一种复方降压片剂及其制备方法与流程

1.本发明涉及一种复方降压药片剂及其制备方法，具体涉及一种缬沙坦氨氯地平片(ii)及其制备方法，属于医药技术领域。


背景技术：

2.高血压属于临床上常见的多发疾病，尤其集中在中老年群体，发病率也随着人口老年化逐年升高。其中原发性高血压占疾病中的90％以上，疾病治病机制目前也并未有明确的定论。根据文献调查显示，原发性高血压可能与患者家
3.族遗传史、疾病史、饮食作息习惯等有关，目前，对于单一给药治疗老年高血压较难达到稳定控制患者血压的效果，研究表明联合治疗效果更加理想。
4.缬沙坦属于血管紧张素ⅱ受体阻滞剂，与血管内的紧张素ⅰ型受体阻滞剂相同，能直接作用于肾上腺素
‑
血管紧张
‑
醛固醇系统，提升血管扩张能力，达到心室血流重建的效果，从而改善整个血液循环系统，降低血压，还能保护患者的肝脏器官，避免受到损伤。
5.苯磺酸氨氯地平是钙离子拮抗剂，选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，对平滑肌的作用大于心肌。外周动脉扩张剂，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而降低血压。
6.缬沙坦氨氯地平片原研制剂复方制剂为诺华制药公司生产，已在美国、欧盟瑞士、日本已批准上市，瑞士novartis pharma schweizag生产的80mg/5mg规格的缬沙坦氨氯地平片(ⅰ)已于2009年获得sfda批准进口我国。160mg/5mg规格的缬沙坦氨氯地平片(ⅱ)已于2012年10月获得批准，在国内上市，商品名为exforge。用于治疗原发性高血压。
7.现有技术中公开的一些专利中，从不同角度解决了复方制剂缬沙坦氨氯地平的制备问题，但如何通过改进制备条件，使用简单易于操作的制备工艺提高片剂的溶出度，是目前急需解决的问题。


技术实现要素：

8.本发明的目的是提供一种复方降压药片剂的制备方法。本发明制备工艺简单，本发明通过调节干法制粒机参数和粒度分布控制处方颗粒，提高片剂的溶出度，制备工艺易于操作，适合生产车间大规模生产。
9.本发明提供的一种复方降压药片剂的制备方法，包括如下步骤：1)预处理：将原料苯磺酸氨氯地平、胶态二氧化硅分别过40目筛，分别称量109.06份微晶纤维素、40.0份交联聚维酮、3.0份胶态二氧化硅、6.0份内加的硬脂酸镁、160份缬沙坦、6.94份苯磺酸氨氯地平备用，以上原料均按照质量份计，其中苯磺酸氨氯地平以氨氯地平含量计；
10.2)预混：a)将称量的物料按照如下a)
‑
f)顺序依次加入多功能湿法混合制粒机中混合；a)一部分微晶纤维素，b)交联聚维酮，c)苯磺酸氨氯地平，d)胶态二氧化硅，e)内加的硬脂酸镁，f)缬沙坦；
11.b)再用另一部分微晶纤维素清洗缬沙坦袋子加入所述多功能湿法混合制粒机进
行混合，得预混粉；
12.其中，a)
‑
a)中所述微晶纤维素与b)中所述微晶纤维素的用量比为1.5～2:1；所述微晶纤维素为微晶纤维素ph102；所述交联聚维酮为交联聚维酮xl和/或交联聚维酮xl；
13.3)干法制粒：将所述预混粉于干法制粒机进行制粒，得到干法颗粒，并将所述所述干法颗粒进行粒度分布后备用；
14.4)总混：将所述干法颗粒与质量份3份外加的硬脂酸镁于料斗混合机中混合得总混颗粒；
15.5)压片：根据所述总混颗粒的含量测定计算理论片重进行压片，得到素片；
16.6)包衣：将所述素片进行包衣，即得到复方降压药片剂。
17.上述的制备方法中，步骤2)
‑
a)中，所述多功能湿法混合制粒机的工作参数如下：搅拌转速为120rpm，切割刀转速为1200rpm，混合时间为5～10min；
18.步骤2)
‑
b)中，所述多功能湿法混合制粒机的工作参数如下：搅拌转速为80rpm，切割刀转速为800rpm，混合时间为3～4分钟。
19.本发明中，步骤2)
‑
b)中，另一部分所述微晶纤维素清洗缬沙坦袋子以减少原料缬沙坦的损失。
20.上述的制备方法中，步骤2)中包括将所得的所述预混粉，取样测预混混合均一性的步骤。
21.上述的制备方法中，所述干法制粒机的工作参数如下：
