用于治疗焦虑相关病症的组合物和方法
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求于2019年2月1日提交的美国临时专利申请no.62/800,016的优先权权益，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
3.本发明总体上涉及用于在有此需要的患者中治疗焦虑相关病症(包括强迫症(obsessive
‑
compulsive disorder，ocd)和社交焦虑症(social anxiety disorder，sad))以及用于在有此需要的患者中减轻焦虑、强迫观念行为或强迫行为的组合物、药盒和方法。
背景技术：
4.通常使用美国精神病学协会(american psychiatric association)的诊断与统计手册(diagnostic and statistical manual，dsm)中所示的标准来诊断精神健康病症。dsm第四版(dsm
‑
iv)将ocd与广泛性焦虑症(generalized anxiety disorder，gad)、恐慌症、创伤后应激障碍(post
‑
traumatic stress disorder，ptsd)和社交焦虑症(sad)一起归类为焦虑症。然而，dsm第五版(dsm
‑
v)将ocd从焦虑症的列表中删除，并且将其放在其自己的章节中。
5.孤独症谱系障碍(“autism spectrum disorder，asd”或“孤独症”)是一种以社交、交流和行为困难为特征的发育障碍。患有asd的个体也经常经历焦虑，并且经常被诊断出患有共病性焦虑症。一项研究估计，40％的患有asd的儿童还患有至少一种dsm
‑
iv焦虑症(特定恐惧症：30％；强迫症：17％；社交焦虑症/广场恐惧症：17％；广泛性焦虑症：15％；分离焦虑症：9％；恐慌症：2％)。参见van steensel et al.，anxiety disorders in children and adolescents with autistic spectrum disorders：a meta
‑
analysis，clin child fam psychol rev(2011)14：302
‑
317。
6.此外，asd通常与多种遗传疾病共病。例如，在患有癫痫症、精神分裂症、22q缺失综合征、安格尔曼综合征(angelman syndrome)、charge综合征、科
·
德综合征(cornelia de lange syndrome)、唐氏综合征(down syndrome)、迪谢内肌营养不良(duchenne muscular dystrophy)、普拉德
‑
威利综合征(prader
‑
willi syndrome)、史
·
莱
·
奥综合征(smith
‑
lemli
‑
opitz syndrome)、瑞特综合征(retts syndrome)、脆性x综合征、smith magenis综合征、索托斯综合征(sotos syndrome)和结节性硬化的个体中asd率升高。参见https：//www.carautismroadmap.org/asd
‑
and
‑
other
‑
genetic
‑
conditions/。
7.强迫观念和/或强迫行为是ocd的主要症状，并且也可以是其他神经病症的症状，包括孤独症谱系障碍(asd)、抑郁、精神神经病、精神分裂症和索托斯综合征。
8.dsm
‑
v将强迫观念限定为：(1)在干扰期间有时被感受为侵入性和不想要的并且在大多数个体中引起显著的焦虑或痛苦的反复和持续的想法、冲激或冲动；以及(2)个体试图忽视或压制这样的想法、冲动或图像，或者用另一些想法或行动(即通过进行强迫行为)来中和这样的想法、冲动或图像。dsm
‑
v将强迫行为限定为：(1)个人感到被强迫响应于强迫观
念或根据必须严格施加的规则而进行的重复行为(例如，洗手、排序、检查)或精神活动(例如，祈祷、计数、默默地重复说话)；以及(2)这些行为或精神活动旨在预防或减轻焦虑或痛苦，或预防一些害怕的事件或情况；然而，这些行为或精神活动与其旨在中和或预防的那些在现实方式上无联系，或者明显是过度的。参见dsm
‑
v。
9.sad是一种以社交环境特有的恐惧或焦虑为特征的焦虑症，在社交环境中人感到被注意到、被观察或被详细检查，以及在社交环境中社交互动持续地引起痛苦，以及在社交环境中社交互动要么被逃避，要么被痛苦且不情愿地忍受。本文中使用的sad是根据dsm
‑
iv或dsm
‑
v中任一个中所示的标准诊断的。
10.用于焦虑相关病症ocd和sad的常见治疗包括认知行为治疗和精神药理学药物。用于治疗焦虑相关病症的药物包括血清素再摄取抑制剂(例如，安拿芬尼(anafranil))、选择性血清素再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor，ssri；例如，舍曲林(sertraline)(商品名为左洛复(zoloft))、氟西汀(fluoxetine)(商品名为百忧解(prozac))、氟伏沙明(fluvoxamine)(商品名为luvox)和帕罗西汀(paroxetine)(商品名为paxil)、西酞普兰(citalopram)(商品名为喜普妙(celexa))和艾司西酞普兰(escitalopram)(商品名为来士普(lexapro)))、血清素
‑
去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotonin
‑
norepinephrine reuptake inhibitor，snri；例如，文拉法辛(venlafaxine)(商品名为怡诺思(effexor))、度洛西汀(duloxetine)(商品名为欣百达(cymbalta)))。
11.asd目前主要用行为治疗，例如社交技能训练、应用行为分析、物理治疗和职业治疗进行治疗。精神药理学药物，包括血清素再摄取抑制剂(ssri)、抗焦虑药物和兴奋剂，已被用于治疗asd的多种症状。例如，利培酮(risperidone)和阿立哌唑(aripiprazole)已被批准以治疗与孤独症相关的易激惹。一些研究还显示，利培酮、氟伏沙明、氟西汀和丙戊酸盐/酯(valproate)有助于孤独症的重复行为。e.anagnostou，and e.hollander,“4drugs can improve autism’s repetitive behaviors”current psychiatry.2006april；5(4)：55
