一种复合辅料及其制备方法与流程

1.本发明涉及药物制剂领域，涉及一种复合辅料及其制备方法。


背景技术：

2.在固体制剂的研究中，各种速释制剂已经逐渐成为近几年来新药研发的一个热点，特别是口腔崩解片(口崩片)。口崩片是一种特殊片剂类型，它是一种在口腔内不需要水或少量水即能迅速崩解或溶解的片剂，具有吸收快、生物利用度高，不必用水送服，服用方便，肠道残留少，副作用低，可减少肝脏的首过效应等优点。常被用于老人、小孩和吞咽困难的病患。一些需要快速起效的药物，如治疗偏头疼的药物和急救类药物常被制成口崩片。
3.由于口崩片具有快速崩解释放的特点，在崩解过程中往往会带出原料药本身的苦味，影响病患的服药依从性。为了兼顾掩盖原料药本身的苦味和快速释放药物的要求，通常会在口崩片中加入一些甜味剂与崩解剂。单一的辅料难以满足以上需要，不同的辅料间性状差异巨大，在制成片剂之前需要进行再造粒，增加了工艺步骤，增加了生产成本。
4.为解决上述问题，中国专利cn103637994公开了一种预混辅料，其流动性好，可直接压片或者灌装，但是不适用于口腔崩解片；中国专利cn110051639公开了一种快速崩解型尼麦角林片的制备方法，需要先将微晶纤维素和羧甲基纤维素钠进行制粒，得到复合辅料后再与主药和其他辅料混合压片，制备工艺复杂，成本高。因此，需进一步研究工艺简单、可控性强，且适用于口崩片的复合辅料是非常重要的。


技术实现要素：

5.本发明人在研究中发现，可以将甜味剂、崩解剂、填充剂、助崩剂加入到纯化水中，搅拌形成混悬液，设定一定的喷雾干燥参数，喷雾干燥得到粉末颗粒状的复合辅料。该复合辅料颗粒均匀、流动性良好，其制备工艺简单，可控性强；可以直接压片或载药后压片，将所得片剂进行崩解实验，实验结果表明崩解迅速；将复合辅料与原料药混合，进行电子舌检测，结果表明掩味效果良好。
6.本发明一方面提供了一种复合辅料，其流动性好，能直接压片，崩解迅速，且具有好的掩味效果。本发明的复合辅料，可以用于口崩片中或其他适宜的制剂中。
7.一种复合辅料，包含：甜味剂、崩解剂、填充剂和助崩剂。
8.在一些实施方式中，所述的复合辅料，按复合辅料总重量100份计算，包含崩解剂8-15份。
9.在一些实施方式中，所述的复合辅料，其中，助崩剂与甜味剂的质量比为1:2-1:10。在一些实施方式中，所述的复合辅料，其中，助崩剂与甜味剂的质量比为1:3-1:5。
10.在一些实施方式中，所述的复合辅料，按复合辅料总重量100份计算，包含：甜味剂、崩解剂、填充剂、助崩剂；其中，崩解剂占8-15份；助崩剂与甜味剂的质量比为1:2-1:10；或者助崩剂与甜味剂的质量比为1:3-1:5。
11.在一些实施方式中，所述的复合辅料，按复合辅料总重量100份计算，包含：甜味剂
44-55份、崩解剂8-15份、填充剂19-20份和助崩剂17-24份。
12.所述甜味剂可以为甘露醇、麦芽糖醇、三氯蔗糖、乳糖、木糖醇中的至少一种。在一些实施例中，甜味剂是甘露醇，有利于掩味，提高病患的服药依从性。
13.所述崩解剂可以是低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、干淀粉中的至少一种。在一些实施例中，崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮，有利于复合辅料在口腔中快速崩解。
14.所述填充剂可以是无水磷酸氢钙、乳糖、甘露醇、微晶纤维素中的至少一种。在一些实施例中，填充剂是微晶纤维素。
15.所述助崩剂可以是微晶纤维素、阳离子交换树脂、波拉克林钾中的至少一种。在一些实施例中，助崩剂是波拉克林钾。
16.在一些实施方式中，所述的复合辅料，其中，所述的甜味剂为甘露醇、麦芽糖醇、三氯蔗糖、乳糖、木糖醇中的至少一种；所述的崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、干淀粉中的至少一种；所述的填充剂为无水磷酸氢钙、乳糖、甘露醇、微晶纤维素中的至少一种；所述的助崩剂为微晶纤维素、阳离子交换树脂、波拉克林钾中的至少一种。
