一种多烯磷脂酰胆碱肠溶片及其制备工艺和用途的制作方法

1.本发明涉及一种多烯磷脂酰胆碱肠溶片及其制备工艺，属于药物制剂领域。


背景技术：

2.脂肪肝是一种肝细胞脂肪过度贮积和脂肪变性为特征的疾病。嗜酒、肥胖等众多因素可导致该病的发生。患者常无症状，少数可见乏力、右上腹轻度不适、肝区隐痛或上腹胀痛。脂肪肝属可逆性疾病，早期诊断并及时治疗常可恢复正常。医生会根据患者的实际情况采取药物等治疗方法。
3.根据不完全报道，我国脂肪肝患者已经占全球脂肪肝患者的50％，是脂肪肝的重灾区。以上海和广东为例，在两地总人口中，脂肪肝的患病率分别为17％和15％，中国其他地区的流行病学调查也观察到类似结果。医学专家保守估计，目前我国脂肪肝患者高达2亿之多，并且有逐年上升趋势。在脂肪肝如此“大众化”的情况下，如何治疗脂肪肝是患者关心的头等大事，我国多个权威肝病诊疗指南推荐使用易善复(多烯磷脂酰胆碱)，其对于治疗脂肪肝、酒精肝、药物肝有非常好的疗效。
4.多烯磷脂酰胆碱是临床经典保肝药物，是独特的肝细胞膜修复剂，临床已广泛应用60余年，获40余个权威指南及临床路径共同推荐。可用于治疗各种类型的肝病，如：肝炎，慢性肝炎，肝坏死，肝硬化，肝昏迷(包括前驱肝昏迷)。脂肪肝(也见于糖尿病人)。胆汁阻塞。中毒。预防胆结石复发。手术前后的治疗，尤其是肝胆手术。妊娠中毒，包括呕吐。银屑病，神经性皮炎，放射综合征。
5.当患肝脏疾病时，肝脏的代谢活力受到严重损伤。多烯磷脂酰胆碱可提供高剂量容易吸收利用的高能多烯磷脂酰胆碱，这些多烯磷脂酰胆碱在化学结构上与重要的内源性磷脂一致，而且在功能上优于后者。它们主要进入肝细胞，并以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合。多烯磷脂酰胆碱具有下列生理功能：通过直接影响膜结构使受损的肝功能和酶活力恢复正常；调节肝脏的能量平衡；促进肝组织再生；将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式；稳定胆汁。
6.多烯磷脂酰胆碱性质极不稳定，在高温、光照等条件下易氧化、水解，导致含量下降和有关物质，如溶血性磷脂增加等。多烯磷脂酰胆碱的这些理化性质导致了其无论是注射剂(如注射液)还是口服固体制剂(如胶囊剂)的制剂工艺都具有相当大的开发难度。制剂在制备和储存过程中的稳定性也成了工艺研究需要考察的焦点。
7.多烯磷脂酰胆碱1996年就已经进入我国医药市场，但目前上市的剂型仅有注射剂和硬胶囊，迫切需要开发更多安全、稳定、有效的多烯磷脂酰胆碱口服固体制剂。
8.中国专利cn103251568b公开了一种含有多烯磷脂酰胆碱的片剂，其原料包括多烯磷脂酰胆碱、聚乙二醇、抗氧化剂等，制备工艺包括制作多烯磷脂酰胆碱微丸、压片、包衣等，制备工艺相对较复杂。
9.中国专利cn101756907b公开了含有多烯磷脂酰胆碱的口服固体制剂的制备方法，包括将多烯磷脂酰胆碱在
‑
30℃～
‑
100℃低温环境中粉碎，再加入抗氧化剂后制备成对应
的口服固体制剂，该方法中需要采用超低温设备，能耗较高。


技术实现要素：

10.本发明的目的之一在于提供一种制备工艺简单、适合工业化大生产，且安全、稳定性好、溶出较好的、有效的多烯磷脂酰胆碱肠溶片剂，为肝病患者提供更多的用药选择。
11.本发明的目的之一在于提供一种多烯磷脂酰胆碱肠溶片，所述的多烯磷脂酰胆碱肠溶片由片芯和包衣层组成；所述的片芯包含多烯磷脂酰胆碱、抗氧化剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂；所述的包衣层包含海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、抗粘剂。
12.优选的，所述的片芯包含以下组分：
[0013][0014]
所述的包衣层包含以下组分：
[0015]
海藻酸钠
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
10
‑
20重量份
[0016]
羟丙基甲基纤维素酞酸酯
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
10
‑
30重量份
