一种复方干粉吸入剂及其制备方法与流程

113)：1混合，得到第二预混物；其中，所述β2受体激动剂药物的粒度分布为：d50为1.0～2.0μm，d90为2.0～5.0μm；所述第二预混物的体积占混合容器容积的0.05～0.6；
11.(4)将第一预混物、第二预混物以及剩余的混粉混合，获得终混物；所述终混物的体积占混合容器容积的0.05～0.8；
12.其中，所述混合为低剪切混合。
13.采用本发明提供的制备方法，选择合适粒径分布的原料，通过适当的混合步骤，结合合适的容积率，通过低剪切混合的方式，即可实现药物和载体的充分混合；采用本技术的方法，生产操作控制简便，生产成本降低；通过本技术的方法获得的复方干粉吸入剂具有更稳定的微细粒子剂量，即更高的微细粒子剂量保持率。
附图说明
14.为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
15.图1a为实施例1中格隆溴铵的第0天和10天的apsd曲线；
16.图1b为对比例1中格隆溴铵的第0天和10天的apsd曲线；
17.图2a为实施例1中茚达特罗的第0天和10天的apsd曲线；
18.图2b为对比例1中茚达特罗的第0天和10天的apsd曲线。
具体实施方式
19.下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
20.术语解释：
21.微细粒子剂量(fpm)：指在启动后从装置中发射的空气动力学粒径小于限定标准的微粒的总量。本技术中，如果没有特别说明，则所述限定标准为5μm。
22.递送剂量(emitted dose，ed)：系指从给药装置中递送出来的药物的总量。
23.低剪切混合：可以指其中物料流彼此折叠，特别是其中颗粒本身之间和/或颗粒与混合器壁之间发生的速度梯度很小，因此发生低剪切负载。在这里，低剪切负载下的颗粒特别可以保持其形状和/或仅受到磨损。低剪切混合可以通过例如犁式混合器、桨式混合器、静态混合器或重力混合器等进行。
24.本文中，术语“d50”“d90”分别表示颗粒累积分布为50％或90％的粒径；即小于此粒径的颗粒体积含量占全部颗粒的50％或90％。所述粒径用激光粒度仪进行测定。
25.本技术第一方面提供了一种复方干粉吸入剂，其包含抗胆碱能药物、β2受体激动剂药物、载体和抗粘剂，以所述复方干粉吸入剂的质量计，所述抗胆碱能药物占0.53％-0.61％，所述β2受体激动剂药物占0.23％-0.27％，所述载体占98.96％-99.10％，所述抗粘剂占0.14％-0.16％；
26.其中，所述抗胆碱能药物选自噻托溴铵、芜地溴铵或格隆溴铵中的至少一种；所述β2受体激动剂药物选自茚达特罗、奥达特罗或维兰特罗中的至少一种；所述载体选自无水乳糖或一水乳糖中的至少一种；所述抗粘剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙或滑石粉中的至少一种；
27.所述复方干粉吸入剂中，抗胆碱能药物和β2受体激动剂药物10天内微细粒子剂量保持率不低于90％。
28.本技术中所说的“10天内微细粒子剂量保持率不低于90％”，是指自复方干粉吸入剂制备当天起，10天之内任一时刻，所述复方干粉吸入剂的微细粒子剂量与所述复方干粉吸入剂制备当天的微细粒子剂量的比值不低于0.9。
29.在本技术第一方面的一些实施方式中，所述载体的粒度为d50为37-61μm，d90为120-194μm；所述抗胆碱能药物的粒度分布为：d50为1.0～2.0μm，d90为3.0～5.0μm；所述β2受体激动剂药物的粒度分布为：d50为1.0～2.0μm，d90为2.0～5.0μm。
30.在本技术第一方面的一些实施方式中，以所述复方干粉吸入剂的质量计，所述抗胆碱能药物占0.56％-0.58％，所述β2受体激动剂药物占0.24％-0.26％，所述载体占99.00％-99.06％，所述抗粘剂占0.145％-0.155％。
