一种滴眼液及其制备方法与流程

1.本发明涉及滴眼液制备技术领域，具体为一种滴眼液及其制备方法。


背景技术：

2.地夸磷索钠(diquafosol sodium，地夸磷索四钠，diquafosoltetrasodium，化学名为p1,p4
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二(尿苷5
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四磷酸)钠)滴眼液是参天制药 公司和inspire制药公司联合开发的产品(商品名：)，用于治疗 干眼病，2010年在日本上市。中国于2017年10月20日批准了参天制药生产 的地夸磷索钠滴眼液上市(商品名：)。是全球获准上市的 首个p2y2受体激动剂滴眼液，以新作用机制治疗干眼病：通过促进水和黏蛋 白分泌改善干眼病症状，使泪膜更接近正常状态。在日本的临床研究中，未 发现严重的眼部和全身性不良反映。本品耐受性好，故可用于长期治疗干眼 病症状。
3.按照常规工艺制备的地夸磷索钠滴眼液在生产和储存过程中，按照现行 的中国药典眼用制剂检查通则及地夸磷索钠滴眼液现行质量标准检测方法检 查不溶性微粒均符合要求，但实际上按照中国药典通则(0903)不溶性微粒检 查法(光阻法)测定时发现，地夸磷索钠滴眼液在生产尤其是储存过程中仍会 析出较多较小粒径的不溶性微粒，这些微粒的产生将给患者使用带来不适感。
4.中国专利申请cn103282039 a公开了在含有优选的乙二胺四乙酸及其盐 作为螯合剂的地夸磷索滴眼液抑制不溶性析出物的产生；中国专利申请 cn104203254 a进一步公开了含有优选的乙二胺四乙酸及其盐作为螯合剂的地 夸磷索滴眼液抑制不溶性析出物的产生，同时增加了具有减轻眼部刺激性和 增强保存效力。上述专利申请cn103282039 a和cn104203254 a提供了含有 优选的乙二胺四乙酸及其盐作为螯合剂的地夸磷索滴眼液和不含螯合剂的滴 眼液在25℃、3个月的稳定性比较，检测结果采用目视观察，结果显示不加 螯合剂的滴眼液产生了白色不溶性析出物。中国专利申请cn108403625 a发 现通过使用特定螯合剂二乙烯三胺五乙酸、乙二胺四亚甲基膦酸及其盐中的 一种或多种，按照中国药典通则(0903)不溶性微粒检查法(光阻法)考察后发 现，不溶性微粒数量显著降低。
5.螯合剂的使用可以在一定程度上减少不溶性析出物的产生，但同时也在 制剂处方中增加了一种或多种辅料，给临床应用带来一定的安全隐患。为此， 我们提出一种滴眼液及其制备方法。