[0017]
抗粘剂
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ1‑
10重量份。
[0018]
进一步优选的，所述的片芯包含以下组分：
[0019][0020]
所述的包衣层包含以下组分：
[0021]
海藻酸钠
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
13
‑
15重量份
[0022]
羟丙基甲基纤维素酞酸酯
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
12
‑
15重量份
[0023]
抗粘剂
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ3‑
7重量份。
[0024]
更优选的，所述的片芯包含以下组分：
[0025]
[0026]
所述的包衣层包含以下组分：
[0027]
海藻酸钠
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
15重量份
[0028]
羟丙基甲基纤维素酞酸酯
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
13重量份
[0029]
抗粘剂
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
5重量份。
[0030]
优选的，所述的抗氧化剂为叔丁基对苯二酚、枸橼酸、维生素e的混合物；所述的填充剂为乳糖、淀粉的混合物；所述的崩解剂由低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或多种组成；所述的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇中的一种或多种组成；所述的抗粘剂为滑石粉。
[0031]
进一步优选的，所述的叔丁基对苯二酚、枸橼酸、维生素e的使用比例为1:1
‑
5:2
‑
6；
[0032]
所述的乳糖、淀粉的使用比例为1:0.1
‑
1。
[0033]
最优选的，所述的叔丁基对苯二酚、枸橼酸、维生素e的使用比例为1:3:4；所述的乳糖、淀粉的使用比例为1:0.8。
[0034]
本发明目的之二在于提供上述多烯磷脂酰胆碱肠溶片的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：
[0035]
步骤a，将多烯磷脂酰胆碱、抗氧化剂混合均匀后，加入填充剂、崩解剂混合，再加入乙醇水溶液、润滑剂，混合均匀后，压片，得素片，备用。
[0036]
步骤b，将海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、抗粘剂加水制成包衣液，备用；
[0037]
步骤c，将步骤a所得素片以步骤b所得包衣液进行包衣，即得多烯磷脂酰胆碱肠溶片；
[0038]
优选的，所述步骤c中包衣增重为10
‑
20％；
[0039]
进一步优选的，所述包衣增重为13
‑
15％。
[0040]
与现有技术相比，本发明取得了显著的技术效果：
[0041]
1.本发明提供了一种多烯磷脂酰胆碱新的用药剂型，即多烯磷脂酰胆碱肠溶片，为患者提供了更多的用药选择。
[0042]
2.本发明所提供的多烯磷脂酰胆碱肠溶片稳定性好，在加速试验及长期实验中，其含量及有关物质变化较小。
[0043]
3.本发明所提供的多烯磷脂酰胆碱肠溶片溶出效果较好，在酸性介质中的溶出度不超过5％，在碱性介质中可快速、平稳的溶出，无突释现象，90min内，溶出即可达98％以上。
[0044]
4.本发明所提供的多烯磷脂酰胆碱肠溶片生产工艺简单，成本低，适合工业化大生产。
附图说明
[0045]
图1：释放度检测中多烯磷脂酰胆碱肠溶片在ph1.0溶出介质中的释放度曲线；
[0046]
图2：释放度检测中多烯磷脂酰胆碱肠溶片在ph6.8溶出介质中的释放度曲线。
具体实施例
[0047]
下面结合具体实施例进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而