31.在本技术第一方面的一些实施方式中，所述抗胆碱能药物为格隆溴铵，所述β2受体激动剂药物为茚达特罗，所述载体为一水乳糖，所述抗粘剂为硬脂酸镁。
32.本技术第二方面提供了本技术第一方面所提供的复方干粉吸入剂的制备方法，包括：
33.(1)将所述载体与所述抗粘剂以质量比(655-665)：1混合得到混粉；其中，所述载体的粒度为d50为37-61μm，d90为120-194μm；所述混粉的体积占混合容器容积的0.05～0.8；
34.(2)取所述混粉总质量的10-20％，将其与所述抗胆碱能药物以质量比(17.5-30)：1混合，得到第一预混物；其中，所述抗胆碱能药物的粒度分布为：d50为1.0～2.0μm，d90为3.0～5.0μm；所述第一预混物的体积占混合容器容积的0.05～0.6；
35.(3)取所述混粉总质量的10-20％，将其与所述β2受体激动剂药物以质量比(40-113)：1混合，得到第二预混物；其中，所述β2受体激动剂药物的粒度分布为：d50为1.0～2.0μm，d90为2.0～5.0μm；所述第二预混物的体积占混合容器容积的0.05～0.6；
36.(4)将第一预混物、第二预混物以及剩余的混粉混合，获得终混物；所述终混物的体积占混合容器容积的0.05～0.8；
37.其中，所述混合为低剪切混合。
38.不限于任何理论，发明人在研究中发现，现有的研磨混合、高速搅拌等方法，由于引入了高能量混合，会显著增加药物与载体之间的静电作用力，从而引起药物与载体的结合力，跟药物自身内部的粘附力比值发生变化，使药物分子发生内部聚集，从而导致微细粒子剂量降低，而本技术通过低剪切混合的方式，避免了引入高能量，降低药物与载体之间的静电作用力，从而减少了药物聚集，提高了微细粒子剂量保持率。
39.不限于任何理论，发明人还发现，容积率过大时，易导致药物和载体之间的结合力不足，进而影响产品的微细例子剂量的稳定性；发明人通过创造性的劳动发现，采用本技术的方法，通过调整物料在混合罐中的体积比(容积率)，结合低剪切混合的方式，才能够获得
稳定的微细粒子剂量。
40.此外，发明人还发现，药物的粒径过大时，会导致微细粒子剂量降低，药物粒径过小时，会导致被吸入肺部的药物随呼气被呼出；载体粒径较小时，会导致微细粒子剂量降低。
41.本技术制备方法综合考虑了药物及载体的粒径分布、药物各组分的混合步骤、物料的容积率等多个条件，获得了一种具有更高的递送剂量，以及更高、更稳定的微细粒子剂量的复方干粉吸入剂。
42.本技术中所采用的抗胆碱能药物、β2受体激动剂药物、载体以及抗粘剂均可通过商业途径获得，其中，所述抗胆碱能药物可以选自噻托溴铵、芜地溴铵或格隆溴铵中的至少一种；优选为格隆溴铵；所述β2受体激动剂药物选自茚达特罗、奥达特罗或维兰特罗中的至少一种；优选茚达特罗；所述载体选自结晶性乳糖；优选为无水乳糖或一水乳糖中的至少一种；更优选为一水乳糖；所述抗粘剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙或滑石粉中的至少一种；本技术对抗粘剂的粒径分布不做限定，只要能实现本技术即可，例如可以是d50在10.5-16.5μm，d90不超过35μm。
43.在本技术第二方面的一些优选的实施方式中，所述混粉的体积占混合容器容积的0.2-0.4；所述第一预混物的体积占混合容器容积的0.1-0.3；所述第二预混物的体积占混合容器容积的0.1-0.3；所述终混物的体积占混合容器容积的0.2-0.4。
44.发明人在研究中还发现，通过低剪切混合使药物达到一定的均匀度具有一定的困难，在选择合适的容积率的前提下，还需要配合合适的转速和混合时间，混合转速过小或过大时，混合时间过短或过长，均会导致混合均匀性变差。在本技术第二方面的一些实施方式中，其中，所述混合在二维混合机或三维混合机中进行，混合转速为16-40转/分钟；各步骤中的混合时间分别为10-30分钟。