技术实现要素：

6.为了能够获得安全性能更佳、患者使用耐受性更好的地夸磷索钠滴眼液， 减少因制备、流通以及保存过程中产生的析出物，发明人进行了大量的探索 和分析，通过降低地夸磷索钠滴眼液的制备温度，预料不到地发现即便在不 使用螯合剂的情况下，也可以有效的减少析出物的产生，不溶性微粒检测结 果显示效果明显，提高了地夸磷索钠滴眼液的用药安全性和耐受性。
7.本发明提供一种地夸磷索钠滴眼液，包含地夸磷索钠、药学上可添加的 添加剂、
ph调节剂和水，所述地夸磷索钠的浓度优选为3％(w/v)。
8.本发明提供的地夸磷索钠滴眼液，可以含有螯合剂。
9.优选的，所述药学上可添加的添加剂包括缓冲剂、等渗剂(等张剂)、抑 菌剂中的一种或多种；所述缓冲剂选自磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸氢二钠、磷 酸二氢钠、乙酸钠和ε
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氨基己酸中的一种或多种；所述等渗剂选自氯化钠、 氯化钾、硼酸和甘油中的一种或多种；所述抑菌剂选自苯扎氯铵、三氯叔丁 醇、苄索氯铵或葡萄糖酸氯己定，更优选苯扎氯铵。
10.优选的，所述ph调节剂选自盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸 氢钾或碳酸钾。ph调节剂使地夸磷索钠滴眼液的ph保持在4～8，优选5～8。
11.优选的，所述螯合剂选自乙二胺四乙酸、柠檬酸、偏磷酸、焦磷酸、多 磷酸、苹果酸、酒石酸、肌醇六磷酸、二乙烯三胺五乙酸、乙二胺四亚甲基 膦酸等及它们的盐中的至少1种，更优选为选自乙二胺四乙酸、柠檬酸、偏 磷酸、多磷酸等及它们的盐中的至少1种，特别优选为乙二胺四乙酸的盐。
12.本发明中涉及的原料及辅料，可以是非水合物，也可以是水合物。
13.与现有技术相比，本发明的有益效果是：
14.本发明发现了现有3％地夸磷索钠滴眼液可能存在的安全隐患，并进一步 通过特定的制备工艺能够获得安全性能更佳的地夸磷索钠滴眼液，减少因制 备、流通以及保存过程中产生的析出物。本发明提供的含有3％地夸磷索钠滴 眼液具有更佳的安全性、耐受性和稳定性，可减少不良反应的发生，不溶性 微粒的数量少，符合更高要求的药品研发和生产理念。
具体实施方式
15.下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所 描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发 明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的 所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
16.发明滴眼液可以按照常规的方法制造，可以利用常用的技术根据需要添 加制药学上容许的添加剂：如磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、 乙酸钠、ε
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氨基己酸等缓冲剂；氯化钠、氯化钾、硼酸、甘油等等渗剂。本 发明滴眼液的ph只要在眼科制剂容许的范围内即可，通常优选在4～8的范 围内，更优选5～8。
17.本发明滴眼液可以含有抑菌剂，作为本发明的抑菌剂可以选自苯扎氯铵、 三氯叔丁醇、苄索氯铵或葡萄糖酸氯己定等，该抑菌剂浓度只要为发挥规定 的保存效力的浓度即可，没有特别限定，该抑菌剂为苯扎氯铵的情况下浓度 优选为0.001～0.005％(w/v)。本发明滴眼液也可以不含有抑菌剂，作为本发 明不含有抑菌剂的并且达到保存效力的方法是采用单剂量滴眼瓶或者多剂量 的特殊滴眼瓶。
18.本发明滴眼液可以含有螯合剂，作为本发明的螯合剂可以选自乙二胺四 乙酸、柠檬酸、偏磷酸、焦磷酸、多磷酸、苹果酸、酒石酸、肌醇六磷酸、 二乙烯三胺五乙酸、乙二胺四亚甲基膦酸等及它们的盐中的至少1种，螯合 剂浓度为0.0005～0.5％(w/v)。
19.本法明中“不溶性析出物”是指在本发明滴眼液的制造、流通和保存过 程中产生的不再溶解的杂质，可以是肉眼可见的杂质，也以及肉眼不可见的 但是可以通过仪器检测
出来的杂质。“不溶性微粒”则难以通过肉眼观察。本 发明中的百分含量，如无特殊指出均指w/v。
20.实施例1
21.配液温度为25℃制备的地夸磷索钠滴眼液：将地夸磷索钠3g(折干)、磷 酸氢钠水合物0.2g、氯化钠0.41g、氯化钾0.15g，苯扎氯铵0.0075g溶解于 25℃水，必要时添加ph调节剂，使ph为7.5、渗透压比为1.0，定容至100ml。
22.对比例1为不含有螯合剂的地夸磷索钠滴眼液：将地夸磷索钠3g(折干)、 磷酸氢钠水合物0.2g、氯化钠0.41g、氯化钾0.15g，苯扎氯铵0.0075g溶解 于30℃水，必要时添加ph调节剂，使ph为7.5、渗透压比为1.0，定容至 100ml。
