双（双吖丙啶）衍生物作为光交联剂治疗角膜扩张性疾病的制作方法

双(双吖丙啶)衍生物作为光交联剂治疗角膜扩张性疾病
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求2019年1月25日提交的第62/796,803号美国临时申请的优先权，其通过引用整体纳入本文。
技术领域
3.本公开的特征在于响应于暴露于电磁辐照而在角膜中产生交联的化学实体(例如，化合物或化合物的药学上可接受的盐和/或水合物和/或前药)。本公开的特征还在于包含该化学实体的组合物以及其他使用和制备其的方法。该化学实体可用于例如治疗患有疾病、病症或病状的对象(例如人)，其中角膜的异常形状(例如，角膜变薄，例如，双侧角膜变薄，例如，中央、旁中央或周边角膜的双侧变薄；或角膜变陡(例如，隆起))导致疾病、病症或病状的病理和/或症状和/或进展。此类疾病、病症或病状的非限制性实例包括：(i)角膜扩张性疾病；(ii)视力状况；和(iii)后遗症或与上述任何一项或本文公开的任何一项并存的疾病、病症或病状。此类疾病、病症或病状的更具体的非限制性实例包括圆锥角膜，球形角膜，透明边缘变性，角膜扩张(例如术后扩张，例如lasik术后扩张)，特林(terrien)边缘变性、近视，远视，散光，不规则散光和老视。
4.背景
5.各种眼部疾病，例如近视、圆锥角膜和远视，都涉及角膜的异常形状。例如，激光辅助原位角膜磨镶术(lasik)是重塑角膜的多种矫正治疗方法之一，从而使穿过角膜的光线正确聚焦到位于眼睛后部的视网膜上。解决角膜异常形状的特定治疗的成功取决于应用治疗后角膜结构变化的稳定性。
6.尽管治疗最初可以实现期望的角膜重塑，但是如果在实现期望的重塑后角膜内的胶原原纤维继续改变，则重塑角膜的期望效果可能至少部分地减弱或逆转。例如，由于lasik手术导致角膜变薄和变弱，可能会发生称为lasik术后扩张的并发症。在lasik术后扩张中，角膜逐渐变陡(隆起)。为了在重塑后加强和稳定角膜的结构，一些治疗也可以在角膜组织中引发交联。例如，将光敏剂(例如核黄素)作为交联剂应用于角膜。一旦交联剂被施加于角膜，交联剂被光源(例如紫外(uv)光)激活，使交联剂吸收足够的能量，从而在角膜内释放游离氧自由基(例如单线态氧)和/或其他自由基。一旦释放，自由基在角膜胶原原纤维之间形成共价键，从而使角膜胶原原纤维交联并加强和稳定角膜结构。
7.由于由交联剂引起有利的结构变化，交联剂可以作为一些治疗的主要方面来应用。例如，可以应用交联剂来治疗圆锥角膜。交联治疗也可用于诱导角膜屈光变化，以矫正近视、远视、散光、不规则散光、老视等疾病。
8.2011年3月18日提交的美国专利申请公开第2011/0237999号，2012年4月3日提交的美国专利申请公开第2012/0215155号，2014年5月19日提交的美国专利申请第2014/0343480号，2012年10月31日提交的美国专利申请第2013/0060187号，2011年4月13日提交的国际专利申请公开第2011/130356号，2015年2月26日提交的国际专利申请公开第2015/130944号和2015年12月2日提交的国际专利申请第2016/090016号描述了在治疗眼部疾病
中，可以在去除或不去除角膜上皮细胞的情况下，在眼角膜中产生交联活性的体系和组合物(例如，核黄素或磷酸核黄素滴眼液)，所述眼部疾病例如，圆锥角膜(例如渐进性圆锥角膜)或者屈光手术后的角膜扩张。viscous(核黄素5
′‑
磷酸的20％葡聚糖滴眼液)0.146％和(核黄素5
′‑
磷酸滴眼液)0.146％是适用于kxl
tm
体系的光增强剂，其用于角膜胶原交联以治疗渐进性圆锥角膜。
9.美国专利申请公开号20160083352公开了作为光交联剂的双吖丙啶化合物，例如用于电子和光电子器件。
10.发明概述
11.本公开的特征在于响应于暴露于电磁辐照而在角膜中产生交联的化学实体(例如，化合物或化合物的药学上可接受的盐和/或水合物和/或前药)。本公开的特征还在于包含该化学实体的组合物以及其他使用和制备其的方法。该化学实体可用于例如治疗患有疾病、病症或病状的对象(例如人)，其中角膜的异常形状(例如，角膜变薄，例如，双侧角膜变薄，例如，中央、旁中央或周边角膜的双侧变薄；或角膜变陡(例如，隆起))导致疾病、病症或病状的病理和/或症状和/或进展。此类疾病、病症或病状的非限制性实例包括：(i)角膜扩张性疾病；(ii)视力状况；和(iii)后遗症或与上述任何一项或本文公开的任何一项并存的疾病、病症或病状。此类疾病、病症或病状的更具体的非限制性实例包括圆锥角膜，球形角膜，透明边缘变性，角膜扩张(例如术后扩张，例如lasik术后扩张)，特林(terrien)边缘变性、近视，远视，散光，不规则散光和老视。在一些实施方式中，所要求保护的方法可以在没有添加或补充氧水平的情况下施行，这在一些应用中是有利的。
12.一方面，特征化学实体包括式i的化合物或其药学上可接受的盐：
[0013][0014]
其中a1、b1、和b2如此处定义。
[0015]
一方面，特征化学实体包括式i的化合物或其药学上可接受的盐：
[0016][0017]
其中a1、b1、和b2如此处定义。
[0018]
一方面，特征化学实体包括式i的化合物或其药学上可接受的盐：
[0019][0020]
其中e1、f1、g1、h1、j1、l1、m1、q1、b1和b2如此处定义。
[0021]
一方面，本发明提供了药物组合物，其包括本文所述的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含该化合物的组合物)和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0022]
一方面，在角膜中产生交联的方法的特征在于包括使角膜与本文所述的化学实体(例如本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐，或者包含该化合物或其药学上可接受的盐的组合物)接触；以及对角膜施加电磁辐射。所述方法可以包括例如对患有疾病、病症或病状的对象(例如人)的眼角膜施用化学实体，在所述疾病、病症或病状中，角膜的异常形状(例如，角膜变薄，例如，双侧角膜变薄，例如，中央、旁中央或周边角膜的双侧变薄；或角膜变陡(例如，隆起))导致疾病、病症或病状的病理和/或症状和/或进展(例如，圆锥角膜，球形角膜，透明边缘变性，角膜扩张(例如术后扩张，例如lasik术后扩张)，特林(terrien)边缘变性、近视，远视，散光，不规则散光和老视)；以及对角膜施加电磁辐射。方法可以包括但不限于为角膜提供屈光矫正(例如，通过赋予机械刚度)以及加强和稳定角膜的结构。
[0023]
在另一方面，治疗疾病、病症或病状的方法的特征在于，其中角膜的异常形状(例如，角膜变薄，例如，双侧角膜变薄，例如，中央、旁中央或周边角膜的双侧变薄；或角膜变陡(例如，隆起))导致疾病、病症或病状的病理和/或症状和/或进展。所述方法包括以有效治疗疾病、病症或病状的量给予本文所述的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物，其药学上可接受的盐或包含其的组合物)。
[0024]
在另一方面，治疗疾病、病症或病状的方法的特征在于，其中角膜的异常形状(例如，角膜变薄，例如，双侧角膜变薄，例如，中央、旁中央或周边角膜的双侧变薄；或角膜变陡(例如，隆起))导致疾病、病症或病状的病理和/或症状和/或进展。该方法包括向需要这种治疗的对象眼角膜给予有效量的本文所述的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物，其药学上可接受的盐或包含其的组合物)；以及对角膜施加电磁辐射。
[0025]
这种疾病、病症和病状的非限制性实例是角膜扩张性疾病。在某些实施方式中，角膜扩张性疾病是圆锥角膜。在某些实施方式中，角膜扩张性疾病是球形角膜。在某些实施方式中，角膜扩张性疾病是透明边缘变性。在某些实施方式中，角膜扩张性疾病是角膜扩张(例如，术后扩张，例如lasik术后扩张)。在某些实施方式中，角膜扩张性疾病是特林(terrien)边缘变性。
[0026]
此类疾病、病症和病状的另一个非限制性实例是视力状况。在某些实施方式中，视力状况是近视。在某些实施方式中，视力状况是远视。在某些实施方式中，视力状况是近视。在某些实施方式中，视力状况是远视。在某些实施方式中，视力状况是散光。在某些实施方式中，视力状况是不规则散光。在某些实施方式中，视力状况是老视。
[0027]
实施方式可包括以下有利特性中的一项或多项。
[0028]
在一些实施方式中，所要求保护的方法可以在没有添加或补充氧水平的情况下施行，这在一些应用中是有利的。
[0029]
在一些实施方式中，本文所述的化学实体和组合物可以在无需事先去除角膜上皮细胞的情况下应用于角膜，从而提高患者的舒适度。
[0030]
在一些实施方式中，本文所述的化学实体和组合物可以使用相对短的电磁辐射持续时间在角膜中进行交联。
[0031]
其它实施方式包括在具体实施方式和/或权利要求中描述的内容。
[0032]
其它定义
[0033]
为了促进对本文阐述的公开的理解，下面定义了多个其它术语。通常，本文所用的
命名法和本文所述的有机化学、药物化学和药理学的实验室程序是本领域众所周知的和常用的。除非另外定义，否则，本文中所使用的所有技术和科学术语都具有本文所属领域普通技术人员通常所理解的含义。整个说明书中提到的每篇专利、申请、公开的申请和其它出版物以及所附的附录均通过引用全文并入本文。
[0034]
如本文所用，就制剂、组合物或成分而言，术语“可接受的”是指对所治疗的对象的总体健康没有持续的有害影响。
[0035]
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指足够量的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物，其药学上可接受的盐或包含其的组合物)被给予，将在某种程度上缓解所治疗疾病或病症的一种或多种症状。结果包括减少和/或减轻疾病的体征、症状、或疾病原因，或生物系统的任何其它所需改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是包含本文公开的化合物以提供临床上显著减轻疾病症状所需的量。在任何情况下，都可以使用任何适当的技术(例如剂量递增研究)来确定合适的“有效”量。
[0036]
术语“赋形剂”或“药学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或载剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、载体、溶剂或包封材料。在一个实施方式中，每种组分在与药物制剂的其他成分相容的意义上是“药学上可接受的”，并且适合与人和动物的组织或器官接触而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症，与合理的获益/风险比相称。例如，参见《雷明顿药学科学与实践》(remington：the science and practice of pharmacy)，第21版；lww出版公司(lippincott williams&wilkins)：宾夕法尼亚州费城，2005；《药物赋形剂手册》(handbook of pharmaceutical excipients)，第6版；rowe等编，药学出版社和美国药学会(the pharmaceutical press and the american pharmaceutical association)：2009：《药物添加剂手册》(handbook of pharmaceutical additives)，第3版；ash和ash编著，高尔出版公司(gower publishing company)：2007；《药物预制剂和制剂》(pharmaceutical preformulation and formulation)，第2版，gibson编，crc出版有限公司(crc press llc)：佛罗里达州博卡拉顿，2009)。
[0037]
术语“药学上可接受的盐”是指化合物的制剂，其不会对其施用的生物造成明显的刺激并且不会消除该化合物的生物学活性和特性。在一些情况下，药学上可接受的盐是通过使本文所述的化合物与酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等反应获得的。在一些情况下，通过使本文所述的具有酸性基团的化合物与碱反应形成盐，例如铵盐，碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐，例如钙盐或镁盐，有机碱的盐，例如二环己胺，n
‑
甲基
‑
d
‑
葡萄糖胺，三(羟甲基)甲胺，以及与氨基酸形成的盐，例如精氨酸，赖氨酸等，或通过先前确定的其它方法。对药理学上可接受的盐没有具体限制，只要其可以用于药物即可。本文描述的化合物与碱形成的盐的实例包括以下：与无机碱如钠、钾、镁、钙和铝形成的盐；与有机碱如甲胺、乙胺和乙醇胺形成的盐；与碱性氨基酸如赖氨酸和鸟氨酸形成的盐；以及铵盐。所述盐可以是酸加成盐，其具体示例为与以下的酸形成的加成盐：无机酸，例如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，硝酸和磷酸：有机酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸和乙磺酸；酸性氨基酸，例如天冬氨酸和谷氨酸。
[0038]
术语“药物组合物”是指本文所述的化合物与其它化学组分(本文统称为“赋形剂”)的混合物，所述化学组分例如为载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂和/或增稠剂。药
物组合物促进化合物向生物体的给药。本领域存在多种给予化合物的技术，包括但不限于直肠、口服、静脉内、气雾剂、肠胃外、眼、肺和局部给予。
[0039]
术语“对象”可以指动物，包括但不限于灵长类动物(例如人)、猴、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“对象”和“患者”在本文中可互换使用，例如指哺乳动物对象，例如人对象。
[0040]
在治疗疾病、病症或病状的上下文中，术语“治疗”旨在包括减轻或消除疾病、病症或病状或与疾病、病症或状况有关的一种或多种症状；或减慢疾病、病症或病状或其一种或多种症状的进展、扩散或恶化。
[0041]
术语
″
卤(素)
″
是指氟(f)、氯(cl)、溴(br)或碘(i)。
[0042]
术语
″
烷基
″
是指可以是直链或支链的烃链，其包含所示数目的碳原子。例如，c1
‑
10
表示该基团中可以具有1至10个(含)碳原子。非限制性示例包括甲基、乙基、异
‑
丙基、叔
‑
丁基、正
‑
己基。
[0043]
术语
″
卤代烷基
″
是指其中一个或多个氢原子被独立选择的卤素取代的烷基。
[0044]
术语
″
烷氧基
″
是指
‑
o
‑
烷基(例如，
‑
och3)。
[0045]
术语
″
卤代烷氧基
″
是指
‑
o
‑
卤代烷基(例如，
‑
ocf3)。
[0046]
术语
″
亚烷基
″
是指支链或非支链二价烷基(例如，
‑
ch2‑
)。
[0047]
术语
″
亚芳基
″
等是指环体系的二价形式，此处为二价芳基。
[0048]
术语
″
烯基
″
是指可以是具有一个或多个碳
‑
碳双键的直链或支链的烃链。烯基部分包含指定数目的碳原子。例如，c2‑6表示该基团中可以具有2至6个(含)碳原子。
[0049]
术语
″
炔基
″
是指可以是具有一个或多个碳
‑
碳三键的直链或支链的烃链。炔基部分包含指定数目的碳原子。例如，c2‑6表示该基团中可以具有2至6个(含)碳原子。
[0050]
术语
″
芳基
″
是指6
‑
碳单环，10
‑
碳双环或14
‑
碳三环芳族环体系，其中每个环的0、1、2、3或4个原子可被取代基取代，并且其中包含单环基的环是芳族的，并且其中包含双环或三环基的稠合环中的至少一个是芳族的，例如四氢萘基。芳基的实例还包括苯基、萘基等。
[0051]
本文所用的术语“环烷基”包括具有3至10个碳，优选3至8个碳，更优选3至6个碳的饱和环烃基，其中环烷基可以任选地被取代。优选的环烷基包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。
[0052]
术语“杂芳基”是指芳族5
‑
8元单环，8
‑
12元双环或11
‑
14元三环体系，如果是单环则具有1
‑
3个杂原子，如果是双环则具有1
‑
6个杂原子，或者如果是三环则具有1
‑
9个杂原子，所述杂原子选自o，n或s(例如，碳原子和分别为单环，双环或三环的1
‑
3、1
‑
6或1
‑
9个n，o或s的杂原子)，其中每个环的0、1、2、3或4个原子可以被取代基取代，并且其中包含单环基的环是芳族的，并且其中包含双环或三环基的稠合环中的至少一个是芳族的，但不必一定是含有杂原子的环，例如四氢异喹啉基。示例性杂芳基体系衍生自但不限于以下环体系：吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，吡唑，噁唑(＝[1，3]噁唑)，异噁唑(＝[1，2]噁唑)，噻唑(＝[1，3]噻唑)，异噻唑(＝[1，2]噻唑)，[1，2，3]三唑，[1，2，4]三唑，[1，2，4]噁二唑，[1，3，4]噁二唑，[1，2，4]噻二唑，[1，3，4]噻二唑，四唑，吡啶，哒嗪，嘧啶，吡嗪，[1，2，3]三嗪，[1，2，4]三嗪，[1，3，5]三嗪，吲哚，异吲哚，苯并呋喃，苯并噻吩[1，3]苯并噁唑，[1，3]苯并噻唑，苯并咪唑，吲唑，喹啉，异喹啉，噌啉，喹唑啉，喹喔啉，酞嗪，各种二氮杂萘(naphthyridine)，例如
[1，8]二氮杂萘，各种噻吩并吡啶，例如噻吩[2，3
‑
b]吡啶，和嘌呤。
[0053]
术语“杂环基”是指非芳族的5
‑
8元单环，8
‑
12元双环或11
‑
14元三环体系，如果是单环则具有1
‑
3个杂原子，如果是双环则具有1
‑
6个杂原子，或者如果是三环则具有1
‑
9个杂原子，所述杂原子选自o，n或s(例如碳原子和分别为单环，双环或三环的1
‑
3、1
‑
6或1
‑
9个n，o或s的杂原子)，其中每个环的0、1、2或3个原子可以被取代基取代。杂环基的实例包括哌嗪基，吡咯烷基，二噁烷基，吗啉基，四氢呋喃基等。
[0054]
另外，构成本实施方式的化合物的原子旨在包括此类原子的所有同位素形式。本文所用的同位素包括具有相同原子序数但质量数不同的那些原子。作为一般示例而非限制，氢的同位素包括氚和氘，而碳的同位素包括
13
c和
14
c。
[0055]
本发明的一个或多个实施方式的细节在下面的描述和所附的附录中阐明，该附录明确地被认为是本公开的一部分。根据权利要求书，其他特征和优点也将显而易见。
[0056]
发明详述
[0057]
本公开的特征在于响应于暴露于电磁辐照而在角膜中产生交联的化学实体(例如，化合物或化合物的药学上可接受的盐和/或水合物和/或前药)。本公开的特征还在于包含该化学实体的组合物以及其他使用和制备其的方法。该化学实体可用于例如治疗患有疾病、病症或病状的对象(例如人)，其中角膜的异常形状(例如，角膜变薄，例如，双侧角膜变薄，例如，中央、旁中央或周边角膜的双侧变薄；或角膜变陡(例如，隆起))导致疾病、病症或病状的病理和/或症状和/或进展。此类疾病、病症或病状的非限制性实例包括：(i)角膜扩张障碍；(ii)视力状况；(iii)后遗症或与上述任何一项或本文公开的任何一项并存的疾病、病症或病状。此类疾病、病症或病状的更具体的非限制性实例包括圆锥角膜，球形角膜，透明边缘变性，角膜扩张(例如术后扩张，例如lasik术后扩张)，特林(terrien)边缘变性、近视，远视，散光，不规则散光和老视。在一些实施方式中，所要求保护的方法可以在没有添加或补充氧水平的情况下施行，这在一些应用中是有利的。
[0058]
式(i)的化合物
[0059]
一方面，本公开的特征在于式(i)的化合物：
[0060][0061]
或其药学上可接受的盐，
[0062]
其中：
[0063]
l
a
和l
b
各自独立地为c1‑
c5亚烷基，其任选地被1
‑
3个r
a
取代；
[0064]
a是增强化合物向角膜基质的递送(例如，通过完整的角膜上皮)和/或增强化合物与角膜胶原结合的部分；
[0065]
b1和b2各自独立地为
‑
z1‑
z2‑
z3，其中：
[0066]
·
z1是c1‑3亚烷基，其任选地被1
‑
4个r
a
取代；
[0067]
·
z2是键，
‑
n(r
d
)
‑
、
‑
o
‑
或
‑
s
‑
；以及
[0068]
·
z3是卤素，h或c1‑7烷基，其任选地被1
‑
4个r
a
取代；
[0069]
每次出现的r
a
独立地选自下组：
‑
oh；
‑
sh；
‑
f；
‑
cl；
‑
br；
‑
nr
e
r
f
；c1‑4烷氧基；c1‑4卤代
烷氧基；
‑
c(＝o)o(c1‑4烷基)；
‑
c(＝o)(c1‑4烷基)；
‑
c(＝o)oh；
‑
con(r’)(r”)；
‑
s(o)1‑2(nr'r”)；
‑
s(o)0‑2(c1‑4烷基)；氰基；
‑
nr'c(＝nr’)nr’r”；和c3‑6环烷基，其任选地被1
‑
4个独立选择的r
b
取代；
[0070]
每次出现的r
b
独立地选自下组：
‑
oh；
‑
sh；
‑
f；
‑
cl；
‑
br；
‑
nr
e
r
f
；c1‑4烷基；c1‑4卤代烷基；c1‑4烷氧基；c1‑4卤代烷氧基；
‑
c(＝o)o(c1‑4烷基)；
‑
c(＝o)(c1‑4烷基)；
‑
c(＝o)oh；
‑
con(r’)(r”)；氧代基(oxo)；
‑
s(o)1‑2(nr’r”)；
‑
s(o)0‑2(c1‑4烷基)；氰基；
‑
nr'c(＝nr’)nr'r”；和c3‑6环烷基，其任选地被1
‑
4个独立选择的c1‑4烷基取代；
[0071]
每次出现的r
b
独立地选自下组：h，c1‑6烷基；c3‑6环烷基；
‑
c(o)(c1‑4烷基)；
‑
c(o)o(c1‑4烷基)；
‑
con(r’)(r”)；
‑
s(o)1‑2(nr’r”)；
‑
s(o)1‑2(c1‑4烷基)；
‑
oh；和c1‑4烷氧基；
[0072]
每次出现的r
e
和r
f
独立地选自下组：h；c1‑6烷基；c3‑6环烷基；
‑
c(o)(c1‑4烷基)；
‑
c(o)o(c1‑4烷基)；
‑
con(r’)(r”)；
‑
s(o)1‑2(nr’r”)；
‑
s(o)1‑2(c1‑4烷基)；
‑
oh；和c1‑4烷氧基；和
[0073]
每次出现的r’和r”独立地选自下组：h和c1‑4烷基；或者r’和r”与它们各自连接的氮原子一起形成包含3
‑
8个环原子的环，其中所述环包含：(a)1
‑
7个环碳原子，每个碳原子被1
‑
2个独立地选自h和c1‑3烷基的取代基取代；(b)0
‑
3个环杂原子(除了与r’和r”相连的氮原子外)，它们各自独立地选自n(r
d
)、o和s。
[0074]
可变a
[0075]
在式(i)的一些实施方式中，a是增强化合物向角膜基质的递送(例如，通过完整的角膜上皮)和/或增强化合物与角膜胶原结合的部分；
[0076]
在式(i)的一些实施方式中，a是增强化合物通过完整的角膜上皮向角膜基质的递送和/或增强化合物与角膜胶原结合的部分。
[0077]
在式(i)的一些实施方式中，a是能够穿透角膜上皮细胞的部分(例如，小分子部分)。
[0078]
在一些实施方式中，a是肽部分。
[0079]
在某些实施方式中，a在n
‑
末端连接到l
a
且在c
‑
末端连接到l
b
。在式(i)的某些其他实施方式中，a在c
‑
末端连接到l
a
且在n
‑
末端连接到l
b
。
[0080]
在某些实施方式中，a是取自结合胶原的核心蛋白聚糖的序列的肽部分。在某些前述的实施方式中，a是取自结合i型胶原的核心蛋白聚糖序列的肽部分(例如，a是取自核心蛋白聚糖序列syiriadtnit的肽部分，在j.biol.chem.2007，282，16062中报道，其通过引用整体纳入本文)。作为前述实施方式的非限制性示例，a可包括序列riad的肽部分。
[0081]
在某些实施方式中，a是取自无孢蛋白(asporin)序列的肽部分(例如，a是取自无孢蛋白序列hiriaeaklt的肽部分，在j.biol.chem.2007，282，16062中报道，其通过引用整体纳入本文)。作为前述实施方式的非限制性示例，a可以使序列riae的肽部分。
[0082]
在某些实施方式中，a是取自双糖链蛋白聚糖(biglycan)序列的肽部分(例如，a是取自无孢蛋白序列nylriseaklt的肽部分，在j.biol.chem.2007，282，16062中报道，其通过引用整体纳入本文)。
[0083]
在某些实施方式中，a是结合光蛋白聚糖和/或纤维调节素(fibromodulin)的部分。
[0084]
可变l
a
和l
b
[0085]
在式(i)的一些实施方式中，l
a
和l
b
各自独立地为c1‑
c3亚烷基，其任选地被1
‑
3个r
a
取代。
[0086]
在某些前述的实施方式中，l
a
和l
b
各自独立地为c1‑
c3亚烷基，其任选地被1个r
a
取代。
[0087]
作为前述实施方式的非限制性示例，l
a
和l
b
各自独立地为未取代的c1‑
c3亚烷基(例如，未取代的c2‑
c3亚烷基，例如，未取代的乙烯或丙烯)。
[0088]
可变b1和b2[0089]
在式(i)的一些实施方式中，b1和b2各自独立地为
‑
z1‑
z3(即，z2是键)。
[0090]
在式(i)的一些实施方式中，z3是h、卤素或c1‑3烷基。
[0091]
在式(i)的一些实施方式中，z3是h或c1‑3烷基(例如，z3可以是h)。
[0092]
在式(i)的一些实施方式中，z3是卤素(例如，z3可以是f)。
[0093]
在式(i)的一些实施方式中，z1是c1‑3亚烷基，其任选地被1
‑
3个独立选择的r
a
取代(例如，z1可以是亚甲基、chf或cf2)。
[0094]
在某些实施方式中，z1是未取代的c1‑3亚烷基(例如，ch2)。
[0095]
在某些实施方式中，z1是未取代的c1‑3亚烷基；且z3是h。
[0096]
在某些实施方式中，z1是被1
‑
2个独立选择的卤素(例如，f)取代的c1‑3亚烷基。
[0097]
在某些实施方式中，b1和b2各自独立地选自ch3、chr
a
、ch(r
a
)2和c(r
a
)2‑
卤素。
[0098]
作为前述实施方式的非限制性示例，b1和b2可各自独立地为ch3、chf2、ch2f和cf3(例如，ch3)。
[0099]
式(i
‑
a)的化合物
[0100]
另一方面，本公开的特征在于式(i
‑
a)的化合物：
[0101][0102]
其中a1是c2‑
c
20
亚烷基，其被1
‑
10个(例如，1
‑
5个、1
‑
4个、1
‑
3个、1
‑
2个、1个)r1间隔；
[0103]
b1和b2各自独立地为
‑
z1‑
z2‑
z3，其中：
[0104]
·
z1是c1‑3亚烷基，其任选地被1
‑
4个r
a
取代；
[0105]
·
z2是键，
‑
n(r
d
)
‑
、
‑
o
‑
或
‑
s
‑
；以及
[0106]
·
z3是卤素、h或c1‑7烷基，其任选地被1
‑
4个r
a
取代；
[0107]
每次出现的r1是二价基团，其独立地选自：
[0108]
·
‑
n(r
d1
)
‑
；
[0109]
·
‑
n(r3)
‑
；
[0110]
·
‑
o
‑
；
[0111]
·
s(o)
p
，其中p为0、1或2；
[0112]
·
c(＝o)；
[0113]
·
c(＝s)；
[0114]
·
chr2；
[0115]
·
c(r2)2；
[0116]
·
‑
c(＝o)ch(r2)n(r
d1
)
‑
；和
[0117]
·
‑
c(＝o)ch(r2)ch2n(r
d1
)
‑
；
[0118]
每次出现的r2独立地选自下组：
[0119]
(i)r
a
；
[0120]
(ii)c1‑
c6烷基，其任选地被1
‑
3个r
a
取代；
[0121]
(iii)l2‑
杂环基，其中所述杂环基包含3
‑
10个环原子，其中1
‑
3个环原子是杂原子，各自独立地选自n(r
d
)、o和s，其中一个或多个杂环基环碳原子任选地被1
‑
4个独立选择的r
b
取代，
[0122]
(iv)l2‑
c6‑
c
10
芳基，其任选地被1
‑
4个r
c
取代；
[0123]
(v)l2‑
杂芳基，其中所述杂芳基包含5
‑
10个环原子，其中1
‑
4个环原子是杂原子，各自独立地选自n、n(r
d
)、o和s，以及其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1
‑
4个独立选择的r
c
取代；和
[0124]
(vi)h；或
[0125]
(vii)
‑
c(＝o)ch(r2)n(r
d1
)
‑
基团中的r2和r
d1
结合以形成包含5
‑
8个环原子的环，其中所述环包括：(a)3
‑
6个环碳原子(除了ch(r2)以外)，每个碳原子被1
‑
2个独立地选自h和c1‑3烷基的取代基取代；(b)0
‑
3个环杂原子(除了与r
d1
相连的氮原子外)，它们各自独立地选自n(r
d1
)、o和s；
[0126]
每次出现的r3独立地选自下组：
[0127]
(i)c1‑
c6烷基，其任选地被1
‑
3个r
a
取代；
[0128]
(ii)l3‑
杂环基，其中所述杂环基包含3
‑
10个环原子，其中1
‑
3个环原子是杂原子，各自独立地选自n(r
d
)、o和s，并且其中一个或多个杂环基环碳原子任选地被1
‑
4个独立选择的r
b
取代，
[0129]
(iii)l3‑
c6‑
c
10
芳基，其任选地被1
‑
4个r
c
取代；和
[0130]
(iv)l3‑
杂芳基，其中所述杂芳基包含5
‑
10个环原子，其中1
‑
4个环原子是杂原子，各自独立地选自n、n(r
d
)、o和s，以及其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1
‑
4个独立选择的r
c
取代；
[0131]
每次出现的r
a
独立地选自下组：
‑
oh；
‑
sh；
‑
f；
‑
cl；
‑
br；
‑
nr
e
r
f
；c1‑4烷氧基；c1‑4卤代烷氧基；
‑
c(＝o)o(c1‑4烷基)；
‑
c(＝o)(c1‑4烷基)；
‑
c(＝o)oh；
‑
con(r’)(r”)；
‑
s(o)1‑2(nr'r”)；
‑
s(o)0‑2(c1‑4烷基)；氰基；
‑
nr'c(＝nr’)nr'r”；和c3‑6环烷基，其任选地被1
‑
4个独立选择的r
b
取代；
[0132]
每次出现的r
b
独立地选自下组：
‑
oh；
‑
sh；
‑
f；
‑
cl；
‑
br；
‑
nr
e
r
f
；c1‑4烷基；c1‑4卤代烷基；c1‑4烷氧基；c1‑4卤代烷氧基；
‑
c(＝o)o(c1‑4烷基)；
‑
c(＝o)(c1‑4烷基)；
‑
c(＝o)oh；
‑
con(r’)(r”)；氧代基(oxo)；
‑
s(o)1‑2(nr'r
”’
)；
‑
s(o)0‑2(c1‑4烷基)；氰基；
‑
nr’c(＝nr’)nr’r”；和c3‑6环烷基，其任选地被1
‑