45.本技术对二维混合机或三维混合机没有特别限制，只要能实现本技术的目的即可，例如可以使用本领域已知的任何二维混合机或三维混合机，例如采用瑞士华尔宝的t10b。
46.以下，基于实施例对本技术进行具体地说明，但本技术并不限于这些实施例。
47.测试方法：
48.混合均匀度测定：从混合好的终混物中，随机取样10份，采用高效液相色谱分析方法，测定10份样品中茚达特罗和格隆溴铵的含量，并计算其相对标准偏差rsd。
49.递送剂量测定：将得到的终混物以25
±
1mg的装量填充至3#羟丙甲纤维素胶囊中，采用dusa管进行测定，测定流速为90l/min，测定流量为4l。
50.微细粒子剂量测定：将得到的终混物以25
±
1mg的装量填充至3#羟丙甲纤维素胶囊中，借助单剂量干粉吸入装置(例如plastiape rs01 model 7)，采用新一代撞击器(ngi)进行空气动力学粒径分布(apsd)测定，测定流速为90l/min，测定流量为4l。由得到的apsd数据借助“copley inhaler testing data analysis software”软件计算得到微细粒子剂量。将得到的apsd数据绘制成折线图，即为apsd曲线。
51.实施例1：
52.1)将297.09g一水乳糖与0.45g硬脂酸镁至于容量为1l的三维混合机的混合罐中，设置转速16rpm，混合20min，得混粉；其中，其中一水乳糖的粒度分布为d50为47.92μm，d90
为143.86μm；
53.2)将1.71g茚达特罗与30g混粉置于容量为250ml三维混合机的混合罐中，设置转速16rpm，混合20min，得第一预混物；其中茚达特罗的粒度分布为d50为1.55μm，d90为2.31μm；
54.3)将0.75g格隆溴铵与30g混粉置于容量为250ml三维混合机的混合罐中，设置转速16rpm，混合20min，得第二预混物；其中，格隆溴铵的粒度分布为d50为1.14μm，d90为4.88μm；
55.4)将剩余的237.54g混粉与第一预混物和第二预混物置于容量为1l三维混合机的混合罐中，设置转速16rpm，混合20min，即得到复方干粉吸入剂。
56.实施例2：
57.1)将297.09g一水乳糖与0.45g硬脂酸镁至于容量为1l的三维混合机的混合罐中，设置转速32rpm，混合10min，得混粉；其中，其中一水乳糖的粒度分布为d50为47.92μm，d90为143.86μm；
58.2)将1.71g茚达特罗与30g混粉置于容量为250ml三维混合机的混合罐中，设置转速32rpm，混合10min，得第一预混物；其中茚达特罗的粒度分布为d10为d50为1.65μm，d90为3.99μm；
59.3)将0.75g格隆溴铵与30g混粉置于容量为250ml三维混合机的混合罐中，设置转速32rpm，混合10min，得第二预混物；其中，格隆溴铵的粒度分布为d50为1.40μm，d90为3.30μm；
60.4)将剩余的237.54g混粉与第一预混物和第二预混物置于容量为1l三维混合机的混合罐中，设置转速32rpm，混合10min，即得到复方干粉吸入剂。
61.实施例3：
62.1)将297.09g一水乳糖与0.45g硬脂酸镁至于容量为1l的三维混合机的混合罐中，设置转速32rpm，混合10min，得混粉；其中，其中一水乳糖的粒度分布为d50为60.14μm，d90为144.11μm；
63.2)将1.71g茚达特罗与30g混粉置于容量为250ml三维混合机的混合罐中，设置转速16rpm，混合20min，得第一预混物；其中茚达特罗的粒度分布为d10为d50为1.59μm，d90为3.53μm；
64.3)将0.75g格隆溴铵与30g混粉置于容量为250ml三维混合机的混合罐中，设置转速16rpm，混合20min，得第二预混物；其中，格隆溴铵的粒度分布为d10为d50为1.80μm，d90为4.80μm；