22.水平送料转速可为30～50rpm，辊压轮速度可为10～13rpm，制粒速度可为100rpm，油压压力可为40～70bar，整粒筛网孔径(即干法制粒机下层筛网孔径)可为1.0mm，辊轮间隙可为0.6～1.0mm，具体可为0.6～0.7mm。
23.上述的制备方法中，步骤3)中将所述干法颗粒进行粒度分布的步骤如下：
24.所述干法颗粒进行粒度分布为依次过40目、60目、80目筛网，手动振摇3分钟；依次称重，使其过40目筛网后粒度分布>40目颗粒占所述干法颗粒总质量含量的20％～40％；使其依次过40目、60目、80目筛网后，粒度分布<80目颗粒占所述干法颗粒总质量含量的35％～42％。
25.上述的制备方法中，所述料斗混合机的工作参数如下：转速为8rpm，混合时间为5～10分钟。
26.上述的制备方法中，步骤4)中包括取样测定所述总混颗粒含量、总混混合均一性的步骤。
27.上述的制备方法中，步骤5)中所述压片时计算所述理论片重的过程如下：
①
按所述缬沙坦含量计算理论片重1，并按
±
5％计算理论片重1控制范围；
②
按苯磺酸氨氯地平中氨氯地平含量计算理论片重2，并按
±
5％计算理论片重2控制范围；
③
按理论片重1、理论片重2的重叠区域即为所述理论片重，进行压片；
28.所述压片的硬度可为100n
‑
130n；采用14mm
×
6mm异形冲进行压片，
29.上述的制备方法中，步骤6)中所述包衣采用薄膜包衣预混剂制备成的固含量为13％的包衣液；所述薄膜包衣预混剂的型号具体可为00f620007
‑
cn黄色；
30.所述包衣的过程如下：控制进出风温度和进出风风速，使锅内始终保持负压，调整好喷头的位置，保持片床温度为37℃～48℃，包衣增重范围4.0％～7.0％，结束喷液；调整
进出风温度，继续干燥5分钟，停止加热，待片床温度小于40℃后出料。
31.本发明上述的制备方法，具体包括如下步骤：
32.1)原辅料称量：
①
处方量称取缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、交联聚维酮、胶态二氧化硅、硬脂酸镁(内加)，备用。
33.2)预混合：将料加于多功能湿法混合制粒机中，加料顺序为加料顺序：
①
先加一部分微晶纤维素、再加
②
交联聚维酮、
③
苯磺酸氨氯地平、
④
二氧化硅、
⑤
硬脂酸镁(内加)、
⑥
缬沙坦，开启制粒机：搅拌转速为80rpm，切割刀转速为800rpm，混合10分钟；
34.再用剩余的微晶纤维素清洗原料缬沙坦袋子，开启制粒机：搅拌转速为120rpm，切割刀转速为1200rpm，混合4分钟，停机，出料，备用；
35.3)干法制粒：将预混物料加于干法制粒机中，调整制粒参数为水平送料转速为30～50rpm，辊压轮转速10～13rpm，制粒速度为100rpm，油压压力40～70bar，整粒筛网孔径1.0mm，辊轮间隙0.6～1.0mm即得干颗粒。
36.4)总混：称取处方比例硬脂酸镁(外加)，加入干法制粒后颗粒中，于料斗混合机中混合8分钟，转速8转/分。
37.中间产品检查：检查中间产品外观形状、缬沙坦含量及氨氯地平含量；
38.5)压片：根据中间体含量折算应压片重，用14mm
×
6mm的异形冲压制片剂，重量差异
±
5％，硬度控制在100～130n：
39.6)包衣液配制：称取适量纯化水，在不断搅拌状态下缓慢加入处方量薄膜包衣预混剂(胃溶型)，搅拌45分钟使薄膜包衣预混剂(胃溶型)均匀分散，配制成13％浓度的薄膜包衣预混剂(胃溶型)水溶液，过筛80目，备用；包衣增重4.0％～7.0％。
40.本发明还提供了上述的制备方法制备得到的所述复方降压药片剂。
41.本发明所述复方降压药片剂可采用双铝泡罩包装。
42.本发明具有以下优点：
43.1、预混步骤中，先取一部分微晶纤维素与缬沙坦及其他辅料混合一段时间，再将另一部分微晶纤维素清洗缬沙坦袋子在进行混合，并且优化了两部分微晶纤维素的用量和分别混合的时间；目的首先使混合更加均匀，并节省预混的时间，更减少原料缬沙坦的损失；
44.2、优化了预混步骤中内加硬脂酸镁和总混步骤中外加的硬脂酸镁的质量比，以使制备的片剂更加稳定，使溶出度更好；
45.3、优化湿法预混中的工艺参数，使制剂更加稳定；