17.在一些实施方式中，所述的复合辅料，其中，所述的甜味剂为甘露醇；所述的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮；所述的填充剂为微晶纤维素；所述的助崩剂为波拉克林钾。
18.在一些实施方式中，所述的复合辅料，按复合辅料总重量100份计算，其包含：甜味剂52-55份、崩解剂8份、填充剂20份和助崩剂17-20份。
19.在一些实施方式中，所述的复合辅料，按复合辅料总重量100份计算，包含：甜味剂44-55份、崩解剂8-15份、填充剂19-20份和助崩剂17-24份；其中，所述的甜味剂为甘露醇、麦芽糖醇、三氯蔗糖、乳糖、木糖醇中的至少一种；所述的崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、干淀粉中的至少一种；所述的填充剂为无水磷酸氢钙、乳糖、甘露醇、微晶纤维素中的至少一种；所述的助崩剂为微晶纤维素、阳离子交换树脂、波拉克林钾中的至少一种。
20.在一些实施方式中，所述的复合辅料，按复合辅料总重量100份计算，包含：甜味剂44-55份、崩解剂8-15份、填充剂19-20份和助崩剂17-24份；其中，所述的甜味剂为甘露醇；所述的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮；所述的填充剂为微晶纤维素；所述的助崩剂为波拉克林钾。
21.在一些实施方式中，所述的复合辅料，按复合辅料总重量100份计算，包含：甘露醇44-55份、交联聚乙烯吡咯烷酮8-15份、微晶纤维素19-20份和波拉克林钾17-24份。
22.在一些实施方式中，所述的复合辅料，按复合辅料总重量100份计算，包含：甘露醇52-55份、交联聚乙烯吡咯烷酮8份、微晶纤维素20份和波拉克林钾17-20份。
23.本发明提供的复合辅料，可以在溶剂中迅速崩解，所述的溶剂选自水、乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇中的至少一种。在一些实施方式中，所述的溶剂为水。
24.本发明的复合辅料粉末流动性好，颗粒均匀不成团，可用于直接压片，制得的片剂崩解时间迅速，崩解时间小于60秒，可以用于制备口崩片等制剂中。
25.本发明提供的复合辅料对原料药的苦味有好的掩味效果，载药10％-30％时，可掩盖约70％的苦味，提高了病患的服药依从性。
26.本发明另一方面提供了一种工艺简单的制备前述的复合辅料的方法。
27.一种前述的复合辅料的制备方法，包括以下步骤：
28.(1)将甜味剂溶于纯化水中，然后加入助崩剂、填充剂和崩解剂，形成混悬液；
29.(2)将步骤(1)所得的混悬液进行喷雾干燥，并设置固定雾化器频率，风机频率，泵速，固含量，进风温度，出风温度；
30.(3)分别收集干燥腔、收集器的粉末产品，并将两者进行混合得到复合辅料。
31.步骤(2)中所述的固定雾化器频率为15hz-45hz。在一些实施中，所述的固定雾化器频率为35hz。
32.步骤(2)中所述的风机频率为35hz-50hz。在一些实施中，所述的风机频率为45hz。
33.步骤(2)中所述的泵速为15rpm-40rpm。在一些实施方式中，所述的泵速为30rpm。
34.步骤(2)中所述的固含量为10％-25％。在一些实施方式中，所述的固含量为10％-20％。在一些实施方式中，所述的固含量为10％。
35.步骤(2)中所述的进风温度为170℃-240℃。在一些实施方式中，所述的进风温度为170℃。
36.步骤(2)中所述的出风温度为75℃-115℃。在一些实施方式中，所述的出风温度为75℃。
37.本发明提供的用于口崩片的复合辅料的制备方法，简单易行，成本低，适于工业化生产。