4个独立选择的c1‑4烷基取代；
[0133]
每次出现的r
c
独立地选自下组：
‑
oh；
‑
sh；
‑
f；
‑
cl；
‑
br；
‑
nr
e
r
f
；c1‑4烷基；c1‑4卤代烷基；c1‑4烷氧基；c1‑4卤代烷氧基；
‑
c(＝o)o(c1‑4烷基)；
‑
c(＝o)(c1‑4烷基)；
‑
c(＝o)oh；
‑
con(r’)(r”)；
‑
s(o)1‑2(nr'r”)；
‑
s(o)0‑2(c1‑4烷基)；氰基；
‑
nr'c(＝nr’)nr'r”；和c3‑6环烷基，其任选地被1
‑
4个独立选择的c1‑4烷基取代；
[0134]
每次出现的r
b
独立地选自下组：h，c1‑6烷基；c3‑6环烷基；
‑
c(o)(c1‑4烷基)；
‑
c(o)o
(c1‑4烷基)；
‑
con(r’)(r”)；
‑
s(o)1‑2(nr'r”)；
‑
s(o)1‑2(c1‑4烷基)；
‑
oh；和c1‑4烷氧基；
[0135]
每次出现的r
e
和r
f
独立地选自下组：h；c1‑6烷基；c3‑6环烷基；
‑
c(o)(c1‑4烷基)；
‑
c(o)o(c1‑4烷基)；
‑
con(r’)(r”)；
‑
s(o)1‑2(nr'r”)；
‑
s(o)1‑2(c1‑4烷基)；
‑
oh；和c1‑4烷氧基；和
[0136]
每次出现的r’和r”独立地选自下组：h和c1‑4烷基；或者r’和r”与它们各自连接的氮原子一起形成包含3
‑
8个环原子的环，其中所述环包含：(a)1
‑
7个环碳原子，每个碳原子被1
‑
2个独立地选自h和c1‑3烷基的取代基取代；(b)0
‑
3个环杂原子(除了与r’和r”相连的氮原子外)，它们各自独立地选自n(r
d
)、o和s；
[0137]
每次出现的r
d1
独立地选自下组：h；c1‑6烷基；c3‑6环烷基；
‑
c(o)(c1‑4烷基)；
‑
c(o)o(c1‑4烷基)；
‑
con(r’)(r”)；
‑
s(o)1‑2(nr'r”)；
‑
s(o)1‑2(c1‑4烷基)；
‑
oh；和c1‑4烷氧基；或者
‑
c(＝o)ch(r2)n(r
d1
)
‑
基团中的r2和r
d1
结合以形成如上定义的包含5
‑
8个环原子的环；
[0138]
和
[0139]
l2和l3在每次出现时各自独立地为键，或为任选地被1
‑
3个独立地选自氧代基(oxo)和r
a
的取代基取代的c1‑
c6亚烷基。
[0140]
可变a1[0141]
在式(i
‑
a)的一些实施方式中，a1是c4‑
c8亚烷基，其被1
‑
4个(例如，1个、2
‑
3个、3
‑
4个、2个、3个或4个)独立选择的r1间隔。
[0142]
在某些实施方式中，a1是c4‑
c6亚烷基，其被1
‑
4个(例如，1个、2
‑
3个、3
‑
4个、2个、3个或4个)独立选择的r1间隔。
[0143]
在某些实施方式中，a1被1个独立选择的r1间隔。
[0144]
在某些实施方式中，a1被2
‑
3个(例如，2个或3个)独立选择的r1间隔。
[0145]
在某些实施方式中，a1被3
‑
4个(例如，3个或4个)独立选择的r1间隔。
[0146]
在某些实施方式中，a1被1
‑
3个独立选择的r1间隔。
[0147]
在某些实施方式中，a1被2
‑
4个独立选择的r1间隔。
[0148]
可变r1[0149]
在式(i
‑
a)的一些实施方式中，一个r1独立地为
‑
c(＝o)ch(r2)n(r
d1
)
‑
或
‑
n(r3)
‑
(例如，一个r1是
‑
c(＝o)ch(r2)n(r
d1
)
‑
；或一个r1是
‑
n(r3)
‑
))。
[0150]
在某些前述的实施方式中，其他r1基团各自独立地选自下组：
‑
n(r
d1
)
‑
、(c＝o)、
‑
o
‑
、s(o)
p
、
‑
c(＝o)ch(r2)n(r
d1
)
‑
和
‑
c(＝o)ch(r2)ch2n(r
d1
)
‑
。
[0151]
作为前述的实施方式的非限制性示例，其他r1基团可各自独立地选自下组：
‑
n(h)
‑
、(c＝o)、
‑
o
‑
、s(o)2、
‑
c(＝o)ch(r2)n(h)
‑
和
‑
c(＝o)ch2ch2n(h)
‑
。
[0152]
可变r2和r3[0153]
在式(i
‑
a)的一些实施方式中，r2为h。
[0154]
在式(i
‑
a)的一些实施方式中，r2是c1‑
c6烷基，其任选地被1
‑
3个r
a
取代。
[0155]
在某些实施方式中，r2是c1‑
c4烷基，其任选地被1
‑
2个r
a
取代(例如，被1个r
a
取代的c1‑
c4烷基)。
[0156]
在某些前述的实施方式中(当r2是c1‑
c4烷基时，其任选地被1
‑
2个r
a
取代(例如，被1个r
a
取代的c1‑
c4烷基))，各r
a
独立地选自：
‑
oh；
‑
sh；
‑
nr
e
r
f
；
‑
c(＝o)o(c1‑4烷基)；
‑
c(＝o)oh；
‑
con(r’)(r”)；
‑
s(o)1‑2(nr'r”)；
‑
s(o)0‑2(c1‑4烷基)；氰基；和
‑
nr'c(＝nr’)nr'r”。
[0157]
作为前述的实施方式的非限制性示例，r
a
可各自独立地选自下组：
‑
nh2、
‑
oh、
‑
sh、
‑
sme、
‑
nh(c＝nh)nh2、co2h和co2nh2(例如，r
a
可各自独立地选自
‑
nh2、
‑
oh、
‑
nh(c＝nh)nh2、co2h和co2nh2)。
[0158]
在式(i
‑
a)的一些实施方式中，r2为：
[0159]
l2‑
c6‑
c
10
芳基，其任选地被1
‑
4个r
c
取代；或
[0160]
l2‑
杂芳基，其中所述杂芳基包含5
‑
10个环原子，其中1
‑
4个环原子是杂原子，各自独立地选自n、n(r
d
)、o和s，以及其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1
‑
4个独立选择的r
c
取代。
[0161]
在某些实施方式中，r2是l2‑
苯基，其中所述苯基任选地被1
‑
2个r
c
取代。
[0162]
在某些实施方式中，r2是l2‑
杂芳基，其中所述杂芳基包含5
‑
9个环原子，其中1
‑
4个环原子是杂原子，各自独立地选自n、n(r
d
)、o和s，以及其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1
‑
2个独立选择的r
c
取代。
[0163]
作为前述实施方式的非限制性示例，r2可为l2‑
吲哚基或l2‑
咪唑基，其中所述吲哚基或咪唑基任选地被1
‑
2个独立选择的r
c
取代。
[0164]
在某些前述的实施方式中(当r2为l2‑
c6‑
c
10
芳基时，其任选地被1
‑
4个r
c
取代；或l2‑
杂芳基，其中所述杂芳基包含5
‑
10个环原子，其中1
‑
4个环原子为杂原子，各自独立地选自n、n(r
d
)、o和s，其中一个或多个所述杂芳基环碳原子任选地被1
‑
4个独立选择的r
c
取代)，各r
c
为独立地选自
‑
oh；
‑
sh；
‑
f；
‑
cl；
‑
br；
‑
nr
e
r
f
；c1‑4烷基；c1‑4卤代烷基；c1‑4烷氧基；c1‑4卤代烷氧基；
‑
c(＝o)o(c1‑4烷基)；
‑
c(＝o)oh；
‑
con(r’)(r”)；
‑
s(o)1‑2(nr’r”)；
‑
s(o)0‑2(c1‑4烷基)；氰基；
‑
和c3‑6环烷基，其任选地被1
‑
4个独立选择的c1‑4烷基取代。
[0165]
作为前述实施方式的非限制性示例，r
c
可各自独立地选自
‑
oh、f、
‑
nr
e
r
f
、c1‑4烷基；和c1‑4卤代烷基(例如，r
c
为oh)。
[0166]
在某些实施方式中，l2为任选地被1
‑
3个r
a
(例如，未取代的)取代的c1‑6(例如，c1‑4)亚烷基。
[0167]
在式(i
‑
a)的一些实施方式中，每次出现的r2独立地选自：
[0168]
·
h；
[0169]
·
c1‑
c6烷基任选地被1
‑
2个选自
‑
nh2、
‑
oh、
‑
sh、
‑
sme、
‑
nh(c＝nh)nh2、co2h和co2nh2的取代基取代；
[0170]
·
(c1‑
c6亚烷基)
‑
苯基，任选地被1
‑
2个
‑
oh取代；
[0171]
·
(c1‑
c6亚烷基)
‑
吲哚基；和
[0172]
·
(c1‑
c6亚烷基)
‑
咪唑基；或
[0173]
·
‑
ch(r2)n(r
d1
)
‑
基团中的r2和r
d1
，结合以形成吡咯烷环。
[0174]
在某些实施方式中，每次出现的r2独立地选自：
[0175]
·
h；
[0176]
·
c1‑
c6烷基任选地被1
‑
2个选自
‑
nh2、
‑
oh、
‑
nh(c＝nh)nh2、co2h和co2nh2的取代基取代；和
[0177]
·
(c1‑
c6亚烷基)
‑
咪唑基。
[0178]
作为前述的实施方式的非限制性示例，每次出现的r2可独立地选自：
[0179]
·
h；
[0180]
··
[0181]
和
[0182]
·
[0183]
在式(i
‑
a)的一些实施方式中，每次出现的r3独立地选自：
[0184]
·
c1‑
c6烷基任选地被1
‑
2个选自
‑
nh2、
‑
oh、
‑
sh、
‑
sme、
‑
nh(c＝nh)nh2、co2h和co2nh2的取代基取代；
[0185]
·
(c1‑
c6亚烷基)
‑
苯基，任选地被1
‑
2个
‑
oh取代；
[0186]
·
(c1‑
c6亚烷基)
‑
吲哚基；和
[0187]
·
(c1‑
c6亚烷基)
‑
咪唑基。
[0188]
在式(i
‑
a)的一些实施方式中，r3是c1‑
c6烷基，其任选地被1
‑
3个r
a
取代。
[0189]
在某些实施方式中，r3是c1‑
c4烷基，其任选地被1
‑
2个r
a
取代(例如，被1个r
a
取代的c1‑
c4烷基)。
[0190]
在某些前述的实施方式中(当r3是c1‑
c4烷基时，其任选地被1
‑
2个r
a
取代(例如，被1个r
a
取代的c1‑
c4烷基))，r
a
各自独立地选自：
‑
oh；
‑
sh；
‑
nr
e
r
f
；
‑
c(＝o)o(c1‑4烷基)；
‑
c(＝o)oh；
‑
con(r’)(r”)；
‑
s(o)1‑2(nr'r”)；
‑
s(o)0‑2(c1‑4烷基)；氰基；和
‑
nr'c(＝nr’)nr'r”。
[0191]
作为前述的实施方式的非限制性示例，r
a
可各自独立地选自下组：
‑
nh2、
‑
oh、
‑
sh、
‑
sme、
‑
nh(c＝nh)nh2、co2h和co2nh2(例如，r
a
可各自独立地选自
‑
nh2、
‑
oh、
‑
nh(c＝nh)nh2、co2h和co2nh2；例如r
a
可各自独立地选自
‑
nh2和co2h)。
[0192]
在式(i
‑
a)的一些实施方式中，r3是l3‑
c6‑
c
10
芳基，其任选地被1
‑
4个r
c
取代；或
[0193]
l3‑
杂芳基，其中所述杂芳基包含5
‑
10个环原子，其中1
‑
4个环原子是杂原子，各自独立地选自n、n(r
d
)、o和s，以及其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1
‑
4个独立选择的r
c
取代。
[0194]
在某些实施方式中，r3是l3‑
苯基，其中所述苯基任选地被1
‑
2个r
c
取代。
[0195]
在某些实施方式中，r3是l3‑
杂芳基，其中所述杂芳基包含5
‑
8个环原子，其中1
‑
4个环原子是杂原子，各自独立地选自n、n(r
d
)、o和s，以及其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1
‑
2个独立选择的r
c
取代。
[0196]
作为前述实施方式的非限制性示例，r3可为l3‑
吲哚基或l3‑
咪唑基，其中所述吲哚基或咪唑基任选地被1
‑
2个独立选择的r
c
取代。
[0197]
在某些前述的实施方式中(当r3为l2‑
c6‑
c
10
芳基时，其任选地被1
‑
4个r
c
或l3‑
杂芳基取代，其中所述杂芳基包含5
‑
10个环原子，其中1
‑
4个环原子为杂原子，各自独立地选自n、n(r
d
)、o和s，其中一个或多个所述杂芳基环碳原子任选地被1
‑
4个独立选择的r
c
取代)，各r
c
为独立地选自
‑
oh；
‑
sh；
‑
f；
‑
cl；
‑
br；
‑
nr
e
r
f
；c1‑4烷基；c1‑4卤代烷基；c1‑4烷氧基；c1‑4卤代
烷氧基；
‑
c(＝o)o(c1‑4烷基)；
‑
c(＝o)oh；
‑
con(r’)(r”)；
‑
s(o)1‑2(nr'r”)；
‑
s(o)0‑2(c1‑4烷基)；氰基；
‑
和c3‑6环烷基，其任选地被1
‑
4个独立选择的c1‑4烷基取代。
[0198]
作为前述实施方式的非限制性示例，r
c
可各自独立地选自
‑
oh、f、
‑
nr
e
r
f
、c1‑4烷基；和c1‑4卤代烷基(例如，r
c
为oh)。
[0199]
在某些实施方式中，l3为任选地被1
‑
3个r
a
(例如，未取代的)取代的c1‑6(例如，c1‑4)亚烷基。
[0200]
在某些实施方式中，l3为被一个氧代基取代的c1‑6(例如，c1‑4)亚烷基。作为上述的非限制性示例，l3可以是
[0201]
在某些实施方式中，l3是键。
[0202]
在某些实施方式中，每次出现的r3独立地选自：
[0203]
·
c1‑
c6烷基，任选地被1
‑
2个选自
‑
nh2、
‑
oh、
‑
nh(c＝nh)nh2、co2h和co2nh2的取代基取代；和
[0204]
·
(c1‑
c6亚烷基)
‑
咪唑基。
[0205]
作为前述的实施方式的非限制性示例，每次出现的r3可独立地选自：
[0206]
··
[0207]
和
[0208]
·
[0209]
在某些实施方式中，每次出现的r3独立地选自：c1‑
c6烷基，任选地被1
‑
2个选自
‑
nh2、
‑
oh、
‑
nh(c＝nh)nh2、co2h和co2nh2的取代基取代。
[0210]
作为前述的实施方式的非限制性示例，每次出现的r3可独立地选自：
[0211]
在一些实施方式中，每次出现的r3独立地选自：l3‑
杂环基，其中所述杂环基包含3
‑
10个环原子，其中1
‑
3个环原子是杂原子，各自独立地选自n(r
d
)、o和s，并且其中一个或多个杂环基环碳原子任选地被1
‑
4个独立选择的r
b
取代。
[0212]
在某些实施方式中，每次出现的r3独立地选自：l3‑
杂环基，其中所述杂环基包含4
‑
6个(例如，5
‑
6个)环原子，其中1
‑
3个环原子是杂原子，各自独立地选自n(r
d
)、o和s，并且其中一个或多个杂环基环碳原子任选地被1
‑
2个独立选择的r
b
取代(例如，杂环基可以是吡咯烷基、哌啶基或吗啉基)。
[0213]
在这些实施方式的某些中，l3是键。
[0214]
在某些实施方式中(当每次出现的r3独立地选自：l3‑
杂环基，其中所述杂环基包含3
‑
10个环原子，其中1
‑
3个环原子是杂原子，各自独立地选自n(r
d
)、o和s，并且其中一个或多个杂环基环碳原子任选地被1
‑
4个独立选择的r
b
取代)，l3是c1‑6烷基，任选地被1
‑
3个独立选择的r
a
(例如，未取代的)取代。
[0215]
在某些实施方式中(当每次出现的r3独立地选自：l3‑
杂环基，其中所述杂环基包含3
‑
10个环原子，其中1
‑
3个环原子是杂原子，各自独立地选自n(r
d
)、o和s，其中一个或多个杂环基环碳原子任选地被1
‑
4个独立选择的r
b
取代)，l3是c1‑6(例如，c1‑4)亚烷基，其被一个氧代基取代(例如，可以是)。
[0216]
作为非限制性示例，r3可以选自：
[0217][0218]
可变b1和b2[0219]
在式(i
‑
a)的一些实施方式中，b1和b2各自独立地为
‑
z1‑
z3(即，z2是键)。
[0220]
在式(i
‑
a)的一些实施方式中，z3是h、卤素或c1‑3烷基。
[0221]
在式(i
‑
a)的一些实施方式中，z3是h或c1‑3烷基(例如，z3可以是h)。
[0222]
在式(i
‑
a)的一些实施方式中，z3是卤素(例如，z3可以是f)。
[0223]
在式(i
‑
a)的一些实施方式中，z1是c1‑3亚烷基，其任选地被1
‑
3个独立选择的r
a
取代(例如，z1可以是亚甲基、chf或cf2)。
[0224]
在某些实施方式中，z1是未取代的c1‑3亚烷基(例如，ch2)。
[0225]
在某些实施方式中，z1是未取代的c1‑3亚烷基；且z3是h。
[0226]
在某些实施方式中，z1是被1
‑
2个独立选择的卤素(例如，f)取代的c1‑3亚烷基。
[0227]
在某些实施方式中，b1和b2各自独立地选自ch3、chr
a
、ch(r
a
)2和c(r
a
)2‑
卤素。
[0228]
作为前述实施方式的非限制性示例，b1和b2可各自独立地为ch3、chf2、ch2f或cf3(例如，ch3)。
[0229]
可变r
d1
[0230]
在式(i
‑
a)的一些实施方式中，每次出现的r
d1
独立地选自下组：每次出现的r
d1
独立地选自下组：h；c1‑6烷基；c3‑6环烷基；
‑
c(o)(c1‑4烷基)；
‑
c(o)o(c1‑4烷基)；
‑
con(r’)(r”)；
‑
s(o)1‑2(nr'r”)；和
‑
s(o)1‑2(c1‑4烷基)；或
‑
c(＝o)ch(r2)n(r
d1
)
‑
基团中的r2和r
d1
结合以形成如上定义的包含5
‑
8个环原子的环。
[0231]
在某些实施方式中，每次出现的r
d1
独立选自下组：h、c1‑6烷基；和c3‑6环烷基。
[0232]
在某些实施方式中，每次出现的r
d1
是h。
[0233]
式(i
‑
b)的化合物
[0234]
另一方面，本公开的特征在于式(i
‑
b)的化合物：
[0235][0236]
或其药学上可接受的盐，
[0237]
其中，
[0238]
b1和b2各自独立地为
‑
z1‑
z2‑
z3，其中：
[0239]
·
z1是c1‑3亚烷基，其任选地被1
‑
4个r
a
取代；
[0240]
·
z2是键，
‑
n(r
d
)
‑
、
‑
o
‑
或
‑
s
‑
；以及
[0241]
·
z3是h，卤素或c1‑7烷基，其任选地被1
‑
4个r
a
取代；
[0242]
e1、f1、g1、h1、j1、l1、m1和q1各自独立地选自：
[0243]
·
键；
[0244]
·
任选地被1
‑
3个r
a
取代的c1‑
c6亚烷基；和
[0245]
·
r1；
[0246]
其中每次出现的r1独立地选自下组：
[0247]
·
‑
n(r
d1
)
‑
；
[0248]
·
‑
n(r3)
‑
；
[0249]
·
‑
o
‑
；
[0250]
·
s(o)
p
，其中p为0、1或2；
[0251]
·
c(＝o)；
[0252]
·
c(＝s)；
[0253]
·
chr2；
[0254]
·
c(r2)2[0255]
·
‑
c(＝o)ch(r2)n(r
d1
)
‑
；和
[0256]
·
‑
c(＝o)ch(r2)ch2n(r
d1
)
‑
；
[0257]
条件是e1和f1中至少一个是c1‑
c6亚烷基，其任选地被1
‑
3个r
a
取代；且条件是f1、g1、h1、j1、l1和m1中的1
‑
4个各自为独立选择的r1；
[0258]
每次出现的r2独立地选自下组：
[0259]
(i)r
a
；
[0260]
(ii)c1‑
c6烷基，其任选地被1
‑
3个r
a
取代；
[0261]
(iii)l2‑
杂环基，其中所述杂环基包含3
‑
10个环原子，其中1
‑
3个环原子是杂原子，各自独立地选自n(r
d
)、o和s；并且其中一个或多个杂环基环碳原子任选地被1
‑
4个独立选择的r
b
取代，
[0262]
(iv)l2‑
c6‑
c
10
芳基，其任选地被1
‑
4个r
c
取代；
[0263]
(v)l2‑
杂芳基，其中所述杂芳基包含5
‑
10个环原子，其中1
‑
4个环原子是杂原子，
各自独立地选自n、n(r
d
)、o和s，以及其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1
‑
4个独立选择的r
c
取代；和
[0264]
(vi)h；或
[0265]
(vii)
‑
c(＝o)ch(r2)n(r
d1
)
‑
基团中的r2和r
d1
结合以形成包含5
‑
8个环原子的环，其中所述环包括：(a)3
‑
6个环碳原子(除了ch(r2)以外)，每个碳原子被1
‑
2个独立地选自h和c1‑3烷基的取代基取代；(b)0
‑
3个环杂原子(除了与r
d1
相连的氮原子外)，它们各自独立地选自n(r
d1
)、o和s；
[0266]
每次出现的r3独立地选自下组：
[0267]
(i)c1‑
c6烷基，其任选地被1
‑
3个r
a
取代；
[0268]
(ii)l3‑
杂环基，其中所述杂环基包含3
‑
10个环原子，其中1
‑
3个环原子是杂原子，各自独立地选自n(r
d
)、o和s，并且其中一个或多个杂环基环碳原子任选地被1
‑
4个独立选择的r
b
取代，
[0269]
(iii)l3‑
c6‑
c
10
芳基，其任选地被1
‑
4个r
c
取代；和
[0270]
(iv)l3‑
杂芳基，其中所述杂芳基包含5
‑
10个环原子，其中1
‑
4个环原子是杂原子，各自独立地选自n、n(r
d
)、o和s，以及其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1
‑
4个独立选择的r
c
取代；
[0271]
每次出现的r
a
独立地选自下组：
‑
oh；
‑
sh；
‑
f；
‑
cl；
‑
br；
‑
nr
e
r
f
；c1‑4烷氧基；c1‑4卤代烷氧基；
‑
c(＝o)o(c1‑4烷基)；
‑
c(＝o)(c1‑4烷基)；
‑
c(＝o)oh；
‑
con(r’)(r”)；
‑
s(o)1‑2(nr'r”)；
‑
s(o)0‑2(c1‑4烷基)；氰基；
‑
nr'c(＝nr’)nr'r”；和c3‑6环烷基，其任选地被1
‑
4个独立选择的r
b
取代；
[0272]
每次出现的r
b
独立地选自下组：
‑
oh；
‑
sh；
‑
f；
‑
cl；
‑
br；
‑
nr
e
r
f
；c1‑4烷基；c1‑4卤代烷基；c1‑4烷氧基；c1‑4卤代烷氧基；
‑
c(＝o)o(c1‑4烷基)；
‑
c(＝o)(c1‑4烷基)；
‑
c(＝o)oh；
‑
con(r’)(r”)；氧代基(oxo)；
‑
s(o)1‑2(nr'r”)；
‑
s(o)0‑2(c1‑4烷基)；氰基；
‑
nr'c(＝nr’)nr'r”；和c3‑6环烷基，其任选地被1
‑
4个独立选择的c1‑4烷基取代；
[0273]
每次出现的r
c
独立地选自下组：
‑
oh；
‑
sh；
‑
f；
‑
cl；
‑
br；
‑
nr
e
r
f
；c1‑4烷基；c1‑4卤代烷基；c1‑4烷氧基；c1‑4卤代烷氧基；
‑
c(＝o)o(c1‑4烷基)；
‑
c(＝o)(c1‑4烷基)；
‑
c(＝o)oh；
‑
con(r’)(r”)；
‑
s(o)1‑2(nr'r”)；
‑
s(o)0‑2(c1‑4烷基)；氰基；
‑
nr'c(＝nr’)nr'r”；和c3‑6环烷基，其任选地被1
‑
4个独立选择的c1‑4烷基取代；
[0274]
每次出现的r
d
独立地选自下组：h c1‑6烷基；c3‑6环烷基；
‑
c(o)(c1‑4烷基)；
‑
c(o)o(c1‑4烷基)；
‑
con(r’)(r”)；
‑
s(o)1‑2(nr'r”)；
‑
s(o)1‑2(c1‑4烷基)；
‑
oh；和c1‑4烷氧基；
[0275]
每次出现的r
e
和r
f
独立地选自下组：h；c1‑6烷基；c3‑6环烷基；
‑
c(o)(c1‑4烷基)；
‑
c(o)o(c1‑4烷基)；
‑
con(r’)(r”)；
‑
s(o)1‑2(nr'r”)；
‑
s(o)1‑2(c1‑4烷基)；
‑
oh；和c1‑4烷氧基；和
[0276]
每次出现的r’和r”独立地选自下组：h和c1‑4烷基；或者r’和r”与它们各自连接的氮原子一起形成包含3
‑
8个环原子的环，其中所述环包含：(a)1
‑
7个环碳原子，每个碳原子被1
‑
2个独立地选自h和c1‑3烷基的取代基取代；(b)0
‑
3个环杂原子(除了与r’和r”相连的氮原子外)，它们各自独立地选自n(r
d
)、o和s。
[0277]
每次出现的r
d1
独立地选自下组：h，c1‑6烷基；c3‑6环烷基；
‑
c(o)(c1‑4烷基)；
‑
c(o)o(c1‑4烷基)；
‑
con(r’)(r”)；
‑
s(o)1‑2(nr'r”)；
‑
s(o)1‑2(c1‑4烷基)；
‑
oh；和c1‑4烷氧基；或者
‑
c(＝o)ch(r2)n(r
d1
)
‑
基团中的r2和r
d1
结合以形成如上定义的包含5
‑
8个环原子的环；
[0278]
和
[0279]
l2和l3在每次出现时各自独立地为键，或为任选地被1
‑
3个独立地选自氧代基(oxo)和r
a
的取代基取代的c1‑
c6亚烷基。
[0280]
在式(i
‑
b)的一些实施方式中，f1、g1、h1、j1、l1和m1中的1
‑
4个各自为独立选择的r1。
[0281]
在某些实施方式中，f1、g1、h1、j1、l1和m1中的1
‑
3个(例如，2
‑
3个)各自为独立选择的r1。
[0282]
在某些前述的实施方式中，f1、g1、h1、j1、l1和m1中的1
‑
2个(例如，1或2个)各自为独立选择的r1。
[0283]
在某些前述的实施方式中，f1、g1、h1、j1、l1和m1中的2
‑
3个(例如，2或3个)各自为独立选择的r1。
[0284]
在某些前述的实施方式中，f1、g1、h1、j1、l1和m1中的2
‑
4个(例如，2个、3个或4个)各自为独立选择的r1。
[0285]
可变h1和j1[0286]
在式(i
‑
b)的一些实施方式中，h1和j1各自独立地选自下组：
[0287]
·
键；
[0288]
·
任选地被1
‑
3个r
a
取代的c1‑
c6亚烷基；
[0289]
·
‑
n(r
d1
)
‑
;
[0290]
·
‑
n(r3)
‑
;
[0291]
·
‑
o
‑
；
[0292]
·
s(o)
p
，其中p为0、1或2；
[0293]
·
c(＝o)；
[0294]
·
c(＝s)；
[0295]
·
chr2；
[0296]
·
‑
c(＝o)ch(r2)n(r
d1
)
‑
；和
[0297]
·
‑
c(＝o)ch(r2)ch2n(r
d1
)
‑
。
[0298]
在某些实施方式中，h1和j1各自独立地选自下组：
[0299]
·
键；
[0300]
·
‑
n(r
d1
)
‑
，
[0301]
·
‑
o
‑
；
[0302]
·
s(o)
p
，其中p为0、1或2；
[0303]
·
c(＝o)；
[0304]
·
c(＝s)；
[0305]
·
chr2；
[0306]
·
‑
c(＝o)ch(r2)n(r
d1
)
‑
；和
[0307]
·
‑
c(＝o)ch(r2)ch2n(r
d1
)
‑
。
[0308]
在式(i
‑
b)的一些实施方式中，h1和j1中之一独立地为
‑
c(＝o)ch(r2)n(r
d1
)
‑
(例如，j1为
‑
c(＝o)ch(r2)n(r
d1
)
‑
)。
[0309]
在某些前述的实施方式中，h1和j1中的另一者独立地选自下组：
[0310]
·
键；
[0311]
·
‑
n(r
d1
)
‑
，
[0312]
·
‑
o
‑
；
[0313]
·
s(o)
p
，其中p为0、1或2；
[0314]
·
c(＝o)；
[0315]
·
c(＝s)；
[0316]
·
chr2；
[0317]
·
‑
c(＝o)ch(r2)n(r
d1
)
‑
；和
[0318]
·
‑
c(＝o)ch(r2)ch2n(r
d1
)
‑
。
[0319]
在某些前述的实施方式中(当h1和j1中之一独立地为
‑
c(＝o)ch(r2)n(r
d1
)
‑
时(例如，j1为
‑
c(＝o)ch(r2)n(r
d1
)
‑
))，h1和j1中的另一者独立地选自键、
‑
n(r
d1
)
‑
和
‑
o
‑
(例如，h1可以是键；或h1可以是
‑
n(r
d1
)(例如，
‑
n(h)
‑
))。
[0320]
在式(i
‑
b)的一些实施方式中，h1和j1中之一独立地为
‑
n(r3)
‑
或
‑
n(r
d1
)
‑
。在某些前述的实施方式中，h1和j1中之一独立地为
‑
n(r3)
‑
。
[0321]
在某些前述的实施方式中(当h1和j1中之一独立地为
‑
n(r3)
‑
或
‑
n(r
d1
)
‑
时)，h1和j1中的另一者独立地选自：
[0322]
·
键；
[0323]
·
‑
o
‑
；
[0324]
·
s(o)
p
，其中p为0、1或2；
[0325]
·
c(＝o)；
[0326]
·
c(＝s)；
[0327]
·
chr2；
[0328]
·
‑
c(＝o)ch(r2)n(r
d1
)
‑
；和
[0329]
·
‑
c(＝o)ch(r2)ch2n(r
d1
)
‑
。
[0330]
作为前述的实施方式的非限制性示例(当h1和j1中之一独立地为
‑
n(r3)
‑
或
‑
n(r
d1
)
‑
时)，h1和j1中的另一者可以是键或c(＝o)。
[0331]
可变e1和q1[0332]
在式(i
‑
b)的一些实施方式中，e1和q1各自为独立选择的c1‑
c6亚烷基，其任选地被1
‑
3个r
a
取代。
[0333]
在某些前述的实施方式中，e1和q1各自为独立选择的c1‑
c4亚烷基，其任选地被1
‑
3个r
a
取代。
[0334]
作为前述实施方式的非限制性示例，e1和q1可以各自为独立选择的未取代的c2‑
c4亚烷基(例如，c2‑
c3亚烷基，例如，c2亚烷基)。
[0335]
可变f1[0336]
在式(i
‑
b)的一些实施方式中，f1选自下组：
[0337]
·
键；
[0338]
·
任选地被1
‑
3个r
a
取代的c1‑
c6亚烷基；
[0339]
·
‑
n(r
d1
)
‑
；
[0340]
·
‑
n(r3)
‑
；
[0341]
·
‑
o
‑
；
[0342]
·
s(o)
p
，其中p为0、1或2；
[0343]
·
c(＝o)；
[0344]
·
c(＝s)；
[0345]
·
chr2；
[0346]
·
‑
c(＝o)ch(r2)n(r
d1
)
‑
；和
[0347]
·
‑
c(＝o)ch(r2)ch2n(r
d1
)
‑
。
[0348]
在某些实施方式中，f1选自键、
‑
n(r
d1
)
‑
(例如，
‑
n(h)
‑
)、
‑
o
‑
和
‑
s
‑
。
[0349]
在某些实施方式中，f1是键。
[0350]
在某些实施方式中，f1为
‑
n(r
d1
)
‑
(例如，
‑
n(h)
‑
)，
[0351]
在某些实施方式中，f1为
‑
o
‑
。
[0352]
在某些实施方式中，f1为
‑
s
‑
。
[0353]
可变g1[0354]
在式(i
‑
b)的一些实施方式中，g1选自下组：
[0355]
·
键；
[0356]
·
任选地被1
‑
3个r
a
取代的c1‑
c6亚烷基；
[0357]
·
‑
n(r
d1
)
‑
；
[0358]
·
‑
n(r3)
‑
；
[0359]