46.4、干法制粒工艺操作简便，并且干法颗粒进行粒度分布并改进干法制粒机的工作参数，解决了缬沙坦具有引湿性造成的质量不稳定的问题，同时通过干法制粒参数和粒度分布控制其颗粒，使制得的缬沙坦氨氯地平片有较好的溶出度，提高了生物利用度及其片剂的质量安全稳定；
47.5、该制备工艺降低生产成本，便于大规模生产，具有良好的体外溶出。
具体实施方式
48.下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
49.下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
50.下述实施例中微晶纤维素为微晶纤维素ph102；
51.交联聚维酮为交联聚维酮xl；
52.薄膜包衣预混剂(胃溶型)的型号具体为00f620007
‑
cn黄色。
53.实施例1、
54.本实施例以制备1万片缬沙坦氨氯地平片(每片含缬沙坦160mg，氨氯地平5mg,氨氯地平和苯磺酸氨氯地平换算因子0.721)，其处方具体如下表1所示：
55.表1 1万片缬沙坦氨氯地平片处方
[0056][0057][0058]
制备方法包括如下步骤：
[0059]
原料苯磺酸氨氯地平和胶态二氧化硅分别过40目筛，按处方量分别称量原辅料按照加料顺序：先加一部分微晶纤维素(总质量的40％)、再加交联聚维酮、苯磺酸氨氯地平、二氧化硅、硬脂酸镁(内加)、缬沙坦，加入多功能湿法混合制粒机中，搅拌转速为120rpm，切割刀转速为120rpm，混合时间10分钟，再用剩余的微晶纤维素清洗原料缬沙坦袋子，加入多功能湿法混合制粒机中，搅拌转速为80rpm，切割刀转速为800rpm，混合时间4分钟，出料于干法制粒机中，设置送料速度40rpm、辊轮12rpm、油压40bar、制粒速度100rpm、辊轮间隙0.6～0.7mm进行制粒，干法颗粒进行粒度分布为依次过40目、60目、80目筛网，手动振摇3分钟；具体粒度分布如表5所示；出料外加硬脂酸镁于料斗混合机中总混，混合时间8分钟，转速8转。检测中间体含量，根据含量(计算理论片重的过程如下：
①
按所述缬沙坦含量计算理论片重1，并按
±
5％计算理论片重1控制范围；
②
按苯磺酸氨氯地平中氨氯地平含量计算理论片重2，并按
±
5％计算理论片重2控制范围；
③
按理论片重1、理论片重2的重叠区域即为理论片重)压片，硬度100n
‑
120n，用14mm
×
6mm异形冲压制片剂，重量差异
±
5％，硬度控制在100～130n：包衣液配制：称取适量纯化水，在不断搅拌状态下缓慢加入处方量薄膜包衣预混剂(胃溶型)，搅拌45分钟使薄膜包衣预混剂(胃溶型)均匀分散，配制成13％浓度的薄膜包衣预混剂(胃溶型)水溶液，过筛80目，备用；包衣的过程如下：控制进出风温度和进出风风速，使锅内始终保持负压，调整好喷头的位置，保持片床温度为37℃～48℃，包衣增重范围4.0％～7.0％，结束喷液；调整进出风温度，继续干燥5分钟，停止加热，待片床温度小于40℃后出料。
[0060]
实施例2、
[0061]
本实施例以制备1万片缬沙坦氨氯地平片(每片含缬沙坦160mg，氨氯地平5mg,氨氯地平和苯磺酸氨氯地平换算因子0.721)，其处方具体如下表2所示：
[0062]
表2 1万片缬沙坦氨氯地平片处方
[0063][0064][0065]
制备方法包括如下步骤：
[0066]
制备方法与本发明实施例1中相同，不同之处：增加了油压，具体干法制粒参数如下，设置送料速度40rpm、辊轮12rpm、油压70bar、制粒100rpm、辊轮间隙0.6
‑
0.7mm进行制粒，具体粒度分布如表5所示。
[0067]
实施例3、
[0068]
本实施例以制备10万片缬沙坦氨氯地平片(每片含缬沙坦160mg，氨氯地平5mg,氨氯地平和苯磺酸氨氯地平换算因子0.721)，其处方具体如下表3所示：
[0069]
表3 10万片缬沙坦氨氯地平片处方
[0070]
组分用量kg缬沙坦16.0苯磺酸氨氯地平0.694微晶纤维素10.906交联聚维酮4胶态二氧化硅0.3硬脂酸镁(内加)0.6硬脂酸镁(外加)0.3
[0071]
制备方法包括如下步骤：
[0072]
制备方法与本发明实施例1中相同，不同之处：考察增加了滚轮间隙，具体干法制粒参数如下，设置提高送料速度50rpm、辊轮12rpm、油压70bar、制粒100rpm、辊轮间隙0.8