38.另一方面，本发明提供一种奥司他韦口腔崩解片，其含有前述的复合辅料和奥司他韦或其药学上可接受的盐，如磷酸盐。
39.在一些实施方式中，所述奥司他韦口腔崩解片，其含有复合辅料和奥司他韦磷酸盐；所述复合辅料含有甘露醇，交联聚乙烯吡咯烷酮，微晶纤维素和波拉克林钾；任选含有其他辅料。在一些实施方式中，所述奥司他韦口腔崩解片，其含有复合辅料和奥司他韦磷酸盐；所述复合辅料，按复合辅料总重量100份计算，包含甘露醇52-55份、波拉克林钾17-20份、微晶纤维素20份和交联聚乙烯吡咯烷酮8份；任选含有其他辅料。
40.术语定义：
41.术语“d
90”是指一个样品的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的颗粒占90％，例如“d
90
不大于100μm”表示“不大于100μm的颗粒占90％”。d
10
指一个样品的累计粒度分布数达到10％时所对应的粒径；d
50
是指一个样品的累计粒度分布数达到50％时所对应的粒径。
42.在本发明的上文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现10％以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异，如1％、2％、3％、4％或5％的差异。
43.本发明中，pvpp表示交联聚乙烯吡咯烷酮。
44.本发明中，固含量表示所用固体与溶剂的质量比(w/w)。
具体实施方式
45.为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例以对本发明作进一步的详细说明。
46.本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
47.备注：rpm指转/分钟；pvpp指交联聚乙烯吡咯烷酮；n指牛顿；d
90
指一个样品的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的的颗粒占90％，例如“d
90
不大于100μm”表示“不大于100μm的颗粒占90％”；μm指微米；hz指赫兹。
48.实施例1：
49.复合辅料：
[0050][0051]
制备过程：
[0052]
按照上述表格中序号a的处方量，将甘露醇、波拉克林钾、微晶纤维素、pvpp、乳糖、无水磷酸氢钙加入到纯化水中，搅拌形成混悬液。将混悬液加入到喷雾干燥仪中进行喷雾干燥，喷雾干燥工艺预设参数：进风温度为170℃、出风温度为75℃、风机频率为45hz、雾化器频率为35hz、泵速为30rpm、固含量为15％，得到复合辅料粉末；
[0053]
再取49g复合辅料与1g硬脂富马酸钠混合后进行压片，得到片剂a；
[0054]
上述表格中序号b、c同样操作，所得的片剂分别为片剂b、片剂c。
[0055]
检测过程：
[0056]
用硬度仪检测片剂a-c的平均硬度、用崩解仪检测片剂a-c的崩解时限。结果如下：
[0057]
名称/片剂abc收率90.30％83.99％86.01％平均硬度58.4n89.3n76.6n崩解时间279s207s198s
[0058]
结果分析：
[0059]
片剂a增加了乳糖，其崩解时间最长，在崩解时，发现当有乳糖存在时，会有硬芯产生，严重影响崩解效果。同时，片剂a的平均硬度相对最小，但崩解时间并没有因为硬度减小而缩短，说明复合辅料中有乳糖的话，片剂成形性不理想。
[0060]
片剂b增加了无水磷酸氢钙，片剂b的硬度最大，说明无水磷酸氢钙对片剂的成型有较好的助力效果。
[0061]
片剂c未包含无水磷酸钙，其脆碎度也合格，且其崩解时间是最短的，说明：不加无水磷酸氢钙并不影响片剂成型性且可以缩短崩解时限。
[0062]
综上结果，在没有乳糖的和无水磷酸氢钙存在的情况下，片剂成形性良好，且崩解时限缩短，确定复合辅料配方为甘露醇、波拉克林钾、微晶纤维素和pvpp。