·
‑
o
‑
；
[0360]
·
s(o)
p
，其中p为0、1或2；
[0361]
·
c(＝o)；
[0362]
·
c(＝s)；
[0363]
·
chr2；
[0364]
·
‑
c(＝o)ch(r2)n(r
d1
)
‑
；和
[0365]
‑
c(＝o)ch(r2)ch2n(r
d1
)
‑
。
[0366]
在某些实施方式中，g1选自下组：
[0367]
·
键；
[0368]
·
‑
o
‑
；
[0369]
·
s(o)
p
，其中p为0、1或2；
[0370]
·
c(＝o)；
[0371]
·
c(＝s)；
[0372]
·
chr2；
[0373]
·
‑
c(＝o)ch(r2)n(r
d1
)
‑
；和
[0374]
·
‑
c(＝o)ch(r2)ch2n(r
d1
)
‑
。
[0375]
在某些实施方式中，g1是键。
[0376]
在某些实施方式中，g1为s(o)
p
，其中p＝1或2(例如，p＝2)。
[0377]
可变m1[0378]
在式(i
‑
b)的一些实施方式中，m1选自下组：
[0379]
·
键；
[0380]
·
任选地被1
‑
3个r
a
取代的c1‑
c6亚烷基；
[0381]
·
‑
n(r
d1
)
‑
；
[0382]
·
‑
n(r3)
‑
；
[0383]
·
‑
o
‑
；
[0384]
·
s(o)
p
，其中p为0、1或2；
[0385]
·
c(＝o)；
[0386]
·
c(＝s)；
[0387]
·
chr2；
[0388]
·
‑
c(＝o)ch(r2)n(r
d1
)
‑
；和
[0389]
·
‑
c(＝o)ch(r2)ch2n(r
d1
)
‑
。
[0390]
在某些实施方式中，m1选自下组：
[0391]
·
键；
[0392]
·
‑
o
‑
；
[0393]
·
s(o)
p
，其中p为0、1或2；
[0394]
·
c(＝o)；
[0395]
·
c(＝s)；
[0396]
·
chr2；
[0397]
·
‑
c(＝o)ch(r2)n(r
d1
)
‑
；和
[0398]
·
‑
c(＝o)ch(r2)ch2n(r
d1
)
‑
。
[0399]
在某些实施方式中，m1是键。
[0400]
可变l1[0401]
在式(i
‑
b)的一些实施方式中，l1选自下组：
[0402]
·
键；
[0403]
·
任选地被1
‑
3个r
a
取代的c1‑
c6亚烷基；
[0404]
·
‑
n(r
d1
)
‑
；
[0405]
·
‑
n(r3)
‑
；
[0406]
·
‑
o
‑
；
[0407]
·
s(o)
p
，其中p为0、1或2；
[0408]
·
c(＝o)；
[0409]
·
c(＝s)；
[0410]
·
chr2；
[0411]
·
‑
c(＝o)ch(r2)n(r
d1
)
‑
；和
[0412]
·
‑
c(＝o)ch(r2)ch2n(r
d1
)
‑
。
[0413]
在某些实施方式中，l1选自下组：
[0414]
·
键；
[0415]
·
‑
o
‑
；
[0416]
·
s(o)
p
，其中p为0、1或2；
[0417]
·
c(＝o)；
[0418]
·
c(＝s)；
[0419]
·
chr2；
[0420]
·
‑
c(＝o)ch(r2)n(r
d1
)
‑
；和
[0421]
·
‑
c(＝o)ch(r2)ch2n(r
d1
)
‑
。
[0422]
在某些实施方式中，l1是键。
[0423]
在某些实施方式中，l1为
‑
c(＝o)ch(r2)(ch2)n(r
d1
)
‑
(例如，r2＝h)。
[0424]
在某些实施方式中，l1为c(＝o)。
[0425]
在某些实施方式中，l1为
‑
c(＝o)ch(r2)n(r
d1
)
‑
。
[0426]
可变r2和r3[0427]
在式(i
‑
b)的一些实施方式中，r2为h。
[0428]
在式(i
‑
b)的一些实施方式中，r2是c1‑
c6烷基，其任选地被1
‑
3个r
a
取代。
[0429]
在某些实施方式中，r2是c1‑
c4烷基，其任选地被1
‑
2个r
a
取代(例如，被1个r
a
取代的c1‑
c4烷基)。
[0430]
在某些前述的实施方式中(当r2是c1‑
c4烷基时，其任选地被1
‑
2个r
a
取代(例如，被1个r
a
取代的c1‑
c4烷基))，r
a
各自独立地选自：
‑
oh；
‑
sh；
‑
nr
e
r
f
；
‑
c(＝o)o(c1‑4烷基)；
‑
c(＝o)oh；
‑
con(r’)(r”)；
‑
s(o)1‑2(nr'r”)；
‑
s(o)0‑2(c1‑4烷基)；氰基；和
‑
nr’c(＝nr’)nr’r”。
[0431]
作为前述的实施方式的非限制性示例，r
a
可各自独立地选自下组：
‑
nh2、
‑
oh、
‑
sh、
‑
sme、
‑
nh(c＝nh)nh2、co2h和co2nh2(例如，r
a
可各自独立地选自
‑
nh2、
‑
oh、
‑
nh(c＝nh)nh2、co2h和co2nh2)。
[0432]
在式(i
‑
b)的一些实施方式中，r2为
[0433]
l2‑
c6‑
c
10
芳基，其任选地被1
‑
4个r
c
取代；或
[0434]
l2‑
杂芳基，其中所述杂芳基包含5
‑
10个环原子，其中1
‑
4个环原子是杂原子，各自独立地选自n、n(r
d
)、o和s，以及其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1
‑
4个独立选择的r
c
取代。
[0435]
在某些实施方式中，r2是l2‑
苯基，其中所述苯基任选地被1
‑
2个r
c
取代。
[0436]
在某些实施方式中，r2是l2‑
杂芳基，其中所述杂芳基包含5
‑
8个环原子，其中1
‑
4个环原子是杂原子，各自独立地选自n、n(r
d
)、o和s，以及其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1
‑
2个独立选择的r
c
取代。
[0437]
作为前述实施方式的非限制性示例，r2可为l2‑
吲哚基或l2‑
咪唑基，其中所述吲哚基或咪唑基任选地被1
‑
2个独立选择的r
c
取代。
[0438]
在某些前述的实施方式中(当r2为l2‑
c6‑
c
10
芳基时，其任选地被1
‑
4个r
c
或l2‑
杂芳基取代，其中所述杂芳基包含5
‑
10个环原子，其中1
‑
4个环原子为杂原子，各自独立地选自n、n(r
d
)、o和s，其中一个或多个所述杂芳基环碳原子任选地被1
‑
4个独立选择的r
c
取代)，各r
c
为独立地选自
‑
oh；
‑
sh；
‑
f；
‑
cl；
‑
br；
‑
nr
e
r
f
；c1‑4烷基；c1‑4卤代烷基；c1‑4烷氧基；c1‑4卤代烷氧基；
‑
c(＝o)o(c1‑4烷基)；
‑
c(＝o)oh；
‑
con(r’)(r”)；
‑
s(o)1‑2(nr'r”)；
‑
s(o)0‑2(c1‑4烷基)；氰基；
‑
和c3‑6环烷基，其任选地被1
‑
4个独立选择的c1‑4烷基取代。
[0439]
作为前述实施方式的非限制性示例，r
c
可各自独立地选自
‑
oh、f、
‑
nr
e
r
f
、c1‑4烷基；和c1‑4卤代烷基(例如，r
c
为oh)。
[0440]
在某些实施方式中，l2为任选地被1
‑
3个r
a
(例如，未取代的)取代的c1‑6(例如，c1‑4)亚烷基。
[0441]
在式(i
‑
b)的一些实施方式中，每次出现的r2独立地选自：
[0442]
·
h；
[0443]
·
c1‑
c6烷基，任选地被1
‑
2个选自
‑
nh2、
‑
oh、
‑
sh、
‑
sme、
‑
nh(c＝nh)nh2、co2h和co2nh2的取代基取代；
[0444]
·
(c1‑
c6亚烷基)
‑
苯基，任选地被1
‑
2个
‑
oh取代；
[0445]
·
(c1‑
c6亚烷基)
‑
吲哚基；和
[0446]
·
(c1‑
c6亚烷基)
‑
咪唑基；或
[0447]
·
‑
ch(r2)n(r
d1
)
‑
基团中的r2和r
d1
，结合以形成吡咯烷环。
[0448]
在某些实施方式中，每次出现的r2独立地选自：
[0449]
·
h；
[0450]
·
c1‑
c6烷基，任选地被1
‑
2个选自
‑
nh2、
‑
oh、
‑
nh(c＝nh)nh2、co2h和co2nh2的取代基取代；和
[0451]
·
(c1‑
c6亚烷基)
‑
咪唑基。
[0452]
作为前述的实施方式的非限制性示例，每次出现的r2可独立地选自：
[0453]
·
h；
[0454]
··
和
[0455]
·
[0456]
在式(i
‑
b)的一些实施方式中，每次出现的r3独立地选自：
[0457]
·
c1‑
c6烷基，任选地被1
‑
2个选自
‑
nh2、
‑
oh、
‑
sh、
‑
sme、
‑
nh(c＝nh)nh2、co2h和co2nh2的取代基取代；
[0458]
·
(c1‑
c6亚烷基)
‑
苯基，任选地被1
‑
2个
‑
oh取代；
[0459]
·
(c1‑
c6亚烷基)
‑
吲哚基；和
[0460]
·
(c1‑
c6亚烷基)
‑
咪唑基。
[0461]
在式(i
‑
b)的一些实施方式中，r3是c1‑
c6烷基，其任选地被1
‑
3个r
a
取代。
[0462]
在某些实施方式中，r3是c1‑
c4烷基，其任选地被1
‑
2个r
a
取代(例如，被1个r
a
取代的c1‑
c4烷基)。
[0463]
在某些前述的实施方式中(当r3是c1‑
c4烷基时，其任选地被1
‑
2个r
a
取代(例如，被1个r
a
取代的c1‑
c4烷基))，r
a
各自独立地选自：
‑
oh；
‑
sh；
‑
nr
e
r
f
；
‑
c(＝o)o(c1‑4烷基)；
‑
c(＝o)oh；
‑
con(r’)(r”)；
‑
s(o)1‑2(nr'r”)；
‑
s(o)0‑2(c1‑4烷基)；氰基；和
‑
nr'c(＝nr’)nr'r”。
[0464]
作为前述的实施方式的非限制性示例，r
a
可各自独立地选自：
‑
nh2、
‑
oh、
‑
sh、
‑
sme、
‑
nh(c＝nh)nh2、co2h和co2nh2(例如，r
a
可各自独立地选自
‑
nh2、
‑
oh、
‑
nh(c＝nh)nh2、co2h和co2nh2；例如r
a
可各自独立地选自
‑
nh2和co2h)。
[0465]
在式(i
‑
b)的一些实施方式中，r3是l3‑
c6‑
c
10
芳基，其任选地被1
‑
4个r
c
取代；或
[0466]
l3
‑
杂芳基，其中所述杂芳基包含5
‑
10个环原子，其中1
‑
4个环原子是杂原子，各自独立地选自n、n(r
d
)、o和s，以及其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1
‑
4个独立选择的r
c
取代。
[0467]
在某些实施方式中，r3是l3‑
苯基，其中所述苯基任选地被1
‑
2个r
c
取代。
[0468]
在某些实施方式中，r3是l3‑
杂芳基，其中所述杂芳基包含5
‑
8个环原子，其中1
‑
4个环原子是杂原子，各自独立地选自n、n(r
d
)、o和s，以及其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1
‑
2个独立选择的r
c
取代。
[0469]
作为前述实施方式的非限制性示例，r3可为l3‑
吲哚基或l3‑
咪唑基，其中所述吲哚基或咪唑基任选地被1
‑
2个独立选择的r
c
取代。
[0470]
在某些前述的实施方式中(当r3为l2‑
c6‑
c
10
芳基时，其任选地被1
‑
4个r
c
或l3‑
杂芳基取代，其中所述杂芳基包含5
‑
10个环原子，其中1
‑
4个环原子为杂原子，各自独立地选自n、n(r
d
)、o和s，其中一个或多个所述杂芳基环碳原子任选地被1
‑
4个独立选择的r
c
取代)，各r
c
为独立地选自
‑
oh；
‑
sh；
‑
f；
‑
cl；
‑
br；
‑
nr
e
r
f
；c1‑4烷基；c1‑4卤代烷基；c1‑4烷氧基；c1‑4卤代烷氧基；
‑
c(＝o)o(c1‑4烷基)；
‑
c(＝o)oh；
‑
con(r’)(r”)；
‑
s(o)1‑2(nr'r”)；
‑
s(o)0‑2(c1‑4烷基)；氰基；
‑
和c3‑6环烷基，其任选地被1
‑
4个独立选择的c1‑4烷基取代。
[0471]
作为前述实施方式的非限制性示例，r
c
可各自独立地选自
‑
oh、f、
‑
nr
e
r
f
、c1‑4烷基；和c1‑4卤代烷基(例如，r
c
为oh)。
[0472]
在某些实施方式中，l3为任选地被1
‑
3个r
a
(例如，未取代的)取代的c1‑6(例如，c1‑4)。
[0473]
在某些实施方式中，l3为被一个氧代基取代的c1‑6(例如，c1‑4)亚烷基。作为前述的非限制性示例，l3可以是
[0474]
在某些实施方式中，l3是键。
[0475]
在某些实施方式中，每次出现的r3独立地选自：
[0476]
·
c1‑
c6烷基，任选地被1
‑
2个选自
‑
nh2、
‑
oh、
‑
nh(c＝nh)nh2、co2h和co2nh2的取代基取代；和
[0477]
·
(c1‑
c6亚烷基)
‑
咪唑基。
[0478]
作为前述的实施方式的非限制性示例，每次出现的r3可独立地选自：
[0479]
·
[0480]
和
[0481]
·
[0482]
在某些实施方式中，每次出现的r3独立地选自：c1‑
c6烷基任选地被1
‑
2个选自
‑
nh2、
‑
oh、
‑
nh(c＝nh)nh2、co2h和co2nh2的取代基取代。
[0483]
作为前述的实施方式的非限制性示例，每次出现的r3可独立地选自：
[0484]
在一些实施方式中，每次出现的r3独立地选自：l3‑
杂环基，其中所述杂环基包含3
‑
10个环原子，其中1
‑
3个环原子是杂原子，各自独立地选自n(r
d
)、o和s，并且其中一个或多个杂环基环碳原子任选地被1
‑
4个独立选择的r
b
取代。
[0485]
在某些实施方式中，每次出现的r3独立地选自：l3‑
杂环基，其中所述杂环基包含4
‑
6个(例如，5
‑
6个)环原子，其中1
‑
3个环原子是杂原子，各自独立地选自n(r
d
)、o和s，并且其中一个或多个杂环基环碳原子任选地被1
‑
2个独立选择的r
b
取代(例如，杂环基可以是吡咯烷基、哌啶基或吗啉基)。
[0486]
在某些实施方式中(当每次出现的r3独立地选自：l3‑
杂环基，其中所述杂环基包含3
‑
10个环原子，其中1
‑
3个环原子是杂原子，各自独立地选自n(r
d
)、o和s，并且其中一个或多个杂环基环碳原子任选地被1
‑
4个独立选择的r
b
取代)，l3是c1‑6烷基，任选地被1
‑
3个独立选择的r
a
(例如，未取代的)取代。
[0487]
在某些实施方式中(当每次出现的r3独立地选自：l3‑
杂环基，其中所述杂环基包含3
‑
10个环原子，其中1
‑
3个环原子是杂原子，各自独立地选自n(r
d
)、o和s，其中一个或多个杂环基环碳原子任选地被1
‑
4个独立选择的r
b
取代)，l3是c1‑6(例如，c1‑4)亚烷基，其被一个氧代基取代(例如，可以是)。
[0488]
作为非限制性示例，r3可以选自：
[0489][0490]
可变r
d1
[0491]
在式(i
‑
b)的一些实施方式中，每次出现的r
d1
独立地选自下组：每次出现的r
d1
独
立地选自下组：h，c1‑6烷基；c3‑6环烷基；
‑
c(o)(c1‑4烷基)；
‑
c(o)o(c1‑4烷基)；
‑
con(r’)(r”)；
‑
s(o)1‑2(nr'r”)；和
‑
s(o)1‑2(c1‑4烷基)；或
‑
c(＝o)ch(r2)n(r
d1
)
‑
基团中的r2和r
d1
结合以形成如上定义的包含5
‑
8个环原子的环。
[0492]
在某些实施方式中，每次出现的r
d1
独立选自下组：h、c1‑6烷基；和c3‑6环烷基。
[0493]
在某些实施方式中，每次出现的r
d1
是h。
[0494]
可变b1和b2[0495]
在式(i
‑
b)的一些实施方式中，b1和b2各自独立地为
‑
z1‑
z3(即，z2是键)。
[0496]
在式(i
‑
b)的一些实施方式中，z3是h、卤素或c1‑3烷基。
[0497]
在式(i
‑
b)的一些实施方式中，z3是h或c1‑3烷基(例如，z3可以是h)。
[0498]
在式(i
‑
b)的一些实施方式中，z3是卤素(例如，z3可以是f)。
[0499]
在式(i
‑
b)的一些实施方式中，z1是c1‑3亚烷基，其任选地被1
‑
3个独立选择的r
a
取代(例如，z1可以是亚甲基、chf或cf2)。
[0500]
在某些实施方式中，z1是未取代的c1‑3亚烷基(例如，ch2)。
[0501]
在某些实施方式中，z1是未取代的c1‑3亚烷基；且z3是h。
[0502]
在某些实施方式中，z1是被1
‑
2个独立选择的卤素(例如，f)取代的c1‑3亚烷基。
[0503]
在某些实施方式中，b1和b2各自独立地选自ch3、chr
a
、ch(r
a
)2和c(r
a
)2‑
卤素。
[0504]
作为前述实施方式的非限制性示例，b1和b2可各自独立地为ch3、chf2、ch2f或cf3。
[0505]
式(i
‑
b)的非限制性组合
[0506]
[1]
[0507]
在式(i
‑
b)的一些实施方式中，h1或j1中之一为
‑
c(＝o)ch(r2)n(r
d1
)
‑
；以及
[0508]
e1和q1各自为独立选择的c1‑
c6亚烷基，其任选地被1
‑
3个r
a
(例如，c2‑4亚烷基，例如未取代的c2‑4亚烷基)取代。
[0509]
在某些前述的实施方式中，f1为
‑
n(r
d1
)
‑
(例如，
‑
n(h)
‑
)、
‑
o
‑
或
‑
s
‑
)。
[0510]
在[1]的某些实施方式中，式(i
‑
b)的化合物是式(ii)化合物：
[0511][0512]
或其药学上可接受的盐，
[0513]
其中：
[0514]
e1和q1各自为独立选择的c1‑
c6亚烷基(例如，c2‑4亚烷基，例如未取代的c2‑4亚烷基)，其任选地被1
‑
3个r
a
取代；
[0515]
f1是
‑
n(r
d1
)
‑
(例如，
‑
n(h)
‑
)、
‑
o
‑
或
‑
s
‑
；以及
[0516]
h1、g1、l1和m1为各自独立地选自：
[0517]
·
键：
[0518]
·
‑
n(r
d1
)
‑
，
[0519]
·
‑
o
‑
；
[0520]
·
s(o)
p
，其中p为0、1或2；
[0521]
·
c(＝o)；
[0522]
·
c(＝s)；
[0523]
·
chr2；
[0524]
·
‑
c(＝o)ch(r2)n(r
d1
)
‑
；和
[0525]
·
‑
c(＝o)ch(r2)ch2n(r
d1
)
‑
。
[0526]
[1
‑
1]
[0527]
在式(ii)的一些实施方式中，l1和m1各为键。
[0528]
在式(ii)的一些实施方式中，g1和h1各为键。
[0529]
在式(ii)的一些实施方式中，f1为
‑
n(r
d
)
‑
(例如，nh)。
[0530]
在某些实施方式中，式ii的化合物是式(ii
‑
a)的化合物：
[0531][0532]
或其药学上可接受的盐。
[0533]
[1
‑
2]
[0534]
在式(ii)的一些实施方式中，g1为s(o)
p
；且p为1或2。
[0535]
在某些前述的实施方式中(当式ii中g1为s(o)
p
；且p为1或2时)，f1为
‑
o
‑
。
[0536]
在某些实施方式中(当式ii中g1为s(o)
p
；p为1或2时；和/或f1为
‑
o
‑
时)，h1为
‑
n(r
d1
)
‑
(例如，nh)。
[0537]
在某些实施方式中，式(ii)的化合物是式(ii
‑
b)的化合物：
[0538][0539]
或其药学上可接受的盐。
[0540]
[1
‑
3]
[0541]
在式(ii)的一些实施方式中，l1为
‑
c(＝o)ch(r2)(ch2)n(r
d1
)
‑
。
[0542]
在某些前述的实施方式中(当式(ii)中l1为
‑
c(＝o)ch(r2)(ch2)n(r
d1
)
‑
时)，m1、g1和h1各为键。
[0543]
在某些前述的实施方式中(当式ii中l1为
‑
c(＝o)ch(r2)(ch2)n(r
d1
)
‑
；和/或式(ii)中m1、g1和h1各为键时)，f1为
‑
o
‑
或
‑
n(r
d1
)
‑
(例如，
‑
n(h)
‑
)。
[0544]
在某些实施方式中，式(ii)的化合物是式(ii
‑
c1)或(ii
‑
c2)的化合物：
[0545][0546]
或其药学上可接受的盐。
[0547]
[1
‑
4]
[0548]
在式(ii)的一些实施方式中，l1为c(＝o)。
[0549]
在某些前述的实施方式中(当式(ii)中l1为c(＝o)时)，m1、g1和h1各为键。
[0550]
在某些前述的实施方式中(当式(ii)中l1为c(＝o)；和/或式(ii)中m1、g1和h1各为键时)，f1为
‑
o
‑
或
‑
n(r
d1
)
‑
。
[0551]
在某些实施方式中，式(ii)的化合物是式(ii
‑
d)的化合物：
[0552][0553]
或其药学上可接受的盐。
[0554]
[1
‑
5]
[0555]
在式(ii)的一些实施方式中，l1为
‑
c(＝o)ch(r2)n(r
d1
)
‑
。
[0556]
在某些前述的实施方式中，m1、g1和h1各为键。
[0557]
在某些实施方式中(例如，当l1为
‑
c(＝o)ch(r2)n(r
d1
)
‑
和/或m1、g1和h1各为键时)，f1为
‑
o
‑
或
‑
n(r
d1
)
‑
(例如，
‑
n(h)
‑
)。
[0558]
在某些实施方式中，式(ii)的化合物是式(ii
‑
e)：
[0559][0560]
或其药学上可接受的盐。
[0561]
作为前述实施方式的非限制性示例，所述化合物具有以下的式：
[0562]
[0563][0564]
在式(i
‑
b)的一些实施方式中，h1和j1中之一为
‑
n(r3)
‑
或
‑
n(r
d1
)
‑
(例如，h1和j1中之一为
‑
n(r3)
‑
)。
[0565]
在某些前述的实施方式中，式(i
‑
b)的化合物是式(iii)的化合物：
[0566][0567]
或其药学上可接受的盐。
[0568]
在式(iii)的某些实施方式中，e1和q1各自为独立选择的c1‑
c6亚烷基(例如，c2‑
c4亚烷基，c2‑
c3亚烷基，c2亚烷基，例如，未取代的c2亚烷基)，其任选地被1
‑
3个r
a
取代。
[0569]
在某些前述的实施方式中，f1和m1各为键。
[0570]
在某些实施方式中，g1和l1各自独立地选自：
[0571]
·
键；
[0572]
·
‑
o
‑
；
[0573]
·
s(o)
p
，其中p为0、1或2；
[0574]
·
c(＝o)；
[0575]
·
c(＝s)；
[0576]
·
chr2；
[0577]
·
‑
c(＝o)ch(r2)n(r
d1
)
‑
；和
[0578]
·
‑
c(＝o)ch(r2)ch2n(r
d1
)
‑
。
[0579]
作为前述的实施方式的非限制性示例，g1和l1各为键。
[0580]
在[2]的某些前述的实施方式中，h1是键。
[0581]
在[2]的某些前述的实施方式中，h1是(c＝o)。
[0582]
在[1](包括[1
‑
1]
‑
[1
‑
4])和[2]的某些实施方式中，每次出现的r2如权利要求40
‑
42中所定义。
[0583]
在[1](包括[1
‑
1]
‑
[1
‑
4])和[2]的某些实施方式中，每次出现的r2独立地选自：
[0584]
·
h；
[0585]
·
c1‑
c6烷基，任选地被1
‑
2个选自
‑
nh2、
‑
oh、
‑
sh、
‑
sme、
‑
nh(c＝nh)nh2、co2h和co2nh2的取代基取代；
[0586]
·
(c1‑
c6亚烷基)
‑
苯基，任选地被1
‑
2个
‑
oh取代；
[0587]
·
(c1‑
c6亚烷基)
‑
吲哚基；和
[0588]
·
(c1‑
c6亚烷基)
‑
咪唑基；或
[0589]
·
‑
ch(r2)n(r
d1
)
‑
基团中的r2和r
d1
，结合以形成吡咯烷环。
[0590]
在[1](包括[1
‑
1]
‑
[1
‑
4])和[2]的某些实施方式中，每次出现的r2独立地选自：
[0591]
·
h；
[0592]
·
c1‑
c6烷基，任选地被1
‑
2个选自
‑
nh2、
‑
oh、
‑
nh(c＝nh)nh2、co2h和co2nh2的取代基取代；和
[0593]
·
(c1‑
c6亚烷基)
‑
咪唑基。
[0594]
在[1](包括[1
‑
1]
‑
[1
‑
4])和[2]的某些实施方式中，每次出现的r2独立地选自：
[0595]
·
h；
[0596]
··
和
[0597]
·
[0598]
在[1](包括[1
‑
1]
‑
[1
‑
4])和[2]的某些实施方式中，每次出现的r3如权利要求43
‑
45中所定义。
[0599]
在[1](包括[1
‑
1]
‑
[1
‑
4])和[2]的某些实施方式中，每次出现的r3独立地选自：
[0600]
·
c1‑
c6烷基，任选地被1
‑
2个选自
‑
nh2、
‑
oh、
‑
sh、
‑
sme、
‑
nh(c＝nh)nh2、co2h和co2nh2的取代基取代；
[0601]
·
(c1‑
c6亚烷基)
‑
苯基，任选地被1
‑
2个
‑
oh取代；
[0602]
·
(c1‑
c6亚烷基)
‑
吲哚基；和
[0603]
·
(c1‑
c6亚烷基)
‑
咪唑基。
[0604]
在[1](包括[1
‑
1]
‑
[1
‑
4])和[2]的某些实施方式中，每次出现的r3独立地选自：
[0605]
·
c1‑
c6烷基任选地被1
‑
2个选自
‑
nh2、
‑
oh、
‑
nh(c＝nh)nh2、co2h和co2nh2的取代基取代；和
[0606]
·
(c1‑
c6亚烷基)
‑
咪唑基。
[0607]
在[1](包括[1
‑
1]
‑
[1
‑
4])和[2]的某些实施方式中，每次出现的r3独立地选自：
[0608]
··
和
[0609]
·
[0610]
作为前述的实施方式的非限制性示例，每次出现的r3可独立地选自下组：
[0611]
在[1](包括[1
‑
1]
‑
[1
‑
4])和[2]的某些实施方式中，每次出现的r3独立地选自：l3‑
杂环基，其中所述杂环基包含3
‑
10个环原子，其中1
‑
3个环原子是杂原子，各自独立地选自n(r
d
)、o和s，并且其中一个或多个杂环基环碳原子任选地被1
‑
4个独立选择的r
b
取代。
[0612]
在[1](包括[1
‑
1]
‑
[1
‑
4])和[2]的某些实施方式中，每次出现的r3独立地选自：l3‑
杂环基，其中所述杂环基包含4
‑
6个(例如，5
‑
6个)环原子，其中1
‑
3个环原子是杂原子，各自独立地选自n(r
d
)、o和s，并且其中一个或多个杂环基环碳原子任选地被1
‑
2个独立选择的r
b
取代(例如，杂环基可以是吡咯烷基、哌啶基或吗啉基)。
[0613]
在[1](包括[1
‑
1]
‑
[1
‑
4])和[2]的某些实施方式中(当r3为：l3‑
杂环基时)，l3为键。在某些其他实施方式中，l3是任选地被1
‑
3个独立选择的r
a
(例如，未取代的)取代的c1‑6烷基。在[1](包括[1
‑
1]
‑
[1
‑
4])和[2]的某些实施方式中(当r3为：l3‑
杂环基时)，l3为c1‑6(例如，c1‑4)亚烷基，其被一个氧代基取代(例如，可以是)。
[0614]
在[1](包括[1
‑
1]
‑
[1
‑
4])和[2]的某些实施方式中(当r3为：l3‑
杂环基时)，r3选自：
[0615][0616]
在[1](包括[1
‑
1]
‑
[1
‑
4])和[2]的某些实施方式中，b1和b2各自如权利要求53
‑
57中所定义。
[0617]
在[1](包括[1
‑
1]
‑
[1
‑
4])和[2]的某些实施方式中，b1和b2各自独立地为
‑
z1‑
z3(即，z2为键)。
[0618]
在[1](包括[1
‑
1]
‑
[1
‑
4])和[2]的某些实施方式中，z3为h、卤素或c1‑3烷基。在[1](包括[1
‑
1]
‑
[1
‑
4])和[2]的某些实施方式中，z1为任选地被1
‑
3个独立选择的r
a
取代的c1‑3亚烷基。
[0619]
在[1](包括[1
‑
1]
‑
[1
‑
4])和[2]的某些实施方式中，b1和b2各自独立地选自ch3、chr
a
、ch(r
a
)2和c(r
a
)2‑
卤素。
[0620]
在[1](包括[1
‑
1]
‑
[1
‑
4])和[2]的某些实施方式中，b1和b2各自独立地选自ch3、chf2、ch2f和cf3。
[0621]
在[1](包括[1
‑
1]
‑
[1
‑
4])和[2]的某些实施方式中，每次出现的r
d1
如权利要求58
‑
60中所定义。
[0622]
在[1](包括[1
‑
1]
‑
[1
‑
4])和[2]的某些实施方式中，每次出现的r
d1
独立地选自下组：h，c1‑6烷基；c3‑6环烷基；
‑
c(o)(c1‑4烷基)；
‑
c(o)o(c1‑4烷基)；
‑
con(r’)(r”)；
‑
s(o)1‑2(nr'r”)；和
‑
s(o)1‑2(c1‑4烷基)；或
‑
c(＝o)ch(r2)n(r
d1
)
‑
基团中的r2和r
d1
结合以形成如上
定义的包含5
‑
8个环原子的环。
[0623]
在[1](包括[1
‑
1]
‑
[1
‑
4])和[2]的某些实施方式中，每次出现的r
d1
独立地选自下组：h，c1‑6烷基；和c3‑6环烷基。作为前述实施方式的非限制性示例，各r
d1
可以是h。
[0624]
在一些实施方式中，所述化合物选自下表
‑
a1：
[0625]
表a
‑1[0626][0627]
[0628]
[0629]
[0630][0631]
或其药学上可接受的盐。
[0632]
药物组合物和给药
[0633]
概述
[0634]
在一些实施方式中，响应于暴露于光活化光而在角膜中产生交联的化学实体(例如，化合物或化合物的药学上可接受的盐和/或水合物和/或前药)作为包含该化学实体和一种或多种药学上可接受的赋形剂以及任选地一种或多种本文所述的其他治疗剂的药物组合物给药。
[0635]
在一些实施方式中，药物组合物如u.s.2018/0236077中所述，其通过引用整体并入本文。
[0636]
在一些实施方式中，本文所述的化学实体可以与一种或多种递送剂组合给药。递送剂包括但不限于麻醉剂、镇痛剂、张力剂、剪切稀化剂、粘度增加剂、表面活性剂(例如离子表面活性剂或非离子表面活性剂)或螯合剂。麻醉剂的非限制性实例可包括毛果芸香碱、丙对卡因、丁卡因或奥布卡因。镇痛剂的非限制性实例包括薄荷醇、苯甲醇或苯乙醇。张力剂的非限制性实例包括甘油、丙二醇、聚乙二醇(peg)
‑
8、乙醇、苯甲醇、苯乙醇或甘油三乙酸酯。剪切稀化、粘度增加剂的非限制性实例包括卡波姆、聚卡波非、结冷胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠或透明质酸钠。离子表面活性剂的非限制性实例包括苯扎氯铵。非离子表面活性剂的非限制性实例包括泊洛沙姆407、泰特尼克(tetronic)1107、泰特尼克1304、聚山梨醇酯80、聚乙二醇(peg)