不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本技术所附权利要求所限定的范围。
[0048]
实施例1多烯磷脂酰胆碱肠溶片(1000片)
[0049][0050][0051]
制备方法：将上述处方量的多烯磷脂酰胆碱、抗氧化剂混合均匀后，加入处方量的填充剂、崩解剂混合，再加入乙醇水溶液、润滑剂，混合均匀后，压片，得素片，备用；将处方量的海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、滑石粉加水制成包衣液，备用；将上述所得素片以步骤b所得包衣液进行包衣(包衣增重14％)，即得多烯磷脂酰胆碱肠溶片。
[0052]
实施例2多烯磷脂酰胆碱肠溶片(1000片)
[0053][0054]
制备方法参考实施例1，包衣增重14％。
[0055]
实施例3多烯磷脂酰胆碱肠溶片(1000片)
[0056][0057][0058]
制备方法参考实施例1，包衣增重13％。
[0059]
实施例4多烯磷脂酰胆碱肠溶片(1000片)
[0060][0061]
制备方法参考实施例1，包衣增重14％。
[0062]
实施例5多烯磷脂酰胆碱肠溶片(1000片)
[0063][0064][0065]
制备方法参考实施例1，包衣增重15％。
[0066]
实施例6多烯磷脂酰胆碱肠溶片(1000片)
[0067][0068]
制备方法参考实施例1，包衣增重14％。
[0069]
实施例7多烯磷脂酰胆碱肠溶片(1000片)
[0070][0071][0072]
制备方法参考实施例1，包衣增重14％。
[0073]
实施例8多烯磷脂酰胆碱肠溶片(1000片)
[0074][0075]
制备方法参考实施例1，包衣增重14％。
[0076]
实施例9多烯磷脂酰胆碱肠溶片(1000片)
[0077][0078][0079]
制备方法参考实施例1，包衣增重10％。
[0080]
实施例10多烯磷脂酰胆碱肠溶片(1000片)
[0081][0082]
制备方法参考实施例1，包衣增重20％。
[0083]
实施例11多烯磷脂酰胆碱肠溶片(1000片)
[0084][0085][0086]
制备方法参考实施例1，包衣增重14％。
[0087]
实施例12多烯磷脂酰胆碱肠溶片(1000片)
[0088][0089]
制备方法参考实施例1，包衣增重14％。
[0090]
对比实施例1多烯磷脂酰胆碱肠溶片(1000片)
[0091][0092][0093]
对比实施例2多烯磷脂酰胆碱肠溶片(1000片)
[0094][0095]
对比实施例3多烯磷脂酰胆碱肠溶片(1000片)
[0096][0097]
对比实施例4多烯磷脂酰胆碱肠溶片(1000片)
[0098]
[0099][0100]
对比实施例5多烯磷脂酰胆碱肠溶片(1000片)
[0101][0102]
对比实施例6多烯磷脂酰胆碱肠溶片(1000片)
[0103][0104][0105]
二、本发明多烯磷脂酰胆碱肠溶片质量考察
[0106]
1.稳定性考察
[0107]
取实施例1、实施例2、实施例3、实施例6、实施例8、实施例11、对比实施例1、对比实施例2、对比实施例3、对比实施例5所得烯磷脂酰胆碱肠溶片，在按市售在温度40℃
±
2℃、相对湿度75％
±
5％的条件下放置6个月进行加速试验，在温度25℃
±
2℃，相对湿度60％
±
10％的条件下放置12个月进行长期实验，考察其稳定性。
[0108]
表1多烯磷脂酰胆碱肠溶片加速试验结果
[0109][0110][0111]
表2多烯磷脂酰胆碱肠溶片长期试验结果
[0112][0113][0114]
2.释放度测定
[0115]
取实施例1、实施例4、实施例7、实施例8、对比实施例3、对比实施例4、对比实施例5、对比实施例6所得烯磷脂酰胆碱肠溶片，参照《中国药典(2020版)》通则0931“溶出度与释放度测定法”，分别以ph1.0、ph6.8缓冲溶液为溶出介质，测定溶出曲线。实验结果见附图。
[0116]
三、药理学实验
[0117]
为验证本发明所得多烯磷脂酰胆碱肠溶片与市售多烯磷脂酰胆碱胶囊具有相同的治疗功效，发明人开展了相关的药效学试验研究。需要说明的是，下述药效学试验所选取