[0063]
实施例2
[0064]
复合辅料：
[0065][0066]
制备过程：
[0067]
按照上述表格中序号d的处方量，将甘露醇、波拉克林钾、微晶纤维素、pvpp加入到纯化水中，搅拌形成混悬液，将混悬液加入到喷雾干燥仪中进行喷雾干燥，喷雾干燥工艺预设参数：进风温度为170℃、出风温度为75℃、风机频率为45hz、雾化器频率为35hz、泵速为30rpm、固含量为15％，得到复合辅料粉末；
[0068]
再取49g复合辅料与1g硬脂富马酸钠混合后进行压片，得到片剂d；
[0069]
上述表格中序号e、f同样操作，所得的片剂分别为片剂e、片剂f。
[0070]
检测过程：
[0071]
用硬度仪检测片剂d-f的平均硬度、用崩解仪检测片剂d-f的崩解时限。结果如下：
[0072]
名称/片剂def收率86.01％88.65％92.93％平均硬度76.6n54.0n60.5n崩解时间198s132s115s
[0073]
结果分析：
[0074]
片剂d-f随着pvpp用量的增加，从8份增加至12份，相应制得的片剂d-f，其崩解时间缩短，从198s缩至115s。从崩解现象来看，在片剂d-f实验进行对比时发现：当pvpp用量为8份时，得到的片剂d吸水后两侧开始膨胀，然后崩解分散；当pvpp用量为12份时，得到的片剂e吸水向两侧膨胀，膨胀幅度增大，达到极限后崩解分散；当pvpp用量为15份时，得到的片剂f吸水后形成多处膨胀，部分膨胀达到极限后崩解，但有部分膨胀后形成疏水屏障未完全崩解，导致崩解后产生大小不一的颗粒或粉末。
[0075]
综上所述，虽然仅从崩解时间看，随pvpp用量增加，片子崩解时间缩短，但是当用量在15％时会因形成小部分疏水屏障而崩解成大小不一的颗粒，口服崩解后可能会存在砂砾感影响病人的依从性，所以，理想添加量为12份。
[0076]
实施例3
[0077]
复合辅料：
[0078][0079]
制备过程：
[0080]
按照上述表格中序号g的处方量，将甘露醇、波拉克林钾、微晶纤维素、pvpp加入到纯化水中，搅拌形成混悬液，将混悬液加入到喷雾干燥仪中进行喷雾干燥，喷雾干燥工艺预设参数：进风温度为170℃、出风温度为75℃、风机频率为45hz、雾化器频率为35hz、泵速为30rpm、固含量为15％，得到复合辅料粉末；
[0081]
再取49g复合辅料与1g硬脂富马酸钠混合后进行压片，得到片剂g；
[0082]
上述表格中序号h、i同样操作，所得的片剂分别为片剂h、片剂i。
[0083]
检测过程：
[0084]
用硬度仪检测片剂g-i的平均硬度、用崩解仪检测片剂g-i的崩解时限。结果如下：
[0085]
名称/片剂ghi收率85.58％84.41％90.46％平均硬度49.9n55.3n74.7n崩解时间30s26s86s
[0086]
结果分析：
[0087]
片剂g与片剂h的崩解时间相近，甚至片剂h更快。说明甘露醇与波拉克林钾在55：17-52：20的比例下所产生的崩解效果最佳。但是在实际崩解中考虑口感、患者依从性问题。过多的波拉克林钾膨胀后并不会溶解，在口腔中会产生颗粒感。甘露醇在口腔中非常易溶且有微甜和清凉的口感，增加甘露醇的用量以消除波拉克林钾膨胀带来的不良影响。
[0088]
综合所述，在相近崩解效果的情况下考虑患者口服片剂的顺从性，选择甘露醇：波拉克林钾为55：17效果更佳。
[0089]
实施例4
[0090]
按照实施3中片剂g的处方，将甘露醇溶于纯化水中，然后加入波拉克林钾、微晶纤维素和pvpp形成混悬液，把混悬液进行喷雾干燥；固定雾化器频率为35hz，风机频率为45hz，泵速为30rpm，固含量为15％；分别设置进风温度在170℃、190℃、200℃、220℃、240℃下进行喷雾干燥，分别收集干燥腔、收集器的粉末产品，并对相应的产品进行水分测试。把干燥腔与收集器中产品进行混合，混合后进行流动性测试。结果如下：