65.4)将剩余的237.54g混粉与第一预混物和第二预混物置于容量为1l三维混合机的混合罐中，设置转速32rpm，混合10min，即得到复方干粉吸入剂。
66.对比例1：
67.除了将第4)步混合，调整为将剩余的237.54g混粉与第一预混物和第二预混物置于高效湿法造粒机中，设置搅拌桨转速1000rpm，混合2min，其余与实施例1相同。
68.对比例2：
69.除了将第4)步混合，调整为将剩余的237.54g混粉与第一预混物和第二预混物置于高剪切混合机中，设置搅拌桨转速1000rpm，混合5min，其余与实施例1相同。
70.对比例3：
71.除了将第4)步混合，调整为将剩余的237.54g混粉与第一预混物和第二预混物置于料斗混合机中，设置转速500rpm，混合30min，其余与实施例1相同。
72.各实施例和对比例第0天(即制备当天)、第5天和第10天的茚达特罗和格隆溴铵的微细粒子剂量检测结果如表1所示。
73.表1
[0074][0075][0076]
从表1中可以看出，采用各对比例的方法制备的复方干粉吸入剂，10天微细粒子剂量保持率基本在80％-90％，而采用本技术的方法制备的复方干粉吸入剂，10天微细粒子剂量保持率可以达到90％以上，甚至是95％以上，微细粒子剂量更稳定。
[0077]
实施例1及对比例1制备的复方干粉吸入剂中的格隆溴铵在第0天和10天的apsd曲线分别如图1a和图1b所示，其中，从apsd曲线图可以看出，采用本技术的方法制备的复方干粉吸入剂，产品中格隆溴铵10天的空气动力学粒径分布稳定性良好，也即格隆溴铵的微细例子剂量稳定性良好(图1a)；而对比实施例1的第3级和第4级的沉积量显著降低(图1b)，即格隆溴铵空气动力学粒径较小的粒子显著降低，说明微细粒子剂量降低，微细粒子剂量稳定性差。
[0078]
实施例1及对比例1制备的复方干粉吸入剂中的茚达特罗在第0天和10天的apsd曲线分别如图2a和图2b所示，其中，从apsd曲线图可以看出，采用本技术的方法制备的复方干粉吸入剂，产品中茚达特罗10天的空气动力学粒径分布稳定性良好，也即茚达特罗的微细例子剂量稳定性良好(图2a)；而对比实施例1的第3级和第4级的沉积量显著降低(图2b)，即茚达特罗空气动力学粒径较小的粒子显著降低，说明微细粒子剂量降低，微细粒子剂量稳定性差。
[0079]
另外，各实施例和对比例制备的复方干粉吸入剂中茚达特罗和格隆溴铵在混粉中的含量、混粉中茚达特罗和格隆溴铵的均匀度、成品微细粒子剂量以及递送剂量检测结果见表2。
[0080]
表2
[0081][0082][0083]
混粉中药物含量指通过hplc法检测并计算所得混粉中的各活性成分的质量百分含量。
[0084]
成品是指将混粉填充至3#羟丙甲纤维素胶囊中，其微细粒子剂量和递送剂量根据前述测试方法测得。
[0085]
从表2中还可以看出，采用本技术的方法获得的复方干粉吸入剂，茚达特罗和格隆溴铵在混粉中的含量、混合均匀度，成品的微细粒子剂量以及递送剂量均能够达到行业标准要求，且效果优于对比例的复方干粉吸入剂。
[0086]
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个
……”
限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
[0087]
本说明书中的各个实施例均采用相关的方式描述，各个实施例之间相同相似的部分互相参见即可，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处。尤其，对于系统实施例而言，由于其基本相似于方法实施例，所以描述的比较简单，相关之处参见方法实施例的部分说明即可。
[0088]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本发明的保护范围内。