‑
1.0mm进行制粒，具体粒度分布如表5所示。
[0073]
实施例4、
[0074]
本实施例以制备10万片缬沙坦氨氯地平片(每片含缬沙坦160mg，氨氯地平5mg,氨氯地平和苯磺酸氨氯地平换算因子0.721)其处方具体如下表4所示：
[0075]
表4 10万片缬沙坦氨氯地平片处方
[0076]
组分用量kg缬沙坦16.0苯磺酸氨氯地平0.694微晶纤维素10.906交联聚维酮4.0胶态二氧化硅0.3
硬脂酸镁(内加)0.6硬脂酸镁(外加)0.3
[0077]
制备方法包括如下步骤：
[0078]
制备方法与本发明实施例1中相同，不同之处：更改了干法制粒参数改变了滚轮间隙，具体干法制粒参数如下：设置送料速度40rpm、辊轮12rpm、油压40bar、制粒100rpm、辊轮间隙0.7
‑
0.9mm进行制粒，具体粒度分布如表5所示；压片，硬度100n
‑
130n。
[0079]
上述实施例1
‑
4中，具体条件如下：
[0080]
本发明的实施方案对其干法制粒粒度分布汇总、粉体特性及片剂，及在0.1m盐酸介质、0.5％吐温
‑
0.1m盐酸中溶出汇总。
[0081]
(1)粒度分布结果，如表5所示
[0082]
表5粒度分布
[0083]
粒度分布实施例1(％)实施例2(％)实施例3(％)实施例4(％)>40目44.6235.2928.2128.47>60目13.5816.5317.2418.81>80目11.0712.6312.3714.13<80目30.7335.5542.1838.59
[0084]
(2)粉体特性及片剂，如表6所示
[0085]
表6粉体特性及片剂性能
[0086][0087]
(3)溶出方法：桨法，转速65rpm，取样时间点5、15、30、60、90、120min,每个时间点取10ml溶出液，取续滤液2ml，采用高效液相检测，按含量测定方法进行测定。
[0088]
(4)上述实施例处方在0.1m盐酸介质中的溶出结果如下表7
‑
8所示：
[0089]
表7 0.1m盐酸介质中氨氯地平的溶出结果
[0090][0091][0092]
表8 0.1m盐酸介质中缬沙坦的溶出结果
[0093][0094]
(5)上述实施例处方在0.5％吐温
‑
0.1m盐酸介质中的溶出结果如下表9所示：
[0095]
表9 0.5％吐温
‑
0.1m盐酸介质中氨氯地平的溶出结果
[0096][0097]
表10 0.5％吐温
‑
0.1m盐酸介质中缬沙坦的溶出结果
[0098]
[0099][0100]
通过上述实验，由表5
‑
6可知，本发明方法制备采用不同的粒度分布，得到的复方缬沙坦氨氯地平片的分体特性和片剂性能更好；通过上述表7
‑
10可知，本发明方法制备得到的复方缬沙坦氨氯地平片的溶出度好。
[0101]
对比例1、
[0102]
本对比例以制备1万片缬沙坦氨氯地平片(每片含缬沙坦160mg，氨氯地平5mg,氨氯地平和苯磺酸氨氯地平换算因子0.721)，其处方具体如下表1所示。
[0103]
制备方法包括如下步骤：
[0104]
制备方法与本发明实施例1中相同，不同之处：先加一部分微晶纤维素(总质量的50％)、再加交联聚维酮、苯磺酸氨氯地平、二氧化硅、硬脂酸镁(内加)、缬沙坦，加入多功能湿法混合制粒机中，搅拌转速为120rpm，切割刀转速为120rpm，混合时间15分钟，再用剩余的微晶纤维素清洗原料缬沙坦袋子，加入多功能湿法混合制粒机中，搅拌转速为80rpm，切割刀转速为800rpm，混合时间5分钟，出料于干法制粒机中。
[0105]
对比例2、
[0106]
本对比例以制备1万片缬沙坦氨氯地平片(每片含缬沙坦160mg，氨氯地平5mg,氨氯地平和苯磺酸氨氯地平换算因子0.721)，其处方具体如下表1所示。
[0107]
制备方法包括如下步骤：
[0108]
制备方法与本发明实施例1中相同，不同之处：预混步骤中内加硬脂酸镁和总混步骤中外加的硬脂酸镁的质量比为3:6。
[0109]
本发明实施例1与对比例1、2在0.1m盐酸介质中溶出结果如下表11
‑
12所示；
[0110]
表11 0.1m盐酸介质中氨氯地平的溶出结果
[0111][0112]
表12 0.1m盐酸介质中缬沙坦的溶出结果
[0113][0114]