‑
40氢化蓖麻油、卵磷脂、聚山梨醇酯60、聚乙二醇(peg)
‑
35蓖麻油、生育酚(tpgs)、壬苯醇醚(nonoxynol)
‑
9或泰洛沙伯(tyloxapol)。螯合剂的非限制性实例包括乙二胺四乙酸(edta)或柠檬酸盐。
[0637]
在一些实施方式中，本文所述的化学实体可以与一种或多种制备制剂组合给予角膜的上皮细胞。在某些实施方式中，预备制剂增加角膜上皮的渗透性。作为前述的非限制性实例，制备制剂可包括以下一种或多种：锌金属蛋白酶、铜金属蛋白酶、木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶、猕猴桃素、无花果蛋白酶(ficain)、n
‑
乙酰半胱氨酸、氨溴索、羧甲司坦或厄多司坦。
在某些实施方式中，一种或多种制备制剂还可包括一种或多种麻醉剂(例如毛果芸香碱、丙对卡因、丁卡因或奥布卡因)。
[0638]
在一些实施方式中，本文所述的化学实体可以与一种或多种增强制剂组合施用，所述增强制剂被配置为以下中的一种或多种：(i)从角膜上皮去除一种或多种治疗制剂，而不稀释递送至基质的一种或多种治疗剂；(ii)关闭上皮的紧密连接以控制角膜的水合作用；(iii)促进递送至基质的一种或多种治疗剂的氧化；或(iv)进一步将一种或多种治疗制剂从上皮递送至基质。作为前述的非限制性实例，增强制剂可包括以下一种或多种：二价金属盐、一种或多种促氧化剂、或一种或多种糖胺聚糖。
[0639]
在一些实施方式中，本文所述的化学实体可以与一种或多种治疗后制剂组合施用以响应于应用一种或多种增强制剂，并且一种或多种治疗后制剂可以包括以下中的至少一种：一种或多种二价金属盐、一种或多种粘度剂、一种或多种糖胺聚糖或一种或多种抗生素。
[0640]
在一些实施方式中，化学实体可以与一种或多种常规药物赋形剂组合给药。药学上可接受的赋形剂包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，自乳化药物递送系统(sedds)，例如d
‑
α
‑
生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，药物剂型中使用的表面活性剂，例如吐温(tweens)、泊洛沙姆或其它类似的聚合物递送基质，血清蛋白，例如人血清白蛋白，缓冲物质，例如磷酸盐，三羟甲基氨基甲烷(tris)，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电介质，例如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯基吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯
‑
聚氧丙烯
‑
嵌段聚合物，以及羊毛脂。环糊精如α
‑
、β和γ
‑
环糊精，或化学改性的衍生物如羟烷基环糊精，包括2
‑
和3
‑
羟丙基
‑
β
‑
环糊精，或其它溶液化的衍生物也可用于提高文中所述的化合物的递送。可制备包含0.005％
‑
100％范围内的本文所述化学实体的剂型或组合物，余量由非毒性赋形剂补足。所考虑的组合物可包含0.001％
‑
100％的本文提供的化学实体，在一个实施方式中为0.1
‑
95％，在另一个实施方式中为75
‑
85％，在又一个实施方式中为20
‑
80％。制备这种剂型的实际方法是已知的，或是本领域技术人员所明白的；例如参见《雷明顿：药物科学和实践》(remington：the science and practice of pharmacy)，第22版(英国伦敦的药物出版社(pharmaceutical press)，2012)。
[0641]
给药途径和组合物组分
[0642]
组合物可以制成液体溶液或悬浮液；也可以制备适用于在给药前加入液体制备溶液或悬浮液的固体形式；并且，制剂也可以经乳化。根据本公开，此类制剂的制备对于本领域技术人员而言是已知的。
[0643]
组合物可以局部给药(例如，以局部滴注的形式眼内给药)。
[0644]
适于眼内使用的药物形式包括无菌水溶液(例如，缓冲液，例如柠檬酸盐缓冲液；例如，滴眼液，例如，20％葡聚糖滴眼液)或分散液；包括芝麻油，花生油或丙二醇水溶液的制剂；和用于临时制备无菌溶液或分散液的无菌粉末。一般而言，该形式必须是无菌的，并且必须为易于注射的程度的流体。其也应该在制造和储存条件下稳定，并且必须在保存过程中能够抵抗微生物如细菌和真菌的污染作用。
[0645]
载体也可以是包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及
其合适的混合物以及植物油的溶剂或分散介质。可维持合适的流动性，例如通过使用诸如卵磷脂的包衣、分散情况下通过保持所需粒度以及通过使用表面活性剂来实现。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂来预防微生物的作用，例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。在很多情况中，优选包括等渗剂，例如糖类或氯化钠。可通过将延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶用于组合物中来延长组合物的吸收。
[0646]
通过将所需量的活性化合物以及根据需要的上述其它组分掺入合适溶剂中然后进行过滤灭菌来制得无菌溶液。通常，将各种经过灭菌的活性成分纳入含有碱性分散介质和上述其它所需成分的无菌载体中来制备分散液。当制备无菌溶液制备所需的无菌粉末时，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，由之前无菌过滤的溶液得到活性组分和任何其它所需成分的粉末。
[0647]
在某些实施方式中，赋形剂是无菌的并且通常不含不希望的物质。可以通过常规的、众所周知的灭菌技术对组合物进行灭菌。对于各种口服剂型赋形剂，例如片剂和胶囊剂，不需要无菌。usp/nf标准通常就足够了。
[0648]
眼用组合物可以包含但不限于以下任意一种或多种：葡聚糖，粘胶原(viscogens)(例如，羧甲基纤维素，甘油，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇)；稳定剂(例如pluronic(三嵌段共聚物)，环糊精)；防腐剂(例如苯扎氯铵，etda，sofzia(硼酸，丙二醇，山梨糖醇和氯化锌；爱尔康实验有限公司(alcon laboratories inc.))，purite(稳定的氧化氯络合物；艾尔建有限公司(allergan，inc.))。
[0649]
组合物可包括软膏剂和乳膏剂。软膏剂是半固体制剂，通常基于凡士林或其它石油衍生物。含有所选活性剂的乳膏通常是粘性液体或半固体乳液，通常是水包油或油包水。乳膏基质通常是可水洗的，并且包含油相、乳化剂和水相。油相有时也称为内摂相，通常由凡士林和脂肪醇(如鲸蜡醇或硬脂醇)组成；尽管不一定，水相通常超过油相的体积，并且通常包含湿润剂。乳膏制剂中的乳化剂通常是非离子，阴离子，阳离子或两性表面活性剂。与其它载体或载剂一样，软膏基质应是惰性的，稳定的，无刺激性和不敏感的。
[0650]
在某些实施方式中，本文公开的化合物和组合物可以使用涂药器施用于眼角膜。涂药器的非限制性实例可包括滴管或注射器。
[0651]
在某些实施方式中，本文所述的化合物和组合物可以以允许组合物的化合物穿过角膜上皮到达角膜基质中的下方区域的制剂施用。在其他实施方式中，角膜上皮可被移除或以其他方式切开以允许将本文提供的化合物或组合物更直接地施用于下面的组织。
[0652]
因此，在一些实施方式中，将本文所述的化合物和组合物直接施用于角膜(例如，不去除或以其他方式切开角膜上皮)。在其他实施方式中，在应用本文所述的化合物和组合物之前，去除或以其他方式切开角膜上皮。
[0653]
剂量
[0654]
剂量可以根据患者的需要，所治疗疾病的严重程度和所使用的特定化合物而变化。对于特定情况的合适剂量可以由医学领域的技术人员确定。在一些情况下，总剂量可以在整个过程中分批给药或通过提供连续递送的方式给药。
[0655]
在一些实施方式中，组合物是包含0.01
‑
100mg/ml本文所述化学实体(例如，0.02
‑
50mg/ml，0.04
‑
25mg/ml，0.08
‑
12.5mg/ml，0.16
‑
6.25mg/ml，0.2
‑
5mg/ml)的溶液(例如，缓冲液，例如柠檬酸盐缓冲液；例如眼用溶液，例如，20％葡聚糖眼用溶液)。在前述的某些实
施方式中，单位剂量为0.001
‑
1ml(例如，0.002
‑
0.5ml，0.010
‑
0.25ml，例如，0.020
‑
0.1ml)。
[0656]
在一些实施方式中，组合物是包含0.001％
‑
20％本文所述化学实体(例如，0.002％
‑
10％，0.004％
‑
5％，0.008％
‑
2.5％)的溶液(例如，缓冲液，例如柠檬酸盐缓冲液；例如眼用溶液，例如，20％葡聚糖眼用溶液)。在前述的某些实施方式中，单位剂量为0.001
‑
1ml(例如，0.002
‑
0.5ml，0.010
‑
0.25ml，例如，0.020
‑
0.2ml)。
[0657]
给药方案
[0658]
上述剂量可以在特定的持续时间内定期给药。在一些实施方式中，可以每1
‑
1200秒(例如，每2
‑
300秒、每2
‑
150秒、每5
‑
150秒、每5
‑
100秒、每5
‑
10秒、每10
‑
150秒，每50
‑
150秒)给药单位剂量。在前述的某些实施方式中，在1
‑
1200分钟(例如，1
‑
600分钟、5
‑
120分钟、10
‑
120分钟)的时间段内给药剂量。
[0659]
治疗方法
[0660]
概述
[0661]
本公开特征在于用于治疗患有疾病、病症或病状的对象(例如人)，其中角膜的异常形状(例如，角膜变薄，例如，双侧角膜变薄，例如，中央、旁中央或周边角膜的双侧变薄；或角膜变陡(例如，隆起))导致疾病、病症或病状的病理和/或症状和/或进展的方法。在某些实施方式中，本文所述的方法可包括或进一步包括治疗一种或多种与本文所述的任何一种或多种病症相关的、合并的或后遗的病症。
[0662]
在一些实施方式中，该方法还包括识别对象。
[0663]
在某些实施方式中，本文所述的化学实体为角膜提供屈光矫正(例如，通过赋予机械刚度)。在某些实施方式中，本文所述的化学实体加强并稳定角膜结构。在某些实施方式中，本文所述的化学实体可用于视力矫正。
[0664]
方法
[0665]
在一些实施方式中，本方法包括向有此需要的对象的眼角膜给药本文所公开的化合物或其药物组合物；并对该角膜施加电磁辐射(例如，光)，从而在角膜中产生交联。
[0666]
在某些前述的实施方式中，该方法包括向有此需要的对象的角膜基质给药本文所公开的化合物或其药物组合物。
[0667]
在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药物组合物在无需去除角膜上皮细胞的情况下向角膜给药。
[0668]
在一些实施方式中，所要求保护的方法可以在没有添加或补充氧水平的情况下施行，这在一些应用中是有利的。
[0669]
在其他实施方式中，该方法进一步包括在辐照期间增加或降低角膜上的o2浓度。
[0670]
在某些实施方式中，该方法进一步包括向角膜给药一种或多种递送剂，其中所述一种或多种递送剂如本文他处所述。
[0671]
在某些实施方式中，该方法进一步包括向有此需要的对象(例如，有此需要的对象的角膜)给药一种或多种制备制剂，所述制备制剂增加角膜上皮的渗透性，其中一种或多种制备制剂如本文他处所述。
[0672]
在某些实施方式中，该方法进一步包括向角膜上皮给药一种或多种增强制剂，其中所述一种或多种增强制剂配置为以下中的一种或多种：
[0673]
(i)从角膜上皮去除一种或多种治疗制剂，而不稀释递送至基质的一种或多种治
疗剂；
[0674]
(ii)关闭上皮的紧密连接以控制角膜的水合作用；
[0675]
(iii)促进递送至基质的一种或多种治疗剂的氧化；或
[0676]
(iv)进一步将一种或多种治疗制剂从上皮递送至基质，
[0677]
其中所述一种或多种增强制剂如本文他处所述。
[0678]
在某些实施方式中，该方法进一步包括响应于应用一种或多种增强制剂，向有此需要的对象给药一种或多种治疗后制剂，其中所述一种或多种增强制剂如本文他处所述。
[0679]
电磁辐射
[0680]
在一些实施方式中，所述施加于有此需要的对象的眼角膜的电磁辐射是光辐射。在某些实施方式中，所述光辐射具有合适的波长、能量和持续时间，以引起本文所述的化合物发生反应(例如，光致电子转移(photoinduced electron transfer)和/或断裂)，从而允许交联。
[0681]
在一些实施方式中，可以选择光的波长使得其对应于或涵盖本文所述化合物的吸收，并且到达已经与本文所述化合物接触的组织区域，例如，穿透到本文所述化合物存在的区域。
[0682]
在一些实施方式中，所施加的电磁辐射的能量低于2000j/cm2。在某些前述的实施方式中，所施加的电磁能在1和500j/cm2之间。角膜中吸收的总能量剂量可以描述为有效剂量，其为通过角膜上皮的区域吸收的能量。例如角膜表面的区域有效剂量可以是，例如，在5j/cm2和20j/cm2或30j/cm2之间(例如，5.4j/cm2)。
[0683]
在一些实施方式中，所述电磁辐射以约0.1
‑
100mw/cm2(例如，1
‑
100mw/cm2)的辐照度施加。在一些实施方式中，所述电磁辐射以约1
‑
5mw/cm2(例如，3mw/cm2)的辐照度施加。
[0684]
在一些实施方式中，所述电磁辐射具有在可见、红外或紫外光谱内的波长。在一些实施方式中，所述电磁辐射包括从约300nm至约800nm(例如，从300nm到700nm)波长的辐射。在某些实施方式中，所述电磁辐射包括紫外a(uva)光(例如，波长在350和380nm之间，例如，360
‑
370nm，例如，365nm)。在某些实施方式中，所述电磁辐射包括可见波长(例如，介于400nm和550nm之间的波长，例如，约452nm)。在一些实施方式中，所述电磁辐射为激光辐射。在某些实施方式中，所述激光辐射以1
‑
100mw的平均功率施加。
[0685]
在一些实施方式中，辐射持续时间在30秒至1小时之间。在某些实施方式中，辐照的持续时间在1分钟至1小时之间(例如，30分钟)。
[0686]
在一些实施方式中，可用本文所述的化合物或组合物对眼角膜进行更广泛的治疗；并且可以根据特定模式将辐射选择性地引导至治疗过的角膜区域。
[0687]
在某些实施方式中，可以用一个或多个镜子或透镜将电磁辐射引导并聚焦到角膜上的特定图案(例如，在角膜内的特定焦平面处，例如，在需要交联活性的底层区域的特定深度处)。
[0688]
在一些实施方式中，可以调制特定的电磁辐射方式以在角膜的选定区域中实现期望程度的交联。例如，电磁辐射可以根据以下任意组合来递送：波长、带宽、强度、功率、位置、穿透深度和/或治疗持续时间(暴露周期的持续时间、黑暗周期的持续时间和暴露周期比黑暗周期持续时间的比值)。
[0689]
在一些实施方式中，使用包含数字微镜装置(dmd)的系统递送电磁辐照，以在空间
和时间上调制电磁辐射的施加。在某些前述的实施方式中，光以精确的空间图案投射，其由铺设在半导体芯片上的矩阵中的显微小镜子产生。每个镜子代表投射的光的图案中的一个或多个像素。使用dmd可以执行形貌引导的交联。根据形貌对dmd的控制可以采用几种不同的空间和时间辐照度和剂量分布。这些空间和时间剂量分布可以使用连续波照射产生，但也可以通过脉冲照射调制，通过如上所述在变化的频率和占空比机制下对照射源进行脉冲。或者，dmd可以逐个像素地调制不同的频率和占空比，以使用连续波照射得到最大的灵活性。或者，可以组合脉冲的照射和调制的dmd频率和占空比的组合。这允许特定量的空间确定的角膜交联。这种空间确定的交联可以与剂量测定、干涉测量、光学相干断层成像术(oct)、角膜地形图等相结合，用于治疗期间角膜交联的预处理计划和/或实时监测和调制。此外，临床前患者信息可以与有限元生物力学计算机建模相结合，以创建患者特定的预处理计划。
[0690]
在一些实施方式中，使用多光子激发显微术(multiphoton excitation microscopy)递送电磁辐射。具体来说，不是将特定波长的单光子递送到角膜，而是将递送更长波长(即，较低能量)的多个光子，它们组合起来以引发交联。有利地，与较短波长相比，较长的波长在角膜内散射的程度较小，这允许较长波长的光比较短波长的光更高效地穿透角膜。由于光敏剂对较长波长的光的吸收要少得多，因此与常规的短波长照射相比，角膜内更深处的入射辐照的屏蔽效应也降低了。这允许增强对深度特异性交联的控制。例如，在一些实施方式中，可以使用两个光子，其中每个光子携带激发本文所公开的化合物或组合物的分子以产生下文进一步所述的光化学动力学反应必需的能量的大约一半。当本文公开的化合物同时吸收两个光子时，它吸收足够的能量以在角膜组织中释放活性自由基。实施方式也可利用较低能量光子使得本文公开的化合物的分子必须同时吸收例如，三个、四个或五个光子以释放活性自由基。多个光子几乎同时吸收的概率低，因此可能需要高通量的激发光子，并且可以通过飞秒激光器递送高通量。
[0691]
在一些实施方式中，电磁辐射被连续施加(连续波(cw))或作为脉冲辐射施加。在某些实施方式中，该选择对交联的量、速率和程度有影响。在某些实施方式中，当电磁辐射光作为脉冲辐射施用时，暴露周期的持续时间、黑暗周期的持续时间和暴露周期与黑暗周期持续时间的比率对所得的角膜硬化有影响。对于相同数量或剂量递送的能量，相比于连续波照射，脉冲辐射可用于产生或多或少的角膜组织硬化。合适长度和频率的光脉冲可用于实现更理想的化学放大。对于脉冲光治疗，开/关占空比可以在约1000/1至约1/1000之间；辐照度可以是约0.1mw/cm2至约1000mw/cm2平均辐照度之间，脉冲率可以在约0.01hz至约1000hz之间或约1000hz至约100,000hz之间。
[0692]
在一些实施方式中，可以通过使用dmd、电子打开和关闭光源110和/或使用机械或光电(例如，普尔克盒(pockels cells))快门或机械斩波器或旋转孔径递送脉冲辐射。由于dmd的像素特异性调制能力和基于递送到角膜的调制频率、占空比、辐照度和剂量的后续刚度赋予，可以赋予角膜复杂的生物力学刚度图案以允许进行各种程度的屈光矫正。例如，这些屈光矫正可能涉及近视、远视、散光、不规则散光、老花眼和复杂角膜屈光表面矫正的组合，因为眼科疾病如圆锥角膜、透明边缘疾病、镭射视力矫正手术后扩张症和其他角膜生物力学条件改变/变性等。dmd系统和方法的一个特定优点是它允许随机异步脉冲形成形貌图案(randomized asynchronous pulsed topographic patterning)，创建非周期性和均匀
出现的照射，消除了触发光敏性癫痫发作或脉冲频率在2hz和84hz之间的闪烁眩晕的可能性。
[0693]
用于递送电磁辐射的系统和方法的示例描述于，例如，2011年3月18日提交的美国专利申请公开号2011/0237999，题为“应用和监测眼科治疗的系统和方法，”2012年4月3日提交的美国专利申请公开号2012/0215155，题为“应用和监测眼科治疗的系统和方法，”和2013年3月15日提交的美国专利申请公开号2013/0245536，题为“用脉冲光进行角膜交联的系统和方法”，这些申请的内容通过引用全文纳入本文。
[0694]
氧
[0695]
在一些实施方式中，所要求保护的方法可以在没有添加或补充氧水平的情况下施行，这在一些应用中是有利的。在其他实施方式中，所要求保护的方法可以在存在添加或补充氧水平的情况下施行，如本文所述，所要求保护的方法可进一步包括给药一种或多种另外的治疗剂(除本文所述式i的化合物以外的试剂)，其中添加或补充氧水平的使用可以是有益的。
[0696]
在一些实施方式中，o2的浓度在辐照期间主动增加或减少(例如，增加)以控制交联速率。在交联处理期间可以不同的方式施用氧。在一些实施方式中，包含如本文所述的化合物的药物组合物可以被o2过饱和。因此，当本文所述的化合物被用于眼睛时，更高浓度的o2和核黄素一起被直接递送到角膜中，并且当核黄素暴露于电磁辐射时影响涉及o2的反应。根据另一种方法，可以在角膜表面维持o2的稳定状态(在选定浓度，例如>21％)以将角膜暴露于选定量的o2并导致o2进入角膜。在交联处理期间施加氧的示例系统和方法描述于，例如，2010年10月21日提交的美国专利号8,574,277，题为“眼部治疗(eye therapy)”，2012年10月31日提交的美国专利申请公开号2013/0060187，题为“使用脉冲光进行角膜交联的系统和方法(systems and methods for corneal cross
‑
linking with pulsed light)”，这些申请的内容通过引用全文纳入本文。
[0697]
因此，在一些实施方式中，所述方法可进一步包括向眼睛应用选定浓度的氧气，其中所述选定浓度大于大气中的氧气浓度。
[0698]
适应症
[0699]
在一些实施方式中，所述病状、疾病或病症是眼科疾病。
[0700]
在一些实施方式中，所述眼科疾病包括角膜硬度降低。
[0701]
扩张性病症
[0702]
在一些实施方式中，所述病状、疾病或病症是角膜扩张性病症。扩张性病症的非限制性实例包括圆锥角膜(例如，具有乳头锥、椭圆锥或球锥的圆锥角膜；例如，进行性圆锥角膜)、球形角膜、透明边缘变性、角膜扩张(例如，术后扩张，例如lasik术后扩张)和特林(terrien)的边缘变性。
[0703]
在某些实施方式中，所述病状、疾病或病症是屈光手术后发生的角膜扩张性病(例如，术后角膜扩张)。屈光手术的非限制性示例包括放射状角膜切开术(rk)、屈光性角膜切除术(prk)或激光原位角膜磨镶术(lasik)。
[0704]
在一些实施方式中，所述病状、疾病或病症是细菌性角膜炎。
[0705]
视力状况
[0706]
在一些实施方式中，疾病、病症或病状是近视、远视、散光、不规则散光、老视。
[0707]
在一些实施方式中，眼科病症是白内障(例如，核性、皮质性、后极性、继发性、外伤性或放射性白内障)或晶状体病症。
[0708]
联合治疗
[0709]
本公开内容涵盖单一疗法方案以及联合疗法方案。
[0710]
在一些实施方式中，本文描述的方法可以进一步包括与本文描述的化合物联合给予一种或多种另外的疗法(例如，一种或多种另外的治疗剂和/或一种或多种治疗方案)。
[0711]
在一些实施方式中，本文描述的化合物可以与一种或多种其他治疗剂联合给药。代表性的另外的治疗剂包括但不限于用于以下病症的治疗剂：炎症，白内障，晶状体病症或扩张性病症，包括但不限于圆锥角膜(例如，具有乳头锥、椭圆锥或球锥的圆锥角膜)，球形角膜，透明边缘变性，角膜扩张(例如，术后扩张，例如lasik术后扩张)和特林(terrien)边缘变性。
[0712]
在一些实施方式中，一种或多种另外的治疗剂包括那些有用的，例如，作为交联剂，包括那些描述于题为眼部治疗的化合物和组合物(compounds and compositions for eye treatment)的美国临时专利申请，以律师案卷号45387
‑
0003p01指定，同时于同一天提交。
[0713]
在一些实施方式中，一种或多种另外的治疗剂包括可用作例如交联剂的那些，包括在2014年5月19日提交的美国专利申请公开号2014/0343480中描述的那些，该专利文献通过引用整体并入本文。非限制性例子包括：
[0714]
·
核黄素(例如，核黄素或磷酸核黄素)；
[0715]
·
2，3
‑
丁二酮；
[0716]
·
叶酸；
[0717]
·
喹喔啉类(例如，喹乙醇(olaquidox))；
[0718]
·
喹啉类(例如，氯奎宁、羟氯奎宁和奎宁)；
[0719]
·
地布卡因；
[0720]
·
甲氨蝶呤；
[0721]
·
甲萘醌；和
[0722]
·
维替泊芬
[0723]
及其衍生物。
[0724]
交联剂的其他非限制性实例可包括光敏剂，例如玫瑰红(rose bengal)、亚甲蓝和n
‑
羟基吡啶
‑2‑
(1h)
‑
硫酮。交联剂的其他非限制性实例还可包括光敏剂，例如光福啉(photofrin).rtm，合成二卟啉和二氯(dichlorins)，具有或不具有金属取代基的酞菁、具有或不具有不同取代基的氯铝酞菁，o
‑
取代的四苯基卟啉，3，1
‑
内消旋四(邻丙酰氨基苯基)卟啉，绿素(verdins)，紫红素，八乙基紫红素的锡和锌衍生物，乙紫红素(etiopurpurin)，氢卟啉，四(羟苯基)卟啉系列的菌绿素(例如，原卟啉i至原卟啉ix、粪卟啉，尿卟啉，中卟啉、血卟啉和噻呋啉(sapphyrins))，绿素类(chlorins)，氯6(chlorine6)，氯6的单
‑1‑
天冬氨酰衍生物，氯6的二
‑1‑
天冬氨酰衍生物，锡(iv)氯6，间四氢苯基二氢卟酚，苯并卟啉衍生物，苯并卟啉单酸衍生物，苯并卟啉的四氰基亚乙基加合物，苯并卟啉的乙炔二羧酸二甲酯加合物，迪尔斯(diels)
‑
阿德勒(adler)加合物，苯并卟啉的单酸环
″
a
″
衍生物，磺化铝pc，磺化alpc，二磺化的、四磺化的衍生物，磺化铝萘酞菁，具有或不具有金
属取代基和具有或不具有不同取代基的萘酞菁，叶绿素，细菌叶绿素a，蒽醌，蒽吡唑，氨基蒽醌，酚噁嗪燃料，噻嗪，亚甲蓝，吩噻嗪衍生物，硫属吡啶鎓染料(chalcogenapyrylium dyes)，阳离子硒和碲吡喃鎓衍生物(cationic selena and tellurapyrylium derivatives)，环取代的阳离子pc，脱镁叶绿酸衍生物，天然卟啉，血卟啉，ala诱导的原卟啉ix，内源性代谢前体，5
‑
氨基乙酰丙酸，苯并萘并哌嗪(benzonaphthoporphyrazines)，阳离子亚胺盐(cationic imminium salts)，四环素类，特沙弗林镥(lutetium texaphyrin)，特沙弗林(texaphyrin)，锡乙紫红素(tin
‑
etio
‑
purpurin)，类卟吩(porphycenes)，苯并吩噻嗪鎓(benzophenothiazinium)，呫吨(xanthenes)，玫瑰红(rose bengal)，曙红，赤藓红，花青，部花青540，硒取代的花青，黄素，核黄素，原黄素，醌，蒽醌，苯醌，萘二酰亚胺(naphthaldiimides)，萘酰亚胺(naphthalimides)，维多利亚蓝，甲苯胺蓝，二蒽醌(例如，金丝桃素)，富勒烯，罗丹明以及它们的光敏衍生物。
[0725]
在一些实施方式中，一种或多种另外的试剂包括金属(包括元素形式和离子形式)(例如金属盐，例如二价金属盐)。非限制性例子包括：
[0726]
·
铁(例如，铁(ii)，例如，feso4)(在某些实施方式中，铁添加剂可以溶解在柠檬酸缓冲液中)；
[0727]
·
铜；
[0728]
·
锰；
[0729]
·
铬；
[0730]
·
钒；
[0731]
·
铝；
[0732]
·
钴；
[0733]
·
汞；
[0734]
·
镉；
[0735]
·
镍；和
[0736]
·
砷；
[0737]
任选地与过氧化氢组合。
[0738]
在一些实施方式中，一种或多种另外的治疗剂包括例如用作麻醉剂的那些。非限制性例子包括：毛果芸香碱、丙对卡因、丁卡因或奥布卡因。
[0739]
在一些实施方式中，一种或多种另外的治疗剂包括例如可用作镇痛剂的那些。非限制性例子包括：薄荷醇、苯甲醇或苯乙醇。
[0740]
在一些实施方式中，一种或多种另外的治疗剂包括例如可用于提高角膜上皮的渗透性的那些。非限制性例子包括：锌金属蛋白酶、铜金属蛋白酶、木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶、猕猴桃素、无花果蛋白酶(ficain)、n
‑
乙酰半胱氨酸、氨溴索、羧甲司坦或厄多司坦。
[0741]
在一些实施方式中，一种或多种另外的治疗剂包括例如可用作白内障和/或晶状体病症的治疗剂的那些。
[0742]
在一些实施方式中，一种或多种另外的治疗剂包括例如可用作抗生素的那些。
[0743]
在一些实施方式中，一种或多种另外的治疗剂包括例如可用于基因治疗的那些。
[0744]
在一些实施方式中，一种或多种另外的治疗方案包括用于以下病症的治疗方案：炎症，白内障，晶状体病症或扩张性病症，包括但不限于圆锥角膜(例如，具有乳头锥、椭圆
锥或球锥的圆锥角膜)，球形角膜，透明边缘变性，角膜扩张(例如，术后扩张，例如lasik术后扩张)和特林(terrien)边缘变性。
[0745]
在一些实施方式中，一种或多种另外的治疗方案包括用于近视、远视、散光、不规则散光和老视的治疗方案。
[0746]
在一些实施方式中，一种或多种另外的治疗方案包括眼科手术。非限制性例子包括：
[0747]
·
角膜移植手术；
[0748]
·
白内障手术；
[0749]
·
激光手术；
[0750]
·
角膜移植术(例如，穿透性角膜移植术或板层角膜移植术)；
[0751]
·
屈光手术(例如，角膜切开术(rk)、屈光性角膜切除术(prk)或激光原位角膜磨镶术(lasik)；
[0752]
·
角膜重塑；和
[0753]
·
角膜裂伤的治疗。
[0754]
一种或多种另外的治疗方案的额外非限制性实例包括接触镜疗法、羊膜疗法、lasik疗法和抗生素的施用。
[0755]
化合物的制备与生物学试验
[0756]
如本领域技术人员可以理解的，合成本文所述式的化合物的方法对于本领域普通技术人员将是显而易见的。可用于合成本文所述化合物的合成化学转化和保护基方法(保护和脱保护)是本领域已知的，并且包括例如在r.larock，《综合有机转化》(comprehensive organic transformations)，vch出版社(1989)；t.w.greene和rgm.wuts，《有机合成中的保护基团》，第2版，约翰威利父子公司(john wiley and sons)(1991)；l.fieser和m.fieser，《fieser和fieser的有机合成试剂》，约翰威利父子公司(1994)；l paquette编，《有机合成试剂百科全书》，约翰威利父子公司(1995)，及其后续版本中描述的那些。
[0757]
在一些实施方式中，可用于制备本文所述化合物的中间体可使用以下方案和非限制性实施例中任一项或多项中所述的化学方法制备。
[0758]
化合物制备
[0759]
缩写
[0760]
[0761][0762]
合成实施例
[0763]
中间体i
‑
1、i
‑
2、i
‑
3和i
‑
4的合成
[0764]
根据以下方案合成中间体i
‑
1、i
‑
2、i
‑
3和i
‑
4：
[0765][0766]
化合物ii
[0767]
在
‑
40℃、氮气气氛下，将羟胺
‑
o
‑
磺酸(96.27g，851mmol)的干甲醇(200ml)溶液滴加到搅拌的4
‑
羟基丁
‑2‑
酮(4
‑
hydroxybutan
‑2‑
one)(i)(50g，567mmol)的7m氨的甲醇(500ml)溶液中。所得混合物在0℃下搅拌至少5小时，然后在20℃下搅拌过夜。混合物通过celite
tm
过滤，在减压下除去溶剂，以得到化合物(ii)，该化合物直接用于下一步，无需进一步纯化。
[0768]
esi
‑
ms m/z＝103.2[m h]

