的尺寸以及空气间隙都有所变化。在显微镜下观察不同研磨阶段抽取的部分，如下表所示，进行下列观察。
[0468]
表32
[0469]
[0470][0471]
在显微镜下观察样本，测量晶体尺寸。在此实验中，以13400tr/min速度经过15分钟后得到所需尺寸1-60μm，缩小了空气间隙(160μm)。速度提高(20000tr/min)后，粒径减小，但温度很难控制，且增加得非常迅速。使用连接到凝胶磨的magic-lab，减小了随空气间隙、速度和搅拌时间变化的cd08467粒子粒径。
[0472]
下表描述了异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰生产的示例性条件。
[0473]
表33
[0474]
[0475][0476]
示例11：示例性异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰制剂的稳定性研究
[0477]
下表描述了示例性异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰制剂及相应的稳定性研究。
[0478]
表34. 3％异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰凝胶[0347.1199]
[0479][0480]
表35. 3％异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰凝胶[0347.1216]
[0481][0482]
表36. 3％异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰凝胶[0347.1217]
[0483][0484]
表37.
[0485][0486]
表38.
[0487][0488]
表39.
[0489][0490]
示例12：示例性异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰制剂
[0491]
示例性异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰制剂如下所示。表40中的合成物在本文中被称为“合成物b”。
[0492]
表40. 3％异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰凝胶(合成物b)
[0493]
[0494][0495]
*含生育酚，作为抗氧化剂(占最终合成物的0.00001％-0.00003％)
[0496]
**可能含有山梨醇油酸酯(占最终合成物的0％-0.2％)
[0497]
示例13：临床研究
[0498]
为了评估患有轻度至中度面部常见痤疮患者/受试者对合成物b的皮肤可接受性，进行一项临床研究。本次临床研究还评估了合成物对炎症和皮损的作用、对斑点、黑头、卟啉和毛孔随时间变化的疗效(基于管理该研究的皮肤病医生的临床评分)、皮脂调节效果以及定性和定量皮脂组成。总体而言，合成物耐受性良好，并具有许多相关的积极作用(图13)。
[0499]
受试者和方案
[0500]
在为期56天的研究中(第0、14、28和56天进行评估)，对一组76名受试者进行筛选，选取其中的44名随机受试者使用合成物。基于接收该合成物并每天涂抹一次该产品的至少40名受试者，得出结果。受试者的入选标准为：
[0501]
1. 17名男性和27名女性，年龄在14至35岁之间；
[0502]
2.ii-iv类型的所有种族肤色；
[0503]
3. 20％油性皮肤，80％混合性皮肤；
[0504]
4.混合性皮肤和油性皮肤受试者小组：d0》120μg/cm2条件下对20名志愿者进行皮脂测量；
[0505]
5.按照下列条件定义轻度至中度面部寻常痤疮：
[0506]
a.研究人员的整体评定(iga)评分为2-3分(轻度至中度痤疮)。
[0507]
b.非炎症性皮损的最少数量：10-30处
[0508]
c.炎症性皮损的最少数量：7-15处
[0509]
d.皮损总数低于45处。
[0510]
疗效
[0511]
如图1-6所示，合成物对皮肤有显著改善效果，包括起效显著且迅速(1个月)、，黑头得到持续改善(2个月)(图1a和1b)。黑头的数量明显减少(即第14天减少10％，第28天减少10％，第56天减少14％)。此外，黑头的面积也明显减少(即第14天减少11％，第28天减少
11％，第56天减少15％)。
[0512]
合成物在2个月后还显著改善了微囊(图2a和2b)，起效显著且迅速(1个月)，非炎症性皮损获得持续改善(2个月)(图3a和3b)，并且痤疮丙酸杆菌迅速显著减少(14天)，并在研究持续期间(2个月)保持疗效。卟啉数量有所减少(即第14天减少43％，第28天减少45％，第56天减少47％)。
[0513]
此外，合成物起效显著且迅速(1个月)，减少了丘疹，并在研究持续期间(2个月)保持疗效(图4a和4b)，起效显著且迅速(1个月)，减少了炎症性皮损，并在研究持续期间(2个月)保持疗效(图5a和5b)，起效显著且迅速(1个月)，皮损(非致粉刺和非致痤疮作用)持续改善(2个月)(图6a和6b)。
[0514]
皮肤改善
[0515]
如图7a和7b所示，合成物起效显著且迅速(14天)，皮肤质感持续改善(一两个月)。而且合成物起效显著且迅速(14天)，皮肤均匀性持续改善(一两个月)(图8a和8b)，起效显著且迅速(14天)，皮肤光泽度持续改善(2个月)(图9a和9b)，起效显著且迅速(14天)，皮肤毛孔大小持续改善(一两个月)(图10a和10b)。毛孔数量明显减少(即第14天减少15％，第56天减少14％)，毛孔体积明显减少(即第14天减少21％，第56天减少18％)，毛孔密度明显减少(即第14天减少13％，第28天减少14％，第56天减少14％)。
[0516]
此外，在使用一次合成物后最多24小时内对表皮表层具有统计显著性保湿效果(图11a)，并在最多4小时内显著降低，表明其在2小时和4小时后具有保护作用，并能在使用一次后8小时和24小时后维护和保存皮肤屏障(图11b)。
[0517]
皮脂
[0518]
如图12a和12b所示，合成物起效显著且迅速(1个月)，皮脂调节效果持续改善，保持疗效(2个月)。1个月后，合成物减少了皮脂生成，并能保持疗效(2个月)。皮脂的定量分析(气相色谱质谱(gc/ms)法)见表41和表42，表明皮脂质量有所提高。
[0519]
表41.皮脂分析
[0520][0521]
s：统计显著性概率：p《0.05n＝20/前额取样)表41.皮脂分析
[0522][0523]
s：统计显著性概率：p《0.05n＝20/前额取样)。