[0091]
实验组12345进风温度170℃190℃200℃220℃240℃出风温度75℃85℃95℃105℃115℃干燥腔收率14.43％30.41％35.98％39.01％41.64％
收集器收率73.62％54.97％48.16％43.54％40.34％干燥腔水分1.32％1.60％1.15％0.74％0.44％收集器水分5.80％3.58％2.81％2.40％2.17％休止角33.84
°
37.22
°
35.65
°
35.25
°
39.92
°
[0092]
结果表明，随进风温度的增加，收集器中的产率减少，干燥腔中的产品堆积增加。随出风温度增加，产品含湿量逐渐减少，干燥腔中产品水分均比收集中水分低。
[0093]
综上结果，温度最佳条件为：进风温度为170℃，同时控制出风温度为75℃。
[0094]
实施例5
[0095]
按照实施3中片剂g的处方，将甘露醇溶于纯化水中，然后加入波拉克林钾、微晶纤维素和pvpp形成混悬液，把混悬液进行喷雾干燥；固定进风温度170℃、出风温度75℃，风机器频率为45hz，泵速为30rpm，固含量为15％；分别设置雾化器频率在15hz、25hz、35hz、45hz下进行喷雾干燥，分别收集干燥腔、收集器的粉末产品，把干燥腔与收集器中产品进行混合，混合后进行粒径测试。结果如下：
[0096]
实验组6789雾化器频率15hz25hz35hz45hz干燥腔收率38.02％25.40％14.43％18.76％收集器收率6.2％56.91％73.62％72.66％粒径(d90)208.617μm204.446μm172.297μm149.564μm
[0097]
实验结果表明，雾化器频率小于35hz时，随雾化器频率增加，干燥腔中产品堆积减小，收集器中产率增加；当雾化器大于35hz时，干燥腔中产品堆积开始增加，收集器中产率开始减少。随雾化器频率增加，产品粒径减小。
[0098]
综上考虑，雾化器频率为35hz能获得最佳收率且干燥腔不会有大量产品堆积。
[0099]
实施例6
[0100]
按照实施3中片剂g的处方，将甘露醇溶于纯化水中，然后加入波拉克林钾、微晶纤维素和pvpp形成混悬液，把混悬液进行喷雾干燥；固定进风温度170℃、出风温度75℃，雾化器频率为35hz，泵速为30rpm，固含量为15％；分别设置风机器频率在35hz、40hz、45hz、50hz下进行喷雾干燥，分别收集干燥腔、收集器的粉末产品，并对相应的产品进行水分测试。把干燥腔与收集器中产品进行混合，混合后进行粒径和流动性测试。结果如下：
[0101]
实验组10111213风机频率50hz45hz40hz35hz干燥腔收率19.03％14.43％22.43％26.03％收集器收率63.47％73.62％64.85％62.07％干燥腔水分1.13％1.32％3.25％3.21％收集器水分2.78％5.80％6.64％11.44％粒径(d90)151.502μm172.297μm160.772μm168.754μm休止角38.75
°
33.84
°
40.44
°
38.54
°
[0102]
风机频率从50hz降至45h时，干燥腔中产品堆积减少，收集器中产率增加；从45hz继续降低风机频率时，干燥腔中产品堆积开始增加，收集器中产率减少。
[0103]
随风机频率降低，干燥腔和收集器中水分增加，干燥腔中水分均比收集器中水分
小。
[0104]
风机频率从50hz降至45h时，粒径增加，休止角减小，流动性增加；从45hz继续降低风机频率时，粒径减小，休止角增加，流动性减小。
[0105]
综上结果，风机频率在45hz时能得到最佳收率和流动性较好的产品。
[0106]
实施例7
[0107]