.
[0769]
中间体i
‑1[0770]
将碘(86.4g，340mmol)避光缓慢地加到dcm(1l)中的化合物(ii)(340mmol)和三乙胺(94.73ml，680mmol)中，直到出现持续的橙棕色。所得混合物在20℃下搅拌2小时。随后，用饱和盐水洗涤混合物，并在减压下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为0
‑
30％etoac的石油醚，得到黄色液体中间体(i
‑
1)(13g)。
[0771]1h nmr：(400mhz，氯仿
‑
d)δ，ppm 3.55(t，j＝6.3hz，2h)，1.65(t，j＝6.3hz，2h)，1.51(s，1h)，1.09(s，3h).
[0772]
中间体i
‑2[0773]
向中间体(i
‑
1)(3g，30mmol)的dcm(30ml)溶液中滴加甲苯磺酰氯(6.1g，36mmol)。该混合物在0℃搅拌，并滴加三乙胺(6.06g，60mmol)。将混合物避光升温至室温并再搅拌5小时。随后，用饱和盐水洗涤混合物，并在减压下浓缩并蒸发有机层。残余物通过硅胶色谱法纯化，以得到无色油状中间体(i
‑
2)(5.9g)。
[0774]1h nmr：(400mhz，氯仿
‑
d)δ，ppm 7.89
‑
7.76(m，2h)，7.46
‑
7.34(m，2h)，3.97(t，j＝6.4hz，2h)，2.47(s，3h)，1.69(t，j＝6.4hz，2h)，1.02(s，3h).
[0775]
化合物iv
[0776]
在
‑
40℃、氮气气氛下，将羟胺
‑
o
‑
磺酸(43.83g，387.54mmol)的干甲醇(200ml)溶液滴加到搅拌的乙酰丙酸(4
‑
oxopentanoic acid)(iii)(30g，258.36mmol)的7m氨的甲醇(400ml)溶液中。所得混合物在0℃下搅拌至少5小时，然后在20℃下搅拌过夜。混合物通过celite
tm
过滤，在减压下除去溶剂，以得到化合物(iv)，该化合物直接用于下一步，无需进一
[0795]
向搅拌的0℃的化合物(ix)(5g，25.09mmol)的dcm(30ml)溶液中加入tfa(15ml)。该混合物在20℃搅拌2小时，然后在减压下浓缩，以得到中间体(i
‑
4)三氟乙酸盐，其无需进一步纯化即可用于后续步骤。
[0796]
esi
‑
ms m/z＝197.3[m h]