的药品为本发明具有代表性的配方及其制备方法所得的药品；本发明所包含的其它配方及制备方法所得药品，发明人同样进行了药效学实验，实验结果显示其他配方及制备方法所得药品具有相同或类似的效果，但由于篇幅限制，在此不一一穷举。
[0118]
此外，下述药效学实验仅以部分动物模型为例验证本发明的功效，对于多烯磷脂酰胆碱其他治疗功效，发明人亦做了相关药效学实验，实验结果显示，具有相同或类似的效果，在此，不再一一穷举。
[0119]
发明人要说明的是，以下实验研究参考了部分现有技术中的实验操作过程，且是在急性毒性试验、长期毒性试验证明药物安全性基础之上开展，实验研究中的给药剂量均在安全剂量范围之内。
[0120]
一、本发明多烯磷脂酰胆碱肠溶片对脂肪肝大鼠的改善作用
[0121]
1材料
[0122]
1.1动物：
[0123]
sd大鼠，180～220g，实验动物许可证号：syxk(鲁)2018 0008，由鲁南制药集团股份有限公司提供，实验前适应性饲养一周。
[0124]
1.2药物、试剂
[0125]
1.2.1药物
[0126]
实施例1所得多烯磷脂酰胆碱肠溶片(每片含多烯磷脂酰胆碱228mg)
[0127]
市售多烯磷脂酰胆碱胶囊(每粒胶囊含多烯磷脂酰胆碱228mg)
[0128]
1.2.3用药剂量
[0129]
以多烯磷脂酰胆碱计，41mg/kg
[0130]
2.造模、分组及给药
[0131]
2.1造模方式
[0132]
造模大鼠采用高脂饲料(普通饲料 2％胆固醇 10％猪油)喂养8周，8周后随即选取10只大鼠，取肝脏组织，观察肝组织病理学，出现肝小叶界限不清、干细胞内充满脂滴，说明造模成功。
[0133]
2.2分组及给药
[0134]
取造模成功的大鼠30只，随机分为模型组、多烯磷脂酰胆碱肠溶片组、多烯磷脂酰胆碱胶囊组，除模型组外，其余给药组灌胃给予相应的药物。另取普通饲料喂养的大鼠10只，为空白组。空白组、模型组灌胃给予等量的蒸馏水代替药物。给药时间持续4周。
[0135]
3观察指标
[0136]
末次给药12h后，大鼠称量体重后麻醉:取肝组织，称量肝组织湿重，计算肝脏指数；
[0137]
取部分肝组织常规he染色，依据非酒精性脂肪性肝病诊疗指南，判定肝细胞脂肪变性程度(f0‑4)：f0：<5％肝细胞脂肪变；f1：5％～30％肝细胞脂肪变；f2：30％～50％肝细胞脂肪变性；f3：50％～75％肝细胞脂肪变；f4:75％以上肝细胞脂肪变。
[0138]
4统计学处理
[0139]
采用spss22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用表示，多组间比较采用单因素方差分析，两组间采用独立样本t检验方式分析。以p<0.05为差异有统计学意义。
[0140]
5.结果及结论
[0141]
5.1大鼠肝脏指数比较
[0142]
模型组、多烯磷脂酰胆碱肠溶片组、多烯磷脂酰胆碱胶囊组体质量、肝湿重和肝指数均比空白组增加，而多烯磷脂酰胆碱肠溶片组、多烯磷脂酰胆碱胶囊组大鼠体质量、肝湿重和肝指数均比模型组降低，差异有统计学意义(p＜0.01)。
[0143]
表3各组大鼠肝脏指数变化比较(n＝10)
[0144]
组别体重(g)肝组织湿重(g)肝指数(％)空白组311.53
±
22.4312.62
±
1.564.04
±
0.30模型组431.53
±
39.59*23.50
±
2.52*5.46
±
0.59*多烯磷脂酰胆碱肠溶片组391.53
±
28.96*
#
17.77
±
1.87*
#
4.54
±
0.41*#多烯磷脂酰胆碱胶囊383.53
±
37.91*
#
17.17
±
2.06*
#
4.47
±
0.27*
#
[0145]
注：与空白组对比，*p＜0.01；
[0146]
与模型组对比，
#
p＜0.01。
[0147]
5.2大鼠肝组织脂肪变性比较
[0148]
模型大鼠均出现不同程度的脂肪变性，胞质内出现大量脂肪空泡,部分细胞可见少量炎性细胞浸润；多烯磷脂酰胆碱肠溶片组及多烯磷脂酰胆碱胶囊组大鼠脂肪变性程度明显减轻，胞内脂滴数量减少，炎性细胞浸润少,程度分级下降为f0～f3，且部分大鼠情况趋于正常，脂肪变性大鼠数量减少。
[0149]
表4各组大鼠肝脏脂肪变性程度比较
[0150]