按照实施3中片剂g的处方，将甘露醇溶于纯化水中，然后加入波拉克林钾、微晶纤维素和pvpp形成混悬液，把混悬液进行喷雾干燥；固定进风温度170℃、出风温度75℃，风机频率为45hz，雾化器频率为35hz，固含量为15％；分别设置进样速率在15rpm、20rpm、25rpm、30rpm、40rpm下进行喷雾干燥，分别收集干燥腔、收集器的粉末产品。把干燥腔与收集器中产品进行混合，混合后进行粒径测试。结果如下：
[0108]
实验组1415161718泵速15rpm20rpm25rpm30rpm40rpm干燥腔收率5.55％31.06％28.79％14.43％19.49％收集器收率48.97％52.56％57.08％73.62％66.97％粒径(d90)156.225μm149.487μm164.579μm172.297μm179.789μm
[0109]
泵速在15rpm时，实验进行到一半时因进料速率过慢，混悬液在管道中沉积分层，堵塞管道，实验终止，导致产率下降。
[0110]
泵速从20rpm增加在30rpm时，干燥腔中堆积逐渐减少，收集器中收率增加，粒径增大。从30rpm继续增加到40rpm时，干燥腔中产品堆积开始增加，收集器中收率开始减少。
[0111]
综上结果，泵速在30rpm时，收集器收率最高且进料顺畅不会堵塞管道。
[0112]
实施例8
[0113]
按照实施3中片剂g的处方，将甘露醇溶于纯化水中，然后加入波拉克林钾、微晶纤维素和pvpp形成混悬液，把混悬液进行喷雾干燥；固定进风温度170℃、出风温度75℃，风机频率为45hz，雾化器频率为35hz，泵速为30rpm；分别设置固含量在10％、15％、20％、25％下进行喷雾干燥，分别收集干燥腔、收集器的粉末产品。结果如下：
[0114]
实验组19202122固含量10％15％20％25％干燥腔收率12.94％14.43％11.94％10.78％收集器收率78.52％73.62％76.29％76.77％设备运行情况设备运行正常设备运行正常设备运行正常设备异响，雾化器堵塞
[0115]
当固含量在10％-20％时，雾化器正常运行，无异常状态。当固含量继续增大时，混悬液在刚开始进入雾化器时运行正常。随喷雾干燥进行，雾化器变频电流极具变化，雾化器发生明显刺耳异响，此时的雾化器堵塞无法转动，实验中止。
[0116]
综上结果，为防止混悬液堵塞雾化器，固含量不能超过25％，否则易损坏仪器设备，固含量范围在10％-20％效果更佳。
[0117]
实施例9：粉末流动性测试
[0118]
按照实施3中片剂g的处方制备得到的复合辅料50g、磷酸奥司他韦5g与复合辅料45g的混合物、磷酸奥司他韦50g分别进行粉末流动性测试，结果如下：
[0119]
名称复合辅料载药复合辅料磷酸奥司他韦
休止角38.01
°
44.36
°
48.87
°
[0120]
结果表明，复合辅料的流动性良好，满足直接压片的需求，载药后的复合辅料与原料药相比，流动性增加，说明本发明的复合辅料能改善原料药的流动性。
[0121]
实施例10：崩解时限实验
[0122]
按照实施3中片剂g的处方制备得到的复合辅料49g、磷酸奥司他韦5g与复合辅料44g的混合物、磷酸奥司他韦10g与复合辅料39g的混合物、磷酸奥司他韦15g与复合辅料34g混合后，分别与1g硬脂富马酸钠混合，在相同条件下进行压片，压片压力为45.0kn，片重为100mg。把所得片剂进行崩解实验，结果如下：
[0123]
名称空白复合辅料载药10％载药20％载药30％崩解时间15s10s8s43s
[0124]
结果表明，复合辅料崩解时间小于30s，载药10-20％时崩解时间也小于30s，载药30％时崩解时间小于60s。综上结果表明，复合辅料及载药量在10-30％时崩解时间均小于60s。
[0125]
实施例11：电子舌测试实验
[0126]
按照实施3中片剂g的处方量的复合辅料49g、磷酸奥司他韦5g与复合辅料44g的混合物、磷酸奥司他韦10g与复合辅料39g的混合物、磷酸奥司他韦15g与复合辅料34g混合后，分别与1g硬脂富马酸钠混合，在相同条件下进行压片，压片压力为45.0kn，片重为100mg。把所得片剂进行电子舌测试，结果如下：