.
[0797]
化合物2(实施例1)的合成
[0798]
根据以下方案合成实施例1：
[0799][0800]
化合物1
[0801]
向从dcm(20ml)中化合物(ix)(900mg，4.5mmol)获得的中间体(i
‑
4)的溶液中一次性添加2
‑
碘代乙酸酐(354mg，6.75mmol)和dipea(1.74g，13.5mmol)。混合物避光在室温下搅拌3小时，用饱和氯化铵猝灭并用etoac萃取。合并的有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，得到黄色油状的化合物(1)(1.38g)。
[0802]
m/z(es )，[m h]

＝268.
[0803]
化合物2(实施例1)
[0804]
化合物(1)(1.38g)、中间体(i
‑
4)(5mmol)和碳酸钾(2.78g)在dmf(20ml)中的混合物在室温下避光搅拌5小时。将混合物用etoac(100ml)稀释并用饱和盐水和水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。残余物通过制备型hplc柱纯化：xbridge shield rp18 obd柱19x250mm，10μm；流动相a：水中0.05％tfa，流动相b：mecn；流速：25ml/分钟；梯度：7分钟内从2％b到17％b；254/220nm；rt：3.81分钟以得到黄色固体状的化合物(2)(实施例1)(173.5mg)。
[0805]
m/z(es )，[m h] ＝239
[0806]1h nmr：(300mhz，甲醇
‑
d4)δ，ppm，3.82(t，j＝2.3hz，2h)，3.23(t，j＝7.3hz，2h)，3.15
‑
2.95(m，2h)，1.76(td，j＝8.4，2.3hz，2h)，1.69
‑
1.50(m，2h)，1.15
‑
0.97(m，6h).
[0807]
化合物6(实施例2)的合成
[0808]
根据以下方案合成实施例2：
[0809][0810]
化合物3
[0811]
将dipea(0.96g，7.5mmol)滴加到中间体(i
‑
4)的搅拌的室温溶液中，其为从dmf(20ml)中的化合物(ix)(500mg，2.5mmol)、fmoc
‑
l
‑
arg(pbf)
‑
h(1.6g，2.5mmol)、hobt(407mg，3mmol)和edci(0.86g，5mmol)获得的。该混合物避光在室温下搅拌3小时，然后用水猝灭并用etoac萃取。有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。使用硅胶色谱法纯化残余物，以得到黄色油状化合物(3)(1.2g)。
[0812]
m/z(es )，[m h]

＝730.
[0813]
化合物4
[0814]
将化合物(3)(1.2g，1.65mmol)添加到thf(15ml)中的10％二乙胺中，并在室温下避光搅拌2小时。混合物在减压下浓缩，得到化合物(4)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。
[0815]
m/z(es )，[m h]

＝508.
[0816]
化合物5
[0817]
在dmf(15ml)中，从化合物(3)(1.2g，1.65mmol)、中间体(i
‑
2)(627.38mg，2.47mmol)和碳酸钾(458.7mg，3.3mmol)获得的化合物(4)的混合物在55℃避光搅拌10小时。将混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释并用饱和盐水和水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。使用硅胶色谱法纯化残余物，以得到黄色油状化合物(5)(300mg)。
[0818]
m/z(es )，[m h]

＝590.
[0819]
化合物6(实施例2)
[0820]
向0℃搅拌的化合物(5)(300mg，0.51mmol)的dcm(10ml)溶液中加入tfa(5ml)。在避光条件下，该混合物在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌2小时。该混合物在减压下浓缩，残余物使用制备型hplc纯化，柱：atlantis prep t3 obd柱19x150 mm 5μm；流动相a：水(0.05％tfa)，流动相b：mecn；流速：20ml/分钟；梯度：10分钟内从14％b到14％b；254/220nm；rt：8.12分钟，冷冻干燥后得到无色油状的化合物(6)(实施例2)(40.8mg)。
[0821]
m/z(es )，[m h]

＝339
[0822]1h nmr：(300mhz，甲醇
‑
d4)δ，ppm，3.80(t，j＝6.4hz，1h)，3.25(d，j＝5.7hz，5h)，
2.99(d，j＝9.4hz，2h)，1.94(dd，j＝10.6，5.7hz，2h)，1.68(ddq，j＝28.6，15.3，8.2，6.3hz，6h)，1.07(d，j＝1.1hz，6h).
[0823]
化合物10(实施例3)的合成
[0824]
根据以下方案合成实施例3：
[0825][0826]
化合物7
[0827]
将dipea(0.96g，7.5mmol)滴加到中间体(i
‑
4)的搅拌的室温溶液中，其为从dmf(20ml)中的化合物(ix)(500mg，2.5mmol)、fmoc
‑
l
‑
gln(trt)
‑
oh(1.53g，2.5mmol)、hobt(407mg，3mmol)和edci(0.86g，5mmol)获得的。该混合物避光在室温下搅拌3小时，然后用水猝灭并用etoac萃取。有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。使用硅胶色谱法纯化残余物，以得到黄色油状化合物(7)(1.37g)。
[0828]
m/z(es )，[m h]

＝692.
[0829]
化合物8
[0830]
将化合物(7)(1.37g，2.92mmol)添加到thf(15ml)中的10％二乙胺中，并在室温下避光搅拌2小时。该混合物在减压下浓缩，且残余物使用硅胶色谱法纯化以获得黄色固体状化合物(8)(680mg)。
[0831]
m/z(es )，[m h]

＝470.
[0832]
化合物9
[0833]
在dmf(15ml)中化合物(8)(680mg，1.45mmol)、中间体(i
‑
2)(551mg，2.17mmol)和碳酸钾(403.1mg，2.9mmol)的混合物在55℃避光搅拌10小时。将混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释并用饱和盐水和水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，以提供黄色油状化合物(9)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。
[0834]
m/z(es )，[m h]

＝590.
[0835]
化合物10(实施例3)
[0836]
向来自上一步骤的dcm(10ml)中的0℃搅拌的化合物(9)的溶液中加入tfa(5ml)。在避光条件下，该混合物在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌2小时。该混合物在减压下浓缩，残余物使用制备型hplc纯化，柱：sunfire c18 obd柱，5μm，19mm x 250mm；流动相a：水(0.05％tfa)，流动相b：mecn；流速：25ml/分钟；梯度：10分钟内从10％b到30％b；254/220nm；rt：8.76分钟，冷冻干燥后得到无色油状化合物(10)(实施例3)(39mg)。
[0837]
m/z(es )，[m h]

＝310
[0838]1h nmr：(400mhz，甲醇
‑
d4)δ，ppm，3.84(t，j＝6.0hz，1h)，3.26(td，j＝6.8，3.5hz，2h)，3.00(td，j＝7.5，3.5hz，2h)，2.54(q，j＝6.5hz，2h)，2.21
‑
2.10(m，2h)，1.82
‑
1.72(m，2h)，1.72
‑
1.51(m，2h)，1.09(d，j＝6.7hz，5h).
[0839]
化合物14(实施例4)的合成
[0840]
根据以下方案合成实施例4：
[0841][0842]
化合物11
[0843]
将dipea(0.96g，7.5mmol)滴加到中间体(i
‑
4)的搅拌的室温溶液中，其为从dmf(10ml)中的化合物(ix)(500mg，2.5mmol)、fmoc
‑
l
‑
ser(tbu)
‑
oh(960mg，2.5mmol)、hobt(407mg，3mmol)和edci(0.86g，5mmol)获得的。该混合物避光在室温下搅拌3小时，然后用水猝灭并用etoac萃取。有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，以提供黄色油状化合物(11)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
[0844]
m/z(es )，[m h]

＝465.
[0845]
化合物12
[0846]
将从上一步骤得到的化合物(11)添加到thf(15ml)中的10％二乙胺中，并在室温下避光搅拌2小时。该混合物在减压下浓缩，且残余物使用硅胶色谱法纯化以获得黄色固体状化合物(12)(480mg)。
[0847]
m/z(es )，[m h]

＝243.
[0848]
化合物13
[0849]
在dmf(15ml)中的化合物(12)(480mg，1.98mmol)、中间体(i
‑
2)(757mg，2.98mmol)和碳酸钾(550.4mg，3.96mmol)的混合物在55℃避光搅拌10小时。将混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释并用饱和盐水和水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，以提供化合物(13)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。
[0850]
m/z(es )，[m h]

＝324.
[0851]
化合物14(实施例4)
[0852]
向来自上一步骤的dcm(10ml)中的0℃搅拌的化合物(13)的溶液中加入tfa(5ml)。在避光条件下，该混合物在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌2小时。该混合物在减压下浓缩，残余物使用制备型hplc纯化，柱：sunfire c18 obd prep柱，5μm，19mm x 250mm；流动相a：水(0.05％tfa)，流动相b：mecn；流速：25ml/分钟；梯度：10分钟内从10％b到30％b；254/220nm；rt：8.38分钟，冷冻干燥后得到无色油状化合物(14)(实施例4)(71mg)。
[0853]
m/z(es )，[m h]

＝310
[0854]1h nmr：(400mhz，甲醇
‑
d4)δ，ppm，4.02(q，j＝7.1hz，1h)，3.95
‑
3.85(m，2h)，3.31
‑
3.17(m，2h)，3.06(dd，j＝9.6，7.3hz，2h)，1.85
‑
1.71(m，2h)，1.71
‑
1.53(m，2h)，1.08(d，j＝7.0hz，6h).
[0855]
化合物18(实施例5)的合成
[0856]
根据以下方案合成实施例5：
[0857][0858]
化合物15
[0859]
将dipea(0.96g，7.5mmol)滴加到中间体(i
‑
4)的搅拌的室温溶液中，其为从dmf(10ml)中的化合物(ix)(500mg，2.5mmol)、fmoc
‑
l
‑
glu(tbu)
‑
oh.h2o(1.06g，2.5mmol)、hobt(407mg，3mmol)和edci(0.86g，5mmol)获得的。该混合物避光在室温下搅拌3小时，然后用水猝灭并用etoac萃取。有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。使用硅胶色谱法纯化残余物，以得到黄色油状化合物(15)(520mg)。
[0860]
m/z(es )，[m h]

＝507.
[0861]
化合物16
[0862]
将化合物(15)(520mg，1.03mmol)添加到thf(15ml)中的10％二乙胺中，并在室温下避光搅拌2小时。混合物在减压下浓缩，得到化合物(16)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
[0863]
m/z(es )，[m h]

＝285.
[0864]
化合物17
[0865]
从上一步骤获得的dmf(15ml)中的化合物(16)、中间体(i
‑
2)(381mg，1.5mmol)和碳酸钾(278.1mg，2mmol)的混合物在55℃避光搅拌10小时。将混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释并用饱和盐水和水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。使用硅胶色谱法纯化残余物，以获取得到黄色油状化合物(17)(150mg)。
[0866]
m/z(es )，[m h]

＝367.
[0867]
化合物18(实施例5)
[0868]
向0℃搅拌的化合物(17)(150mg，0.51mmol)的dcm(10ml)溶液中加入tfa(5ml)。在避光条件下，该混合物在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌2小时。该混合物在减压下浓缩，残余物使用制备型hplc纯化，柱：atlantis prep t3 obd柱19x150mm 5μm；流动相a：水(0.05％tfa)，流动相b：mecn；流速：20ml/分钟；梯度：8分钟内从20％b到20％b；254/220nm；rt：7.57分钟。冷冻干燥后得到无色油状的化合物(18)(实施例5)(11.3mg)。
[0869]
m/z(es )，[m h]

＝311
[0870]1h nmr：(300mhz，甲醇
‑
d4)δ，ppm，3.84(t，j＝6.2hz，1h)，3.26(d，j＝6.9hz，3h)，3.07
‑
2.94(m，2h)，2.52(td，j＝7.2，3.2hz，2h)，2.18(dd，j＝8.8，5.6hz，2h)，1.83
‑
1.69(m，2h)，1.63(dt，j＝13.3，6.5hz，2h)，1.13
‑
1.04(m，6h).
[0871]
化合物25(实施例6)的合成
[0872]
根据以下方案合成实施例6：
[0873][0874]
化合物19
[0875]
向0℃搅拌的mecn(30ml)中的中间体(i
‑
2)(2.30g，9.04mmol)和3
‑
氨基丙酸叔丁酯(5.25g，36.18mmol)的溶液中加入k2co3(12.50g，90.45mmol)。该混合物在60℃搅拌16小时，然后在减压下浓缩。将残余物用水(100ml)稀释并用etoac(3x100ml)萃取。用水(3x100ml)、饱和盐水(200ml)洗涤合并的有机层，并经无水na2so4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用pe/etoac(3∶1)洗脱，得到无色油状化合物(19)(1.5g)。
[0876]
esi
‑
ms m/z＝228.5[m h]

.
[0877]
化合物20
[0878]
向搅拌的化合物(19)(1.50g，6.6mmol)的dcm(10ml)溶液中加入tfa(10ml)。混合物在20℃搅拌6小时，然后在减压下浓缩，得到化合物(20)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
[0879]
esi
‑
ms m/z＝172.2[m h]

.
[0880]
化合物21
[0881]
向1，4
‑
二噁烷(50ml)中的化合物(20)(1g，5.84mmol)和饱和nahco3水溶液(50ml)的0℃搅拌的混合物中分批加入二碳酸二叔丁酯(1.91g，8.75mmol)。随后，该混合物在20℃搅拌16小时，然后在减压下浓缩。残余物用etoac(2x100ml)萃取，弃去萃取液，剩余溶液用1m hcl酸化至ph 6。所得混合物用etoac(3
×
300ml)萃取。合并的有机层用水(2x300ml)洗涤，并经无水na2so4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩，残余物使用反相硅胶色谱法纯化，使用以下条件：柱，c18硅胶；流动相，a：0.05％甲酸水溶液，b：mecn，25分钟内从10％至100％梯度；检测器，uv 200nm，得到无色油状的化合物(21)(1g)。
[0882]
esi
‑
ms m/z＝272.3[m h]

；294.2[m na]

.
[0883]
化合物22
[0884]
向化合物(21)(3g，7.29mmol)的dmf(100ml)的0℃搅拌溶液中加入中间体(i
‑
1)(0.80g，8.02mmol)、dipea(1884.68mg，14.58mmol)、hobt(197.04mg，1.46mmol)和edci(1471.46mg，9.48mmol)。将所得混合物在20℃搅拌16小时，然后用水(300ml)稀释并用etoac(3x300ml)萃取。用水(2x300ml)、饱和nacl(300ml)水溶液洗涤合并的有机层，并经无水na2so4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用pe/etoac(4∶1)洗脱，得到灰白色固体化合物(22)(3g)。
[0885]
esi
‑
ms m/z＝494[m h]

；516[m na]

.
[0886]1h nmr：(400mhz，氯仿
‑
d)δ，ppm，7.79(d，j＝7.5hz，2h)，7.63(dd，j＝7.9，2.8hz，2h)，7.43(t，j＝7.5hz，2h)，7.38
‑
7.31(m，2h)，5.86(d，j＝8.7hz，1h)，4.64(dt，j＝8.9，4.5hz，1h)，4.48
‑
4.33(m，2h)，4.28(t，j＝7.3hz，1h)，4.15(qd，j＝7.2，6.5，2.0hz，2h)，2.95(ddd，j＝84.3，17.1，4.5hz，2h)，1.72(td，j＝6.3，3.2hz，2h)，1.48(s，9h)，1.08(s，3h).
[0887]
化合物23
[0888]
将二乙胺(15ml)滴加到thf(30ml)中化合物(22)(2g，4.05mmol)的搅拌的0℃溶液。该混合物在20℃搅拌4小时，然后在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用pe/etoac(10：1)洗脱，然后用dcm/meoh(7∶1)洗脱，以得到淡黄色油状化合物(23)(1g)。
[0889]
esi
‑
ms m/z＝272.2[m h]

.
[0890]
化合物24
[0891]
向dmf(5ml)中的化合物(23)(600mg，2.21mmol)和化合物(21)(600mg，2.21mmol)的0℃搅拌溶液中加入dipea(857.44mg，6.63mmol)和hatu(1261.28mg，3.32mmol)。该混合物在0℃搅拌2小时，然后用水(50ml)稀释并用etoac(3x30ml)萃取。用水(3x30ml)、饱和盐水(50ml)洗涤合并的有机层，并经无水na2so4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩，残余物通过反相硅胶色谱法纯化，使用以下条件：柱，c18硅胶；流动相，a：0.05％甲酸水溶液，b：mecn，30分钟内0
‑
100％b；检测器，uv 200nm，得到淡黄色油状的化合物(24)(800mg)。
[0892]
esi
‑
ms m/z＝525.3[m h]

；547.3[m na]

.
[0893]
化合物25(实施例6)
[0894]
向0℃搅拌的化合物(24)(800mg，1.53mmol)的1，4
‑
二噁烷(10ml)溶液中滴加1，4
‑
二噁烷(20ml)中的4m hcl。所得混合物在20℃搅拌6小时，然后在减压下浓缩以得到淡黄色油状化合物(25)(实施例6)(550mg)。
[0895]
esi
‑
ms m/z＝369.0[m h]

[0896]1h
‑
nmr：(400mhz，甲醇
‑
d4)：δ，ppm，4.85
‑
4.75(m，1h)，4.20
‑
4.00(m，2h)，3.30(dt，j＝6.4，3.0hz，2h)，3.15
‑
3.00(m，2h)，3.00
‑
2.80(m，2h)，2.74(dtd，j＝12.6，6.3，2.7hz，2h)，1.80
‑
1.73(m，2h)，1.71(ddt，j＝8.3，6.7，2.5hz，1h)，1.11(s，3h)，1.09
‑
1.01(m，3h).
[0897]
化合物29(实施例7)的合成
[0898]
根据以下方案合成实施例7：
[0899][0900]
化合物26
[0901]
将edci(361mg，1.88mmol)加入fmoc
‑
l
‑
his(trt)
‑
oh(774.7mg，1.25mmol)、中间体(i
‑
1)(250mg，2.5mmol)和n，n
‑
二甲基氨基吡啶(5mg，0.125mmol)的dcm(15ml)溶液。该混合物避光在室温下搅拌2小时，然后用dcm(50ml)稀释并用水(20ml)和饱和盐水(10ml)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。使用硅胶色谱法纯化残余物，以得到化合物(26)(841mg)。
[0902]
m/z(es )，[m h]

＝702.
[0903]
化合物27
[0904]
将化合物(26)(841mg，1.2mmol)溶解于thf(10ml)中的10％二乙胺中，并在室温下避光搅拌2小时。该混合物在减压下浓缩，且残余物使用硅胶色谱法纯化以获得黄色固体状化合物(27)(420mg)。
[0905]
m/z(es )，[m h]

＝480.
[0906]1h nmr：(300mhz，氯仿
‑
d)δ，ppm，7.79(d，j＝7.5hz，2h)，7.63(d，j＝7.4hz，2h)，7.43(t，j＝7.4hz，2h)，7.38
‑
7.31(m，2h)，4.43(d，j＝7.8hz，3h)，4.25(t，j＝6.9hz，1h)，4.11(t，j＝6.3hz，2h)，3.15(s，2h)，1.73(t，j＝6.2hz，3h)，1.65
‑
1.50(m，3h)，1.46(s，11h).
[0907]
化合物28
[0908]
将dmf(10ml)中的化合物(27)(420mg，0.88mmol)、化合物(21)(271mg，1.00mmol)、pybop(0.91g，1.75mmol)和dipea(338.6mg，2.63mmol)的混合物在室温下避光搅拌过夜。该混合物被猝灭并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到化合物(28)(490mg)。
[0909]
m/z(es )，[m h]

