一种放射性同位素碳-14双标记甲磺酸伏美替尼合成方法与流程

技术特征：
1.一种放射性同位素碳-14双标记甲磺酸伏美替尼，其特征在于：碳-14标记位点为甲磺酸伏美替尼分子中嘧啶环的5-c和6-c，所涉及目标物的化学结构(图中星号标示碳-14标记位点)如下：2.放射性同位素碳-14双标记甲磺酸伏美替尼的合成方法，其特征在于，所述合成方法包含以下步骤：s1：在惰性气体保护和90～130℃下，[2,3-14
c2]丙炔酸与尿素在多聚磷酸(ppa)中反应。反应结束后，经加水稀释、加碱调节ph和过滤获得[5,6-14
c2]尿嘧啶(2)；s2：在惰性气体保护和90～130℃下，中间体[5,6-14
c2]尿嘧啶(2)与三氯氧磷在二异丙基乙胺(dipea)催化下反应。反应结束后，反应混合物经常规后处理和柱层析纯化获得2,4-二氯[5,6-14
c2]嘧啶(3)；s3：在惰性气体保护和70～90℃下，中间体2,4-二氯[5,6-14
c2]嘧啶(3)、n-甲基吲哚和路易斯酸在非质子有机溶剂中反应。反应结束后，反应混合物经常规后处理和柱层析纯化获得3-(2-氯[5,6-14
c2]嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吲哚(4)；s4：在惰性气体保护和90～130℃下，中间体3-(2-氯[5,6-14
c2]嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吲哚(4)、n
2-(2-(二甲氨基)乙基)-n
2-甲基-3-硝基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2,5-二胺盐酸盐(sm-1)、碱和钯催化剂在非质子有机溶剂与水的混合溶剂中反应。反应结束后，反应混合物经常规后处理和柱层析纯化获得n
2-(2-(二甲氨基)乙基)-n
2-甲基-n
5-(4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)[5,6-14
c2]嘧啶-2-基)-3-硝基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2,5-二胺(5)；s5：在惰性气体保护和60～90℃下，中间体n
2-(2-(二甲氨基)乙基)-n
2-甲基-n
5-(4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)[5,6-14
c2]嘧啶-2-基)-3-硝基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2,5-二胺(5)、金属还原剂和氯化铵在醇与水的混合溶剂中反应。反应结束后，反应混合物经常规后处理后获得n
2-(2-(二甲氨基)乙基)-n
2-甲基-n
5-(4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)[5,6-14
c2]嘧啶-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2,3,5-三胺(6)；s6：在惰性气体保护和0～30℃下，中间体n
2-(2-(二甲氨基)乙基)-n
2-甲基-n
5-(4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)[5,6-14
c2]嘧啶-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2,3,5-三胺(6)与丙烯酰氯在非质子有机溶剂中反应。反应结束后，反应混合物经常规后处理、柱层析和制备型高效液相色谱纯化获得碳-14双标记伏美替尼(7,n-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)甲氨基)-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)[5,6-14
c2]嘧啶-2-基)氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)丙烯酰胺)；
s7：在惰性气体保护和40～60℃下，碳-14双标记伏美替尼(7)与甲磺酸在酮类有机溶剂与水的混合溶剂中加热至完全溶解，经重结晶后获得目标物放射性同位素碳-14双标记甲磺酸伏美替尼。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：在s1中，所述碱包括选自碳酸钠、碳酸氢钠、氨水中的至少一种。4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：在s3中，所述路易斯酸包括但不限于三氯化铝、三氯化铁、氯化锡、氯化锌；所述非质子有机溶剂包括但不限于乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、异丙醚中的至少一种。5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：在s4中，所述碱包括但不限于磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯；所述钯催化剂包括但不限于三(二亚苄基丙酮)二钯(pd2(dba)3)、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(pdcl2(dppf))、四三苯基磷钯(pd(pph3)4)；所述非质子有机溶剂包括但不限于甲苯、二氧六环、乙二醇二甲醚中的至少一种。6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：在s5中，所述金属还原剂包括但不限于铁粉、锌粉；所述醇溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、叔丁醇中的至少一种。7.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：在s6中，所述非质子有机溶剂包括选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯中的至少一种。8.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：在s7中，所述酮类溶剂包括选自丙酮、2-丁酮中的至少一种。9.根据权利要求2所述的方法合成的一种放射性同位素碳-14双标记甲磺酸伏美替尼，其特征在于，该标记物可作为放射性示踪剂，其比活度是相应碳-14单一位点标记物的2倍，主要用于必须使用高比活度(比活度大于55mci/mmol)碳-14标记甲磺酸伏美替尼的基础性研究。10.根据权利要求2～8任一项所述的合成方法合成的含碳-14合成砌块。

技术总结
本发明提供一种放射性同位素碳-14双标记甲磺酸伏美替尼(N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)甲氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-[5,6-14


技术研发人员：杨征敏 徐凌锋 宋明钰 李梦雪 李明明 周兵
受保护的技术使用者：浙江爱索拓科技有限公司
技术研发日：2021.10.27
技术公布日：2022/1/6