[0127][0128][0129]
结果表明，以原料药的苦味值数据定义为100％，未载药的空白片苦味值为负数，说明空白片相对与原料药来说没有苦味。复合辅料载药10％-30％时苦味值均有明显降低，其中载药10％时苦味值只有原料药的16.47％。复合辅料对原料的苦味有明显的掩味效果，在载药10％-30％时可以掩盖约70％-85％的苦味。
[0130]
测试仪器及方法
[0131]
仪器信息
[0132]
1)csl-12型公斤级喷雾干燥仪(上海大川原干燥设备有限公司)
[0133]
2)hb43-s快速水分测定仪(梅特勒)
[0134]
3)jl-a3型粉体综合特性测试仪(成都精细粉体测试设备有限公司)
[0135]
4)ms2000激光粒度分析仪(马尔文仪器有限公司)
[0136]
5)zp-10a旋转压片机(北京新龙立)
[0137]
6)yd-20kz片剂硬度仪(天津天大天发)
[0138]
7)zb-1e智能崩解仪(天津天大天发)
[0139]
8)sa402b电子舌(日本insent)
[0140]
检测方法
[0141]
1、马尔文粒度仪ms2000
[0142]
选用干法测定粒径，设置气压为2.0bar，进样量为50％，进样/背景时间为10s/10s，然后加入适量供试品进行测样，平行测三次，再取平均值。
[0143]
2、水分测试
[0144]
取0.9g-1.1g供试品于快速水分测定仪中，初始温度为25℃，终点温度为105℃升温模式为std。干燥终点为供试品恒重。平行测三次，再取平均值。
[0145]
3、硬度测试
[0146]
取片剂于yd-20kz片剂硬度仪进行硬度测试，每次测五片，取平均值。
[0147]
4、崩解测试
[0148]
采用升降式崩解仪，崩解仪中的吊篮下端筛网孔径为710μm，振动幅度为55mm
±
2mm。将吊篮没入装有纯化水的1000ml烧杯中，调节吊篮下降时筛网距离烧杯底部25mm，上升时吊篮筛网距烧杯底部15mm，控制温度为37℃
±
1℃。每次取一片放入吊篮中进行崩解，平均测6片取平均崩解时间。
[0149]
5、休止角测试
[0150]
取适量供试品粉末于5号料斗中，料斗下端距平台5.0cm，开启搅拌让粉末通过料斗落入接料平台。待粉末全部落完后测量粉末堆积高度、8个方向半径，使用jl-a3型粉体综合特性测试仪软件进行计算得休止角。测量三次，取平均值。
[0151]
6、崩解时限测试
[0152]
采用升降式崩解仪，崩解仪中的吊篮下端筛网孔径为710μm，振动幅度为55mm
±
2mm。将吊篮没入装有纯化水的烧杯中，控制温度为37℃
±
1℃。每次取一片放入吊篮中进行崩解，平均测6片取平均崩解时间。
[0153]
7、电子舌检测方法
[0154]
1)溶液配置
[0155]
基准液(30mm kcl 0.3mm酒石酸)
[0156]
negative溶液：500ml水 300ml乙醇 8.3mlhcl，定容至1000ml
[0157]
positive溶液：7.46gkcl 500ml水 300乙醇 0.56gkoh，定容至1000ml
[0158]
内部液：3.33m kcl 饱和agcl溶液
[0159]
参比电极浸泡液(3.33m kcl solution)
[0160]
空白溶液：将1.49g氯化钾加入2l纯化水中溶清，形成空白溶液。
[0161]
对照品溶液：取65.7mg磷酸奥司他韦原料，加入100g空白溶液溶清后形成对照品溶液。
[0162]
供试品溶液：取1片供试品，加入150g空白溶液，崩解后过滤得到供试品溶液。
[0163]
2)检测方法
[0164]
将待测溶液移至检测小杯刻度线处，选用an0传感器，传感器与参比电极活化24小时。运行设备进行检测。每次测试后分别用negative溶液和positive溶液进行清洗。