＝733.
[0910]
化合物29(实施例7)
[0911]
向0℃的化合物(28)(490mg，0.67mmol)的dcm(10ml)溶液中加入tfa(5ml)。在避光条件下，该混合物在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌2小时。该混合物在减压下浓缩，残余物使用制备型hplc纯化，柱：xbridge prep phenyl obd柱19
×
150mm，5μm；流动相a：水(0.05％tfa)，流动相b：mecn；流速：20ml/分钟；梯度：7分钟内从15％b到15％b；254/220nm；rt：4.92分钟，冷冻干燥后得到无色油状化合物(29)(实施例7)(62.7mg)。
[0912]
m/z(es )，[m h]

＝391.
[0913]1h nmr：(300mhz，甲醇
‑
d4)δ，ppm，8.88(d，j＝1.4hz，1h)，7.42(d，j＝1.4hz，1h)，4.87
‑
4.80(m，2h)，4.13(t，j＝6.1hz，2h)，3.39(dd，j＝15.5，6.0hz，1h)，3.30
‑
3.15(m，3h)，3.10
‑
2.95(m，2h)，2.74(dt，j＝7.3，3.4hz，2h)，1.84
‑
1.65(m，4h)，1.08(d，j＝13.2hz，6h).
[0914]
化合物33(实施例8)的合成
[0915]
根据以下方案合成实施例8：
[0916][0917]
化合物30
[0918]
将edci(361mg，1.88mmol)加入ffmoc
‑
l
‑
lys(boc)
‑
oh(585.7mg，1.25mmol)、中间体(i
‑
1)(250mg，2.5mmol)和n，n
‑
二甲基氨基吡啶(5mg，0.13mmol)的dcm(15ml)溶液。该混合物避光在室温下搅拌2小时，然后用dcm(50ml)稀释并用水(20ml)和饱和盐水(10ml)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。使用硅胶色谱法纯化残余物，以得到化合物(30)(717mg)。
[0919]
m/z(es )，[m na]

＝573.
[0920]
化合物31
[0921]
将化合物(30)(717mg，1.31mmol)溶解于thf(10ml)中的10％二乙胺中，混合物在室温下避光搅拌2小时。该混合物在减压下浓缩，且残余物使用硅胶色谱法纯化以获得黄色固体状化合物(31)(240mg)。
[0922]
m/z(es )，[m h]

＝329.
[0923]
compound 32
[0924]
将dmf(10ml)中的化合物(31)(240mg，0.73mmol)、化合物(21)(271mg，1.00mmol)、pybop(0.76g，1.46mmol)和dipea(282mg，2.19mmol)的溶液在室温下避光搅拌过夜。用水淬灭混合物并用etoac萃取。有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到化合物(32)(620mg)。
[0925]
m/z(es )，[m h]

＝582.
[0926]
化合物33(实施例8)
[0927]
向0℃的化合物(32)(620mg，1.07mmol)的dcm(10ml)溶液中加入tfa(5ml)。在避光条件下，该混合物在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌2小时。该混合物在减压下浓缩，残余物使用制备型hpl℃纯化，柱：xbridge prep phenyl obd柱19
×
150mm，5μm；流动相a：水(0.05％tfa)，流动相b：mecn；流速：20ml/分钟；梯度：7分钟内从15％b到15％b；254/220nm；
rt：4.92分钟，冷冻干燥后得到无色油状化合物(33)(实施例8)(47.7mg)。
[0928]
m/z(es )，[m h]

＝382.
[0929]1h nmr：(300mhz，甲醇
‑
d4)δ，ppm，4.44(s，1h)，4.09(s，2h)，2.98(dt，j＝25.9，7.8hz，4h)，2.73(t，j＝6.0hz，2h)，1.94(s，1h)，1.85
‑
1.58(m，6h)，1.51(d，j＝8.0hz，2h)，1.06(dd，j＝9.3，2.0hz，5h).
[0930]
化合物37(实施例9)的合成
[0931]
根据以下方案合成实施例9：
[0932][0933]
化合物34
[0934]
向0℃搅拌的(2s)
‑4‑
(叔丁氧基)
‑2‑
([[(9h
‑
芴
‑9‑
基)甲氧基]羰基]氨基)
‑4‑
氧代丁酸(oxobutanoic acid)(6.23g，15.13mmol)和中间体(i
‑
4)(1.50g，15.13mmol)的dmf(50ml)溶液中分批加入dipea(11.73g，90.78mmol)和hatu(8.63g，22.69mmol)。该混合物在0℃搅拌2小时，然后用水(100ml)稀释并用etoac(3x100ml)萃取。用水(2x100ml)、饱和盐水(100ml)洗涤有机层，并经无水na2so4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩，残余物使用硅胶柱色谱法纯化，用pe/etoac(3∶1)洗脱，得到淡黄色固体状的化合物(34)(2g)。
[0935]
esi
‑
ms m/z＝493[m h]

；515[m na]

.
[0936]
化合物35
[0937]
向0℃搅拌的化合物(34)(600mg，1.25mmol)的thf(15ml)溶液中加入二乙胺(15ml)。将混合物在20℃搅拌4小时，然后在减压下浓缩。残余物使用硅胶柱色谱纯化，用pe/etoac＝10∶1洗脱，然后用dcm/meoh(10∶1)洗脱，以得到淡黄色油状化合物(35)(300mg)。
[0938]
esi
‑
ms m/z＝271.4[m h]

.
[0939]
化合物36
[0940]
向dmf(5ml)中的化合物(21)(300mg，1.11mmol)和化合物(35)(300mg，1.11mmol)的0℃搅拌溶液中分批加入dipea(428.72mg，3.32mmol)和hatu(630.64mg，1.66mmol)。将该混合物在0℃搅拌2小时，在减压下浓缩，残余物使用以下条件通过反相硅胶色谱法纯化：柱，c18硅胶；流动相，a：0.5％nh4hco3水溶液，30分钟内0
‑
100b％，b：mecn，检测器：uv 200nm，60％b以得到无色油状化合物(36)(300mg)。
[0941]
esi
‑
ms m/z＝524.4[m h]

；546.3[m na]

.
[0942]
化合物37(实施例9)
[0943]
1，4
‑
二噁烷(4.0ml)中的4m hcl中的化合物(36)(180mg，34.40mmol)的溶液在20℃搅拌。在减压下浓缩混合物并使用以下条件通过反相硅胶色谱法纯化残余物：柱，c18硅胶；流动相，a：0.01％hcl水溶液；b：mecn，25分钟内从0％至100％梯度；检测器，uv 200nm，以得到淡黄色半固体状的化合物(37)(实施例9)(144mg，99.78％)。
[0944]
esi
‑
ms m/z＝368.1[m h]

.
[0945]1h
‑
nmr：(400mhz，甲醇
‑
d4)：δ，ppm，4.71(dd，j＝8.3，5.3hz，1h)，3.29(d，j＝6.2hz，2h)，3.17(hept，j＝6.8hz，2h)，3.08
‑
3.02(m，2h)，2.88(dd，j＝16.9，5.3hz，1h)，2.79
‑
2.66(m，3h)，1.81
‑
1.69(m，2h)，1.55(t，j＝7.1hz，2h)，1.11(s，3h)，1.04(s，3h).
[0946]
化合物43(实施例10)的合成
[0947]
根据以下方案合成实施例10：
[0948][0949]
化合物38
[0950]
向0℃搅拌的中间体(i
‑
4)(800mg，4.10mmol)和(2s)
‑6‑
[[(叔丁氧基)羰基]氨基]
‑2‑
([[(9h
‑
芴
‑9‑
基)甲氧基]羰基]氨基)己酸(1920.83mg，4.10mmol)的dmf(10ml)溶液中加入dipea(3179.01mg，24.6mmol)和hatu(2026.08mg，5.33mmol)。该混合物在0℃搅拌2小时，然后用水(200ml)稀释并用etoac(3x100ml)萃取。用水(2x100ml)、饱和盐水(200ml)洗涤合并的有机层，并经无水na2so4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩，残余物通过反相硅胶色谱法纯化，使用以下条件：柱，c18硅胶；流动相，a：0.05％nh4hco3水溶液；b：mecn，检测器：200nm，80％b以得到淡黄色固体化合物(38)(1.2g)。
[0951]
esi
‑
ms m/z＝572.4[m na]

.
[0952]
化合物39
[0953]
向化合物(38)(600mg，1091.56mmol)的thf(60ml)溶液中加入二乙胺(30ml)。将所得混合物在20℃搅拌4小时，然后在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用pe/etoac(10：1)洗脱，然后用dcm/meoh(7∶1)洗脱，以得到无色油状化合物(39)(300mg)。
[0954]
esi
‑
ms m/z＝328.2[m h]

.
[0955]
化合物40
[0956]
向dmf(5ml)中的化合物(21)(248.59mg，0.92mmol)和化合物(39)(300mg，0.92mmol)的0℃搅拌溶液中加入dipea(355.25mg，2.75mmol)和hatu(522.57mg，1.37mmol)。将该混合物在0℃搅拌2小时，然后在减压下浓缩，残余物使用以下条件通过反相硅胶色谱法纯化：柱，c18硅胶；流动相，a：0.05％nh4hco3水溶液；b：mecn，检测器，200nm；
20分钟内从10％至80％梯度，得到无色油状化合物(40)(300mg)。
[0957]
esi
‑
ms m/z＝581.4[m h]

.
[0958]
化合物41
[0959]
将1，4
‑
二噁烷(15ml)中的4m hcl中的化合物(40)(300mg)在20℃下搅拌6小时。所得混合物在减压下浓缩，得到化合物(41)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
[0960]
esi
‑
ms m/z＝381.3[m h]

.
[0961]
化合物42
[0962]
向0℃搅拌的化合物(41)(290mg，0.76mmol)和n
‑
[(1e)
‑
[[(叔丁氧基)羰基]氨基][(甲硫基(methylsulfanyl))氨基]亚甲基]氨基甲酸叔丁酯(465.51mg，1.52mmol)的dmf(5.00ml)的溶液中分批加入tea(0.23g，2.27mmol)和n，n
‑
二甲基氨基吡啶(18.62mg，0.15mmol)。将该混合物在20℃搅拌过夜，然后在减压下浓缩，残余物使用以下条件通过反相硅胶色谱法纯化：柱，c18硅胶；流动相，a：0.05％甲酸水溶液，b：mecn，检测器，uv 254nm，25分钟内从10％至90％梯度，得到黄色油状化合物(42)(200mg)。
[0963]
esi
‑
ms m/z＝623.5[m h]

.
[0964]
化合物43(实施例10)
[0965]
将1，4
‑
二噁烷(5ml)中的4m hcl中的化合物(42)(200mg，0.32mmol)在20℃下搅拌6小时。在减压下浓缩混合物并使用以下条件通过反相硅胶色谱法纯化残余物：柱，c18硅胶；流动相，a：0.01％hcl水溶液b：mecn；30分钟内从0％至100％梯度；检测器，uv 200nm，以得到淡黄色半固体状的化合物(43)(实施例10)(83mg)。
[0966]
esi
‑
ms m/z＝423.3[m h]

[0967]1h nmr：(400mhz，甲醇
‑
d4)；δ，ppm，4.25
‑
4.34(m，1h)，3.30
‑
3.24(m，2h)，3.26
‑
3.09(m，4h)，3.09
‑
3.01(m，2h)，2.78(td，j＝6.4，3.3hz，2h)，1.94
‑
1.81(s，1h)，1.81
‑
1.70(m，3h)，1.70
‑
1.61(m，2h)，1.60
‑
1.33(m，4h)，1.11(s，3h)，1.05(s，3h).
[0968]
化合物45(实施例11)的合成
[0969]
根据以下方案合成实施例11：
[0970][0971]
化合物44
[0972]
向0℃搅拌的中间体(i
‑
3)(94.79mg，0.74mmol)和化合物(35)(200mg，0.74mmol)的dmf(2ml)溶液中加入dipea(382.47mg，2.96mmol)和hatu(365.74mg，0.96mmol)。将该混合物在0℃搅拌2小时，在减压下浓缩，残余物使用以下条件通过反相硅胶色谱法纯化：柱，c18硅胶；流动相，a：0.05％nh4hco3水溶液；b：mecn，70％b以得到淡黄色油状化合物(44)(300mg)。
[0973]
esi
‑
ms m/z＝381.2[m h]

.
[0974]
化合物45(实施例11)
[0975]
将二噁烷(5ml)中的4m hcl中的化合物(44)(100mg，0.53mmol)在20℃下搅拌6小
时。将所得混合物真空浓缩，并使用以下条件通过反相硅胶色谱法纯化残余物：柱，c18硅胶；流动相，a：0.01％甲酸水溶液；b：mecn，20分钟内从10％至60％梯度；检测器，uv 200nm以得到白色固体状化合物(45)(实施例11)(53mg)。
[0976]
esi
‑
ms m/z＝325.15[m h]

[0977]1h
‑
nmr：(300mhz，dmso
‑
d6)δ，ppm，12.3(s，1h)，8.15(d，j＝8.0hz，1h)，7.83(t，j＝5.7hz，1h)，4.51(td，j＝7.9，5.8hz，1h)，3.07
‑
2.93(m，2h)，2.66(dd，j＝16.4，5.9hz，1h)，2.50
‑
2.38(m，1h)，2.03(dd，j＝8.5，7.1hz，2h)，1.61
‑
1.49(m，2h)，1.42(t，j＝7.2hz，2h)，0.99(d，j＝3.8hz，6h).
[0978]
化合物49(实施例12)的合成
[0979]
根据以下方案合成实施例12：
[0980][0981]
化合物46
[0982]
向0℃搅拌的中间体(i
‑
4)(800mg，8.07mmol)和(2s)
‑4‑
[[(叔丁氧基)羰基]氨基]
‑2‑
([[(9h
‑
芴
‑9‑
基)甲氧基]羰基]氨基)丁酸(3.55g，8.07mmol)的dmf(10.00ml)溶液中加入dipea(3.13g，24.21mmol)和hatu(4.60g，12.10mmol)。该混合物在0℃搅拌2小时，然后用水(100ml)稀释并用etoac(3x100ml)萃取。合并的有机层用水(2x200ml)洗涤，并经无水na2so4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用pe/etoac(3∶1)洗脱，得到白色固体化合物(46)(1g)。
[0983]
esi
‑
ms m/z＝522.3[m h]

.
[0984]
化合物47
[0985]
化合物(46)(1g，1.92mmol)和二乙胺(4ml)的thf(20ml)溶液在20℃下搅拌4小时。混合物在减压下浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化，用pe/etoac(10∶1)洗脱，然后用dcm/meoh(7∶1)洗脱，以得到淡黄色油状化合物(47)(300mg)。
[0986]
esi
‑
ms m/z＝300.4[m h]

.
[0987]
化合物48
[0988]
向dmf(5.00ml)中的化合物(47)(300mg，1.0mmol)和中间体(i
‑
3)(128.4mg，1.0mmol)的0℃搅拌溶液中加入hatu(495.33mg，1.30mmol)和dipea(388.54mg，3.01mmol)。将该混合物在0℃搅拌2小时，然后在减压下浓缩，残余物使用以下条件通过反相硅胶色谱法纯化：柱，c18硅胶；流动相，a：0.05％nh4hco3水溶液；b：mecn，检测器：uv 200nm，25分钟内
0
‑
100％b，50％b以得到无色油状化合物(48)(300mg)。
[0989]
esi
‑
ms m/z＝410.3[m h]

.
[0990]
化合物49(实施例12)
[0991]
将二噁烷(3ml)中的4m hcl中的化合物(48)(300mg，0.73mmol)在20℃下搅拌2小时。在减压下浓缩混合物并使用以下条件通过反相硅胶色谱法纯化残余物：柱，c18硅胶；流动相a：0.05％nh4hco3水溶液；b：mecn，从10％至70％梯度；检测器，uv 200nm，得到白色固体状化合物(49)(实施例12)(206.8mg)。
[0992]
esi
‑
ms m/z＝310.2[m h]

[0993]1h
‑
nmr：(400mhz，甲醇
‑
d4)δ，ppm，4.47(dd，j＝8.4，5.7hz，1h)，3.19(td，j＝7.0，3.1hz，2h)，3.14
‑
2.99(m，2h)，2.31
‑
2.11(m，3h)，2.07
‑
1.93(m，1h)，1.74(t，j＝7.5hz，2h)，1.63
‑
1.53(m，2h)，1.05(d，j＝3.4hz，6h).
[0994]
化合物52(实施例13)的合成
[0995]
根据以下方案合成实施例13：
[0996][0997]
化合物50
[0998]
向室温搅拌的mecn(20ml)中的中间体(i
‑
2)(2g，7.87mmol)和2
‑
氨基乙酸叔丁酯盐酸化物(tert
‑
butyl 2
‑
aminoacetate hydrochloride)(3.09g，23.59mmol)的溶液中加入k2co3(6.53g，47.33mmol)。该混合物在70℃搅拌16小时，然后在减压下浓缩，用水(200ml)稀释并用etoac(3x200ml)萃取。合并的有机层用水(2x300ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩滤液。残余物通过硅胶色谱法纯化，用pe/etoac(3∶1)洗脱，得到淡黄色油状化合物(50)(1.2g)。
[0999]
esi
‑
ms m/z＝214.3[m h]

.
[1000]
化合物51
[1001]
向化合物(50)(1.2g，5.63mmol)在dmf(10ml)中的0℃搅拌溶液中分批加入nah(0.68g，17.10mmol)。该混合物在0℃搅拌0.5小时，然后滴加dmf(3ml)中的中间体(i
‑
2)(1.43g，5.63mmol)。所得混合物在20℃搅拌4小时，然后用饱和nh4cl水溶液(40ml)在0℃猝灭。该混合物用etoac(3x30ml)萃取，合并的有机层用水(2x40ml)洗涤并经无水na2so4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩，残余物通过反相硅胶色谱法纯化，使用以下条件：柱，c18硅胶；
流动相，a：0.05％nh4hco3水溶液，b：mecn，25分钟内从0％至100％梯度；检测器，uv 200nm，得到淡黄色油状化合物(51)(300mg)。
[1002]
esi
‑
ms m/z＝296.2[m h]

[1003]
化合物52(实施例13)
[1004]
将二噁烷(10ml)中的4m hcl中的化合物(51)(200mg，0.68mmol)在20℃下搅拌6小时。该混合物在减压下浓缩，残余物使用以下条件通过制备型hplc纯化：柱：sunfire prep c18 obd柱19
×
150mm，5μm；流动相a：水(0.1％甲酸)，流动相b：mecn；流速：25ml/分钟；梯度：8分钟内从5％b至25％b；254/220nm；rt：7.23分钟，得到无色油状化合物(52)(实施例13)(53mg)。
[1005]
esi
‑
ms m/z＝240.2[m h]

.
[1006]1h
‑
nmr：(300mhz，甲醇
‑
d4)：δ，ppm，3.54(s，2h)，3.13
‑
3.01(m，4h)，1.79
‑
1.68(m，4h)，1.08(s，6h).
[1007]
化合物54(实施例14)的合成
[1008]
根据以下方案合成实施例14：
[1009][1010]
化合物53
[1011]
向dmf(5.00ml)中的化合物(50)(300mg，1.41mmol)和中间体(i
‑
3)(180.23mg，1.41mmol)的0℃搅拌溶液中加入dipea(545.38mg，4.22mmol)和hatu(802.24mg，2.11mmol)。将该混合物在0℃搅拌2小时，然后在减压下浓缩，残余物使用以下条件通过反相硅胶色谱法纯化：柱，c18硅胶；流动相，a：nh4hco3水溶液；b：mecn，检测器，uv 200nm。25分钟内0
‑
100％b，50％b以得到淡黄色油状化合物(53)(200mg)。
[1012]
esi
‑
ms m/z＝324.3[m h]

.
[1013]
化合物54(实施例14)
[1014]
向0℃搅拌的1，4
‑
二噁烷中的化合物(53)(200mg，0.62mmol)的溶液中加入1，4
‑
二噁烷中的4m hcl。将该混合物在20℃搅拌6小时，然后在减压下浓缩，残余物使用以下条件通过反相硅胶色谱法纯化：柱，c18硅胶；流动相，a：0.1％甲酸水溶液；b：mecn，20分钟内从10％至70％梯度；检测器，uv 200nm以得到白色固体状化合物(54)(实施例14)(50mg)。
[1015]
esi
‑
ms m/z＝268.2[m h]

，290.1[m na]

[1016]1h
‑
nmr：(300mhz，dmso
‑
d6)δ，ppm，4.11(s，1h)，3.91(s，1h)，3.25(dd，j＝15.3，7.7hz，2h)，2.27(t，j＝7.5hz，1h)，2.08(dd，j＝8.6，6.3hz，1h)，1.72
‑
1.40(m，4h)，1.18
‑
0.55(m，6h).
[1017]
化合物57(实施例15)的合成
[1018]
根据以下方案合成实施例15：
[1019][1020]
化合物55
[1021]
向0℃搅拌的n
‑
(2
‑
氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(630.03mg，3.93mmol)和中间体(i
‑
2)(500mg，1.97mmol)的mecn(20ml)溶液中加入k2co3(543.44mg，3.99mmol)和ki(32.63mg，0.2mmol)。该混合物在70℃搅拌16小时，然后在减压下浓缩，用水(20ml)稀释并用etoac(3x20ml)萃取。合并的有机层用水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并在过滤后在减压下浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用pe/etoac(1∶1)洗脱，得到淡黄色油状化合物(55)(280mg)。
[1022]
esi
‑
ms m/z＝243.3[m h]

.
[1023]
化合物56
[1024]
向0℃搅拌的中间体(i
‑
3)(148.05mg，1.16mmol)和化合物(55)(280mg，1.16mmol)的dmf(2ml)溶液中加入dipea(448.01mg，3.47mmol)和hatu(571.15mg，1.50mmol)。将混合物在20℃搅拌2小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过反相硅胶色谱纯化残余物：柱，c18硅胶；流动相，a：nh4hco3水溶液；b：mecn，检测器：200nm，70％b以得到无色油状化合物(56)(270mg)。
[1025]
esi
‑
ms m/z＝353.3[m h]

.
[1026]
化合物57(实施例15)
[1027]
将1，4
‑
二噁烷(6ml)中的4m hcl滴加到0℃搅拌的1，4
‑
二噁烷中的化合物(56)(200mg)的溶液中。该混合物在20℃搅拌6小时，然后在真空浓缩以得到无色油状化合物(57)(实施例15)(100mg)。
[1028]
esi
‑
ms m/z＝253.2[m h]

.
[1029]1h
‑
nmr：(300mhz，甲醇
‑
d4)：δ，ppm，3.66
‑
3.54(m，2h)，3.46
‑
3.32(m，2h)，3.23
‑
3.01(q，j＝7.1，5.9hz，2h)，2.28(q，j＝7.5hz，2h)，1.81
‑
1.70(m，2h)，1.70
‑
1.51(m，2h)，1.14
‑
1.01(m，6h).
[1030]
化合物60(实施例16)的合成
[1031]
根据以下方案合成实施例16：
[1032][1033]
化合物58
[1034]
向0℃搅拌的1
‑
氧杂
‑6‑
氮杂螺[2.5]辛烷
‑6‑
羧酸叔丁酯(600mg，2.81mmol)和中间体(i
‑
4)(278.90mg，2.81mmol)的乙醇溶液(50ml)中分批加入nahco3(708.88mg，8.44mmol)。将混合物在80℃搅拌16小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过反相硅胶色谱法纯化残余物：柱，c18硅胶；流动相，a：0.05％甲酸水溶液；b：mecn，检测器，uv 200nm，20％b得到黄色油状化合物(58)(500mg)。
[1035]
esi
‑
ms m/z＝313.4[m h]

.
[1036]
化合物59
[1037]
向dmf(5ml)中的中间体(i
‑
3)(236.4mg，1.85mmol)和化合物(58)(524mg，1.68mmol)的0℃搅拌溶液中加入dipea(650mg，5.04mmol)和hatu(829.07mg，2.18mmol)。该混合物在0℃搅拌2小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过反相硅胶色谱法纯化残余物：柱，c18硅胶；流动相，a：0.05％甲酸水溶液，b：mecn，检测器，uv 254nm，30分钟内0
‑
100％b以得到无色油状化合物(59)(300mg)。
[1038]
esi
‑
ms m/z＝445.3[m na]

.
[1039]
化合物60(实施例16)
[1040]
将1，4
‑
二噁烷(4ml)中的4m hcl滴加到0℃搅拌的化合物(59)(200mg，0.47mmol)的mecn溶液中。将混合物在20℃搅拌2小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过反相硅胶色谱法纯化残余物：柱，c18硅胶；流动相，a：0.05％甲酸水溶液，b：mecn，检测器，uv 200nm，25分钟内0
‑
100％，20％b以得到无色油状化合物(60)(实施例16)(100mg)。
[1041]
esi
‑
ms m/z＝323.2[m h]

