Wee1蛋白激酶抑制剂adavosertib的化学合成新方法与流程

技术特征：
1.一种adavosertib的化学合成新方法，其特征在于，包括：(1)使式1所示化合物与肼接触，以便获得式2所示化合物；(2)使式2所示化合物与式3所示化合物接触，以便获得式4所示化合物；(3)使式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便获得式6所示化合物；(4)使式6所示化合物与式7所示化合物接触，以便获得式i所示化合物，2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，包括如下步骤：将式1所示化合物和肼混合，在没有溶剂的情况下，使用微波管进行反应，反应结束后向反应混合物中加水，过滤收集固体产品，将固体用含c1
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c5的直链或支链醇打浆纯化得到白色固体，即为式2所示化合物。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，式1所示化合物与肼的质量体积比为1:1.0；任选地，在步骤(1)中，式1所示化合物与肼在室温功率为400w下，反应时间5分钟；任选地，在步骤(1)中，所述含c1
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c5的直链或支链醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，包括如下步骤：室温下，将式2所示化合物和k2co3加入搅拌中的dmf中混合，继续搅拌，加入式3所示化合物，升温搅拌反应，反应毕，进行后处理及打浆纯化，过滤固体，干燥后得到式4所示化合物。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，式2所示化合物、k2co3、式3所示化合物的摩尔比为1:(1.0～1.2):(1.0～1.1)，优选式2所示化合物、k2co3、式3所示化合物的摩尔比为1:1.1:1.0；任选地，在步骤(2)中，式2所示化合物、k2co3、式3所示化合物接触搅拌的反应时间为1.5～2.5h，优选式2所示化合物、k2co3、式3所示化合物接触搅拌的反应时间为2小时；任选地，在步骤(2)中，式2所示化合物、k2co3、式3所示化合物接触搅拌升温的反应温度为55℃～65℃，优选式2所示化合物、k2co3、式3所示化合物升温至60℃搅拌反应。任选地，在步骤(2)中，所述打浆纯化采用体积比为(1～4):1的石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂，优选打浆纯化采用体积比为2:1的石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，包括如下步骤：室温下，将式4所示化合物和cs2co3加入搅拌中的dmf中，再加入式5所示化合物，将混合物升温搅拌反应，反应毕，进行后处理及打浆纯化，过滤固体，干燥后得到式6所示化合物。
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二异丙基乙胺和21.0g式7所示化合物，将反应混合物保持在室温下搅拌18h反应。反应毕，加入300ml饱和nahco3溶液，用2
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150ml乙酸乙酯提取混合物，有机层用300毫升饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后采用体积比为20:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂进行硅胶柱层析纯化得式i所示化合物adavosertib，固体得量39.7g，收率79.3％，hplc纯度99.6％。

技术总结
本发明涉及一种Wee1蛋白激酶抑制剂adavosertib的化学合成新方法。本发明所述的方法，采用已有商业上容易获取的中间体化合物，其经过一次微波反应、两次卤代反应和一次取代反应，共4步反应合成目标化合物adavosertib，有效提高了反应的总收率和工业化操作性。化操作性。


技术研发人员：余艳平 柳少群 范昭泽
受保护的技术使用者：武汉九州钰民医药科技有限公司
技术研发日：2021.09.29
技术公布日：2022/1/4