23.实施例2
24.配液温度为20℃制备的地夸磷索钠滴眼液：将地夸磷索钠3g(折干)、磷 酸氢钠水合物0.2g、氯化钠0.41g、氯化钾0.15g，苯扎氯铵0.0075g溶解于 20℃水，必要时添加ph调节剂，使ph为7.5、渗透压比为1.0，定容至100ml。
25.对比例2为含有0.001％乙二胺四乙酸二钠的地夸磷索钠滴眼液：将地夸 磷索钠3g(折干)、磷酸氢钠水合物0.2g、氯化钠0.41g、氯化钾0.15g，乙 二胺四乙酸二钠0.001g溶解于30℃水，必要时添加ph调节剂，使ph为7.5、 渗透压比为1.0，定容至100ml。
26.实施例3
27.配液温度为15℃制备的地夸磷索钠滴眼液：将地夸磷索钠3g(折干)、磷 酸氢钠水合物0.2g、氯化钠0.41g、氯化钾0.15g，苯扎氯铵0.0075g溶解于 15℃水，必要时添加ph调节剂，使ph为7.5、渗透压比为1.0，定容至100ml。
28.对比例3为含有0.001％二乙稀三胺五乙酸的地夸磷索钠滴眼液：将地夸 磷索钠3g(折干)、磷酸氢钠水合物0.2g、氯化钠0.41g、氯化钾0.15g，二 乙稀三胺五乙酸0.001g、溶解于30℃水，必要时添加ph调节剂，使ph为7.5、 渗透压比为1.0，定容至100ml。
29.实施例4
30.配液温度为25℃制备的含有0.001％乙二胺四乙酸二钠的地夸磷索钠滴 眼液：将地夸磷索钠3g(折干)、磷酸氢钠水合物0.2g、氯化钠0.41g、氯化 钾0.15g，乙二胺四乙酸二钠0.001g溶解于25℃水，必要时添加ph调节剂， 使ph为7.5、渗透压比为1.0，定容至100ml。
31.对比例4为含有0.001％乙二胺四乙酸二钠和0.001％二乙稀三胺五乙酸 的地夸磷索钠滴眼液：将地夸磷索钠3g(折干)、磷酸氢钠水合物0.2g、氯化 钠0.41g、氯化钾0.15g，乙二胺四乙酸二钠和二乙稀三胺五乙酸各0.001g、 溶解于30℃水，必要时添加ph调节剂，使ph为7.5、渗透压比为1.0，定容 至100ml。
32.实施例5
33.配液温度为25℃制备的含有0.001％二乙稀三胺五乙酸的地夸磷索钠滴 眼液：将地夸磷索钠3g(折干)、磷酸氢钠水合物0.2g、氯化钠0.41g、氯化 钾0.15g，二乙稀三胺五乙酸0.001g、溶解于25℃水，必要时添加ph调节剂， 使ph为7.5、渗透压比为1.0，定容至100ml。
34.实施例6
35.配液温度为25℃制备的含有0.001％乙二胺四乙酸二钠和0.001％二乙稀 三胺五乙酸的地夸磷索钠滴眼液：将地夸磷索钠3g(折干)、磷酸氢钠水合物 0.2g、氯化钠0.41g、
氯化钾0.15g，乙二胺四乙酸二钠和二乙稀三胺五乙酸 各0.001g、溶解于30℃水，必要时添加ph调节剂，使ph为7.5、渗透压比 为1.0，定容至100ml。
36.实施例7
37.配液温度为25℃制备的不含抑菌剂的地夸磷索钠滴眼液：将地夸磷索钠 3g(折干)、磷酸氢钠水合物0.2g、氯化钠0.41g、氯化钾0.15g溶解于25℃ 水，必要时添加ph调节剂，使ph为7.5、渗透压比为1.0，定容至100ml。
38.将上述地夸磷索钠滴眼液于25℃考察分别考察0天和90天，采用中国药 典通则(0903)不溶性微粒光阻法检测记录每个供试品容器(份)中含10μm及 以上的微粒数和25μm及以上的微粒数，结果如表所示。
39.表为不溶性微粒检测结果(个/每个制剂单位，光阻法记录数据)。
[0040][0041][0042]
由表可知，在一定范围内随着配液温度降低能显著减少不溶性微粒等析 出物的产生。其中，单独或组合使用螯合剂能更大幅度的减少不溶性微粒等 析出物的产生。
[0043]
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来 将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示 这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、
ꢀ“
包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系 列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明 确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有 的要素。
[0044]
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而 言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行 多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限 定。