[1042]1h
‑
nmr：(400mhz，甲醇
‑
d4)：δ，ppm，8.56(s，1h)，3.52(q，j＝7.6hz，4h)，3.24(dd，j＝7.2，4.0hz，4h)，2.30(dt，j＝14.6，7.3hz，2h)，1.76(td，j＝7.6，3.6hz，6h)，1.69
‑
1.56(m，2h)，1.10
‑
1.01(m，6h).
[1043]
化合物64(实施例17)的合成
[1044]
根据以下方案合成实施例17：
[1045][1046]
化合物61
[1047]
在20℃下，向搅拌的化合物(50)(750mg)的dcm(15ml)溶液中加入tfa(15ml)。混合物在20℃搅拌6小时，然后在减压下浓缩，得到化合物(61)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
[1048]
esi
‑
ms m/z＝158.2[m h]

.
[1049]
化合物62
[1050]
向0℃搅拌的1，4
‑
二噁烷(10ml)和饱和nahco3水溶液(10ml)中的化合物(61)(750mg，0.48mol)的溶液中分批加入二碳酸二叔丁酯(2.3g，10.75mmol)。将所得混合物在20℃搅拌16小时，然后用1m hcl中和到ph 6～7。用etoac(3x 50ml)萃取水性层，合并有机层用水(3x50ml)、饱和盐水(100ml)洗涤并经无水na2so4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩，残余物通过反相硅胶色谱法纯化，使用以下条件：柱，c18硅胶；流动相，a：0.05％甲酸水溶液；b：mecn，30分钟内0％
‑
100％梯度，uv 200nm，得到淡黄色油状的化合物(62)(250mg)。
[1051]
esi
‑
ms m/z＝258.2[m h]

.
[1052]
化合物63
[1053]
向dmf(5ml)中的化合物(62)(237.94mg，0.93mmol)和化合物(35)(250mg，0.93mmol)的0℃搅拌溶液中分批加入dipea(358.57mg，2.77mmol)和hatu(457.12mg，1.2mmol)。将该混合物在20℃搅拌2小时，然后在减压下浓缩，残余物使用以下条件通过反相硅胶色谱法纯化：柱，c18硅胶；流动相，a：0.05％甲酸水溶液；b：mecn，30分钟内0％至100％梯度；检测器，uv 200nm，得到淡黄色油状的化合物(63)(380mg)。
[1054]
esi
‑
ms m/z＝510.3[m h]

.
[1055]
化合物64(实施例17)
[1056]
将1，4
‑
二噁烷(3ml)中的4m hcl滴加到1，4
‑
二噁烷中的0℃搅拌的化合物(63)(200mg，0.39mmol)的溶液中。将混合物在20℃搅拌6小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过反相硅胶色谱法纯化残余物：柱，c18硅胶；流动相，a：0.05％乙酸水溶液；b：mecn，20％b得到白色固体状化合物(64)(实施例17)(75mg)。
[1057]
esi
‑
ms m/z＝354.2[m h]

[1058]1h
‑
nmr：(400mhz，甲醇
‑
d4)：δ，ppm，4.69(dd，j＝7.6，5.5hz，1h)，3.64
‑
3.51(m，2h)，3.17(h，j＝6.5hz，2h)，2.84
‑
2.58(m，4h)，1.60(dt，j＝43.4，7.6hz，2h)，1.55(dt，2h)，1.06(d，j＝12.6hz，6h).
[1059]
化合物68(实施例18)的合成
[1060]
根据以下方案合成实施例18：
[1061][1062]
化合物65
[1063]
在mecn(100ml)中，向0℃搅拌的中间体(i
‑
2)(1g，3.93mmol)和(2s)
‑2‑
氨基
‑3‑
羟基丙酸叔丁酯(tert
‑
butyl(2s)
‑2‑
amino
‑3‑
hydroxypropanoate)(633.9mg，3.93mmol)的溶液中加入k2co3(1.09g，7.86mmol)。该混合物在60℃搅拌48小时，然后在减压下浓缩，用水(100ml)稀释并用etoac(3x100ml)萃取。合并的有机层用水(2x200ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并在过滤后在减压下浓缩滤液。使用以下条件通过反相硅胶色谱法纯化残余物：柱，c18硅胶；流动相，a：0.05％甲酸水溶液；b：mecn，25分钟内从10％至90％梯度；检测器，uv 200nm。得到黄色油状的化合物(65)(0.50g)。
[1064]
esi
‑
ms m/z＝244.4[m h]

.
[1065]
化合物66
[1066]
将tfa(15ml)滴加到0℃搅拌的化合物(65)(0.50g，2.05mmol)的dcm(15ml)溶液中。混合物在20℃搅拌6小时，然后在减压下浓缩，得到化合物(66)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
[1067]
esi
‑
ms m/z＝188.2[m h]

.
[1068]
化合物67
[1069]
向dmf(2ml)中的化合物(66)(55.38mg，0.3mmol)和化合物(35)(80mg，0.3mmol)的0℃搅拌溶液中加入dipea(114.74mg，0.89mmol)和hatu(146.28mg，0.39mmol)。将该混合物在0℃搅拌2小时，然后在减压下浓缩，残余物使用以下条件通过反相硅胶色谱法纯化：柱，c18硅胶；流动相，a：0.05％甲酸水溶液；b：mecn，20分钟内从10％至50％梯度；检测器，uv 200nm，得到白色固体状的化合物(67)(70mg)。
[1070]
esi
‑
ms m/z＝440.2[m h]

.
[1071]
化合物68(实施例18)
[1072]
在20℃下，将1，4
‑
二噁烷(2ml)中的4m hcl滴加到化合物(67)(70mg，0.16mmol)的搅拌溶液中。将混合物在20℃搅拌6小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过反相硅胶色谱法纯化残余物：柱，c18硅胶；流动相，a：0.05％甲酸水溶液；b：25分钟内从10％至90％梯度；检测器，uv 200nm，15％b得到白色固体状化合物(68)(实施例18)(51mg)。
[1073]
esi
‑
ms m/z＝384.2[m h]

.
[1074]1h
‑
nmr：(300mhz，dmso
‑
d6)：δ，ppm，8.23(d，j＝8.5hz，1h)，7.87(t，j＝5.7hz，1h)，5.01(s，1h)，4.70
‑
4.40(m，1h)，3.47(d，j＝6.3hz，2h)，3.09(t，j＝6.2hz，1h)，2.99(q，j＝6.7hz，2h)，2.69(dd，j＝16.4，5.5hz，1h)，2.62
‑
2.51(m，1h)，2.37(ddt，j＝23.5，
12.0，6.3hz，2h)，1.60
‑
1.32(m，4h)，1.00(s，6h).
[1075]
化合物73(实施例19)的合成
[1076]
根据以下方案合成实施例19：
[1077][1078]
化合物69
[1079]
向mecn(100ml)中0℃搅拌的(2s)
‑2‑
氨基
‑6‑
[[(叔丁氧基)羰基]氨基]己酸叔丁酯(1.19g，3.93mmol)和中间体(i
‑
2)(1g，3.93mmol)的溶液中分批加入k2co3(1.09g，7.86mmol)。该混合物在60℃搅拌48小时，然后在减压下浓缩。将残余物用水(100ml)稀释并用etoac(3x100ml)萃取。合并的有机层用水(2x200ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并在过滤后在减压下浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用pe/etoac(5∶1至3∶1)洗脱，以得到淡黄色油状化合物(69)(1g)。
[1080]
esi
‑
ms m/z＝385.2[m h]

.
[1081]
化合物70
[1082]
将tfa(30ml)滴加到0℃搅拌的化合物(69)(570mg)的dcm(30ml)溶液中。混合物在20℃搅拌6小时，然后在减压下浓缩，得到(化合物70)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
[1083]
esi
‑
ms m/z＝229.2[m h]

.
[1084]
化合物71
[1085]
向0℃搅拌的1，4
‑
二噁烷(30ml)中的化合物(70)(1g，4.38mmol)的溶液中分批加入饱和nahco3水溶液(30ml)和二碳酸二叔丁酯(955.98mg，4.38mmol)。将所得混合物在25℃搅拌16小时，然后用1m hcl中和到ph 6～7。用etoac(3x50ml)萃取水性层，合并的有机层用水(2x100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并在过滤后在减压下浓缩滤液。使用以下条件通过反相硅胶色谱法纯化残余物：柱，c18硅胶；流动相，a：0.05％甲酸水溶液；b：mecn，20分钟内10％至50％梯度；检测器，uv 200nm，得到淡黄色油状的化合物(71)(200mg)。
[1086]
esi
‑
ms m/z＝329.3[m h]

.
[1087]
化合物72
[1088]
向dmf(3ml)中的化合物(71)(170mg，0.52mmol)和化合物(35)(153.93mg，0.57mmol)的0℃搅拌溶液中分批加入hatu(236.19mg，0.62mmol)和dipea(200.7mg，1.55mmol)。该混合物在0℃搅拌2小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过反相硅胶色谱法纯化残余物：柱，c18硅胶；流动相，a：0.05％甲酸水溶液；b：mecn，20分钟内10％至80％
梯度；检测器，uv 200nm，得到淡黄色油状的化合物(72)(100mg)。
[1089]
esi
‑
ms m/z＝581.6[m h]

.
[1090]
化合物73(实施例19)
[1091]
将1，4
‑
二噁烷(4ml)中的4m hcl滴加到1，4
‑
二噁烷中的20℃搅拌的化合物(72)(100mg，0.17mmol)的溶液中。将混合物在20℃搅拌6小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过制备型hplc纯化残余物：柱：sunfire c18 obd prep柱，5μm，19mm x 250mm；流动相a：水(0.1％甲酸)，流动相b：mecn；流速：25ml/分钟；梯度：7分钟内从1％b到1％b；200nm；rt：5.6分钟)，得到白色固体状的化合物(73)(实施例19)(34.6mg)。
[1092]
esi
‑
ms m/z＝425.25[m h]

[1093]1h
‑
nmr(300mhz，甲醇
‑
d4)：δ，ppm，4.72(dd，j＝8.7，4.9hz，1h)，3.56(s，1h)，3.29
‑
3.03(m，2h)，2.97(t，j＝7.1hz，2h)，2.86(m，4h)，1.89
‑
1.75(m，2h)，1.77
‑
1.44(m，8h)，1.06(d，j＝5.6hz，6h).
[1094]
化合物75(实施例20)的合成
[1095]
根据以下方案合成实施例20：
[1096][1097]
化合物74
[1098]
向室温搅拌的中间体(i
‑
2)(1.41g，5.55mmol)的mecn(20ml)溶液中分批加入中间体(i
‑
4)(500mg，5.04mmol)和k2co3(2.11g，15.13mmol)。将混合物在70℃搅拌16小时，然后冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物用水(100ml)稀释并用etoac(3x100ml)萃取。合并有机层用水(2x200ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤后，在减压下浓缩滤液，得到化合物(74)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
[1099]
esi
‑
ms m/z＝182.2[m h]

.
[1100]
化合物75(实施例20)
[1101]
向0℃搅拌的吗啉
‑4‑
基乙酸(286.47mg，1.97mmol)的dmf(2ml)溶液中分批加入化合物(74)(300mg，1.79mmol)、dipea(695.62mg，5.38mmol)和hatu(886.82mg，2.33mmol)。将混合物在0℃搅拌2小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过制备型hplc纯化残余物(柱：xbridge prep obd c18柱19x250mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：mecn；流速：25ml/分钟；梯度：12分钟内从32％b到40％b；220/200nm；rt：9.98分钟)，得到无色油状的化合物(75)(实施例20)(16.6mg)。
[1102]
esi
‑
ms m/z＝309.15[m h]

[1103]1h
‑
nmr：(400mhz，甲醇
‑
d4)：δ，ppm，3.79
‑
3.65(m，4h)，3.48
‑
3.38(m，2h)，3.31(s，2h)，3.23(s，2h)，2.51(t，j＝4.7hz，4h)，1.73
‑
1.63(m，2h)，1.58
‑
1.48(m，2h)，1.08(s，3h)，1.05(s，3h).
[1104]
化合物78(实施例21)的合成
[1105]
根据以下方案合成实施例21：
[1106][1107]
化合物76
[1108]
向室温搅拌的中间体(i
‑
2)(500mg，1.967mmol)的mecn(10ml)溶液中分批加入(2s)
‑3‑
氨基
‑2‑
[(叔丁氧羰基)氨基]丙酸叔丁酯(511.86mg，1.97mmol)和k2co3(815.21mg，5.9mmol)。将混合物在70℃搅拌16小时，然后冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物用水(50ml)稀释并用etoac(3x50ml)萃取水性层。合并的有机层用水(2x100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤后，在减压下浓缩滤液，得到化合物(76)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
[1109]
esi
‑
ms m/z＝343.5[m h]

.
[1110]
化合物77
[1111]
向0℃搅拌的化合物(76)(800mg，2.34mmol)的dmf(5ml)溶液中分批加入中间体(i
‑
3)(329.27mg，2.57mmol)、dipea(905.8mg，7.01mmol)和hatu(1065.94mg，2.80mmol)。将该混合物在0℃搅拌2小时，然后在减压下浓缩，残余物使用以下条件通过反相硅胶色谱法纯化：柱，c18硅胶；流动相，a：0.1％甲酸水溶液，流动相b：mecn，30分钟内从0％至100％梯度；检测器，uv 220nm，70％b得到无色油状的化合物(77)(200mg)。
[1112]
esi
‑
ms m/z＝453.4[m h]

.
[1113]
化合物78(实施例21)
[1114]
将1，4
‑
二噁烷(20ml)中的4m hcl加入到20℃的化合物(77)(200mg，0.44mmol)的1，4
‑
二噁烷溶液中。将混合物在20℃搅拌6小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过反相硅胶色谱法纯化残余物：柱，c18硅胶；流动相，a：0.1％甲酸水溶液，b：mecn，检测器，uv 200nm，30分钟内10％至100％梯度，20％b以得到白色固体状化合物(78)(实施例21)(40.1mg)。
[1115]
esi
‑
ms m/z＝297.15[m h]

[1116]1h
‑
nmr(300mhz，dmso
‑
d6)：δ，ppm，7.89(d，j＝6.9hz，1h)，4.12(p，j＝6.8，6.4hz，1h)，2.99(dd，j＝11.8，5.8hz，1h)，2.85
‑
2.67(m，3h)，2.09(t，j＝7.7hz，2h)，1.64
‑
1.47(m，4h)，1.01(d，j＝10.1hz，6h).
[1117]
化合物81(实施例22)的合成
[1118]
根据以下方案合成实施例22：
[1119][1120]
化合物79
[1121]
向室温搅拌的中间体(i
‑
2)(507.88mg，2.0mmol)的mecn(40ml)溶液中分批加入4
‑
氨基哌啶
‑1‑
羧酸叔丁酯(400mg，2.0mmol)和k2co3(828.07mg，5.99mmol)。将混合物在70℃搅拌16小时，然后冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物用水(50ml)稀释并用etoac(3x50ml)萃取。合并的有机层用水(2x100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤之后，在减压下浓缩滤液，得到化合物(79)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
[1122]
esi
‑
ms m/z＝283.3[m h]

.
[1123]
化合物80
[1124]
向0℃搅拌的化合物(79)(600mg，2.13mmol)的dmf(5ml)溶液中分批加入中间体(i
‑
3)(299.47mg，2.34mmol)、dipea(823.82mg，6.37mmol)和hatu(1.05g，2.76mmol)。该混合物在0℃搅拌2小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过反相硅胶色谱法纯化残余物：柱，c18硅胶；流动相，a：0.1％甲酸水溶液，b：30分钟内从0％至100％梯度；检测器，uv 220nm，60％以得到无色油状的化合物(80)(300mg)。
[1125]
esi
‑
ms m/z＝415.3[m na]

[1126]
化合物81(实施例22)
[1127]
将1，4
‑
二噁烷(20ml)中的4m hcl滴加到室温的化合物(80)(300mg)的溶液中并在20℃下搅拌4小时。在减压下浓缩混合物并使用以下条件通过反相硅胶色谱法纯化残余物：柱，c18硅胶；流动相，a：0.1％甲酸水溶液，b：mecn，检测器，uv 220nm，30分钟内0％至100％梯度，20％b以得到无色油状化合物(81)(实施例22)(200mg)。
[1128]
esi
‑
ms m/z＝293.2[m h]

[1129]1h
‑
nmr(300mhz，甲醇
‑
d4)：δ，ppm，8.55(s，1h)，4.12
‑
3.95(m，1h)，3.51
‑
3.39(m，2h)，3.31
‑
3.18(m，2h)，3.16
‑
2.95(m，2h)2.37
‑
2.25(m，1h)，2.25
‑
2.09(m，2h)，2.01
‑
1.81(m，3h)，1.73(q，j＝7.3hz，2h)，1.69
‑
1.48(m，2h)，1.14
‑
0.99(m，6h).
[1130]
化合物84(实施例23)的合成
[1131]
根据以下方案合成实施例23：
[1132][1133]
化合物82
[1134]
向室温搅拌的中间体(i
‑
2)(600.75mg，2.36mmol)的mecn(40ml)溶液中分批加入(3r)
‑3‑
氨基吡咯烷
‑1‑
羧酸叔丁酯(400mg，2.15mmol)和k2co3(890.43mg，6.44mmol)。将混合物在70℃搅拌16小时，然后冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物用水(100ml)稀释并用etoac(3x50ml)萃取。合并的有机层用水(2x100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤后，在减压
下浓缩滤液，得到化合物(82)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
[1135]
esi
‑
ms m/z＝257.1[m h]

.
[1136]
化合物83
[1137]
向0℃搅拌的中间体(i
‑
3)(315.12mg，2.46mmol)的dmf(5ml)溶液中分批加入化合物(82)(600mg，2.24mmol)、dipea(866.88mg，6.71mmol)和hatu(1，105.15mg，2.91mmol)。将混合物在0℃搅拌16小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过反相硅胶色谱法纯化残余物：柱，c18硅胶；流动相，a：0.1％甲酸水溶液，b：mecn；检测器，uv 220nm，30分钟内0％至100％梯度，70％以得到无色油状化合物(83)(200mg)。
[1138]
esi
‑
ms m/z＝412.9[m h]

.
[1139]
化合物84(实施例23)
[1140]
将1，4
‑
二噁烷(15ml)中的4m hcl加入到20℃的化合物(83)(200mg，0.53mmol)的1，4
‑
二噁烷溶液中。将混合物在20℃搅拌4小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过反相硅胶色谱法纯化残余物：柱，c18硅胶；流动相，a：0.1％甲酸水溶液，b：mecn；检测器，uv 254nm，30分钟内0％至100％梯度，20％以得到淡黄色油状化合物(84)(实施例23)(100mg)。
[1141]
esi
‑
ms m/z＝279.20[m h]

[1142]1h
‑
nmr：(300mhz，甲醇
‑
d4)：δ，ppm，8.56(s，1h)，4.27
‑
3.89(m，1h)，3.81
‑
3.62(m，1h)，3.54
‑
3.43(dd，j＝12.4，3.6hz，1h)，3.42
‑
3.35(t，j＝7.7hz，4h)，3.21
‑
3.07(m，1h)，2.41(m，1h)，2.30
‑
2.10(m，3h)，1.84
‑
1.72(m，2h)，1.71
‑
1.51(m，2h)，1.11(s，3h)，1.04(s，3h).
[1143]
评估化合物的方法：
[1144]
猪眼角膜扁平化试验
[1145]
在4℃的盐水中使猪的整球升温至室温。然后用钝化的手术刀片将角膜去上皮，并将眼睛置于水平位置的定制可移动眼架中，角膜朝上。然后将眼架放置在封闭的室内，可以控制气氛、温度和湿度(通常是37.0℃的水浴)。通过将血库缓冲盐水管线从标准高度的静脉输液袋通过注射器针头插入每只眼睛，从而将iop保持在恒定压力下。每90秒将血库缓冲盐水中的5％葡聚糖t500滴到每只眼睛的角膜表面上，持续2小时，让眼睛稳定下来。停止滴落葡聚糖，使测试化合物的溶液通过角膜中央的小橡胶o形环固定在适当的位置，使其浸入测试眼睛的角膜表面。经过设定的浸泡时间(通常为10分钟)后，取下o形环，并用盐水冲洗掉多余的测试溶液。然后将测试眼睛定向在垂直位置，并使用hr设备精细角膜100扫描来测量角膜的治疗前表面角膜曲率。然后将眼睛恢复到水平位置，并在所需的给药周期内将365nm的特定模式的uva光施用于角膜。再过1.5小时(在此期间重新开始滴注5％葡聚糖)后，将眼睛定向回垂直位置，并像之前一样使用hr设备精细角膜100扫描来测量角膜的治疗后表面角膜曲率。获得治疗前和治疗后角膜图像之间的差异图，并将中央3mm区域的角膜曲率(km)的整体变化记录为屈光度的变化。
[1146]
以下说明进一步澄清了试验中的某些步骤：
[1147]
(1)将猪眼球在生理盐水中加热至室温后，眼睛要么立即放入定制的可移动眼架中并且角膜朝上，要么首先用钝化的手术刀片去上皮，然后再放入支架中。
[1148]
(2)本文所用iop是指“眼内压”。通过将血库缓冲盐水管线从标准高度的静脉输液袋通过针头插入每只眼睛，从而维持iop。
[1149]
(3)每90秒将血库缓冲盐水中的0.5％
‑
10％(通常5％)葡聚糖t500滴到每只眼睛的角膜上，持续2小时，让眼睛稳定下来。然后将测试眼睛定向在垂直位置，并使用hr设备(精细角膜100扫描)获取角膜的治疗前表面角膜曲率。然后将眼睛恢复到水平位置，用测试化合物的溶液(通常在盐水中为0.22％w/v)代替葡聚糖滴剂，该溶液由角膜中央的小橡胶o形环固定在位。
[1150]
(4)经过设定的5
‑
30分钟(通常为10分钟)的浸泡时间后，取下o形环，并用盐水冲洗掉多余的测试溶液。
[1151]
下表b
‑
1中列出了本公开的选定实施例的代表性猪角膜平化数据*：
[1152]
表b
‑
1.
[1153]
实施例#化合物#屈光变化(d)1化合物2
‑
0.3210化合物
‑
0.64
[1154]
*在365nm，30mw/cm2辐照度，连续波(cw)，持续8.1分钟，15j总剂量，在37.0℃的正常(21％o2)气氛下，在4mm的圆圈中施用uva光。
[1155]
猪眼角膜硬化试验
[1156]
在4℃的盐水中使猪的整球升温至室温。眼睛要么立即放入处于水平位置的定制可移动眼架中并且角膜朝上，要么首先用钝化的手术刀片去上皮，然后再放入支架中。然后将眼架放置在封闭的室内，可以控制气氛、温度和湿度(通常是37.0℃的水浴)。使测试化合物的溶液通过角膜中央的小橡胶o形环固定在位，然后使其浸入测试眼睛的角膜表面。经过设定的浸泡时间(通常为10分钟)后，取下o形环，并用盐水冲洗掉多余的测试溶液。在所需的给药周期内将365nm的特定模式的uva光施用于测试眼角膜。然后使用飞秒激光(zeimer，ldv1)从眼睛中切除所需厚度(通常为200μm)的角膜瓣。将角膜瓣置于环境温度的盐水中20分钟，然后使用生物耙附件(5个尖齿，宽度为3.5mm)安装到双轴拉伸计(cellscale biotester5000，waterloo，on)上。角膜瓣在37℃的盐水中以4μm/s的恒定速率拉伸，直到样品失败。计算力与距离曲线的最大斜率，并与未经处理的角膜获得的数值进行比较。
[1157]
以下说明进一步澄清了试验中的某些步骤：
[1158]
(1)使测试化合物的溶液(通常在盐水中为0.22％w/v)通过角膜中央的小橡胶o形环固定在位，然后使其浸入测试眼睛的角膜表面。经过设定的5
‑
30分钟(通常为10分钟)的浸泡时间后，取下o形环，并用盐水冲洗掉任何多余的测试溶液。
[1159]
(2)然后使用飞秒激光(zeimer，ldv1)从眼睛中切除所需厚度和直径(通常为200μm厚度，8mm直径)的角膜瓣。将角膜瓣置于环境温度的盐水中20分钟，然后在盐水中安装到双轴拉伸计(cellscale biotester5000，waterloo，on)上，或者直接安装在5％葡聚糖t500/盐水中的测试仪上。
[1160]
(3)biorake附件(5个尖齿，宽度为3.5mm)用于固定该瓣，该瓣在37℃以4μm/s的恒定速率在x方向(5n载荷元件)和y方向(10n载荷元件)进行拉伸。
[1161]
(4)力
‑
距离曲线的最大斜率与刚度值相对应。将其与未经处理的角膜获得的值进行比较。
[1162]
下表c
‑
1中列出了本公开的选定实施例的代表性猪硬化数据**：
[1163]
表c
‑
1.
[1164]
实施例#名称/id#最大斜率1化合物211.286化合物2510.88
#
10化合物4310.14
#
13化合物5212.3814化合物5410.5
#
，10.6617化合物6410.1323化合物8410.68
#
[1165]
**在365nm，30mw/cm2辐照度，连续波(cw)，持续8.1分钟，15j总剂量，在37.0℃的正常(21％o2)气氛下，在9mm的圆圈中施用uva光。
[1166]
未经处理的角膜最大斜率值＝10.1
[1167]
#处理前眼睛没有去上皮。
[1168]
描述了本发明的许多实施方式。然而，应理解，可进行各种改进而不背离本发明的精神和范围。因此，其它实施方式包括在所附权利要求书的范围内。