‑
64。
12.然而，精神药理学药物具有严重的不良副作用，包括引起自杀观念。因此，需要减轻患有焦虑相关病症的患者的焦虑的其他药物。
技术实现要素：
13.本发明提供了通过向有此需要的对象施用有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂来治疗焦虑相关病症的方法。在一些实施方案中，焦虑相关病症是强迫症或社交焦虑症。
14.本发明还提供了通过向有此需要的对象施用有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂来减轻焦虑、强迫观念行为或强迫行为的方法。
15.在一些实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂是α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸。
16.在另一些实施方案中，本发明提供了包含酪氨酸羟化酶抑制剂的药物组合物。还提供了包含酪氨酸羟化酶抑制剂以及用于其的包装的药盒。
具体实施方式
17.通过参考形成本公开内容的一部分的以下详细描述，可更容易地理解本发明主题。应当理解，本发明不限于本文描述和/或示出的特定产品、方法、条件或参数，并且本文
中使用的术语仅是为了通过实例的方式描述具体实施方案的目的，而并非旨在限制要求保护的发明。
18.除非本文另有限定，否则结合本技术使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。此外，除非上下文另有要求，否则没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。
19.如上文和在本公开内容通篇所采用的，以下术语和缩写，除非另外指出，否则应理解为具有以下含义。
20.除非上下文中另外明确指出，否则在本公开内容中没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种，并且提及特定的数值包括至少该特定值。因此，例如，对“化合物”的提及是对一种或更多种这样的化合物及其对本领域技术人员而言已知的等同物的提及，等等。本文中使用的术语“多个/种”意指多于一个/种。当表达值的范围时，另一个实施方案包括从一个特定值和/或到另一个特定值。类似地，当值通过使用在前的“约”表示为近似值时，应理解，该特定值形成另一个实施方案。所有范围是包括性的并且是可组合的。
21.本文中使用的术语“组分”、“组合物”、“化合物的组合物”、“化合物”、“药物”、“药理活性剂”、“活性剂”、“治疗剂”、“疗法”、“治疗”或“药剂”在本文中可互换使用，是指当施用于对象(人或动物)时通过局部和/或全身作用诱导期望的药理和/或生理作用的一种或更多种化合物或物质组合物。
22.本文中使用的术语“治疗”或“疗法”(以及其不同形式)包括防止性(例如，预防性)、治愈性或姑息性治疗。本文中使用的术语“治疗”包括缓解或减轻病症、疾病或障碍的至少一种不利或负面影响或症状。
[0023]“可药用的”是指在合理医学判断的范围内适合与人和动物组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或其他问题并发症且与具有合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
[0024]
在本发明中，所公开的化合物可以以可药用盐的形式制备。“可药用盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐而被修饰。可药用盐的一些实例包括但不限于碱性残基(例如胺)的无机或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱盐或有机盐；等等。可药用盐包括由例如无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，这样的常规无毒盐包括来源于无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些；以及由以下有机酸制备的盐：例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2
‑
乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。这些生理学上可接受的盐通过本领域已知的方法制备，例如通过将游离胺碱与过量的酸溶解在醇水溶液中，或将游离羧酸用碱金属碱(例如氢氧化物)或用胺中和。
[0025]
本文所述的化合物可以以替代形式制备。例如，许多含氨基化合物可作为酸加成盐使用或制备。通常，这样的盐改善了化合物的分离和处理特性。例如，根据试剂、反应条件等，本文中所述的化合物可例如作为其盐酸盐或甲苯磺酸盐使用或制备。同构结晶形式、所有手性和外消旋形式、n
‑
氧化物、水合物、溶剂合物和酸盐水合物也被考虑在本发明的范围内。
[0026]
本发明的某些酸性或碱性化合物可以以两性离子存在。化合物的所有形式(包括
游离酸、游离碱和两性离子)均被考虑在本发明的范围内。在本领域中公知的是，包含氨基和羧基二者的化合物通常与其两性离子形式平衡存在。因此，本文中所述的包含例如氨基和羧基二者的任何化合物也包括提及其相应的两性离子。
[0027]
术语“立体异构体”是指具有相同化学组成但是在原子或基团在空间中的排列方面不同的化合物。术语“对映体”是指不可重叠的互为镜像的立体异构体。
[0028]
术语“施用”是指直接施用本发明的化合物或组合物，或施用将在体内形成当量活性化合物或物质的前药、衍生物或类似物。
[0029]
术语“对象”、“个体”和“患者”在本文中可互换使用，并且是指提供用根据本发明的药物组合物进行的治疗(包括预防性治疗)的人。
[0030]
本文中使用的术语“抑制剂”包括抑制蛋白质、多肽或酶的表达或活性的化合物，并且不一定意味着完全抑制表达和/或活性。相反，抑制包括在足以产生期望效果的程度和时间上抑制蛋白质、多肽或酶的表达和/或活性。
[0031]
本发明提供了通过向有此需要的对象施用有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂来治疗焦虑相关病症的方法。
[0032]
本文中使用的术语“焦虑相关病症”是指强迫症(ocd)、广泛性焦虑症(gad)、恐慌症、创伤后应激障碍(ptsd)和社交焦虑症(sad)。
[0033]
在一些实施方案中，焦虑相关病症是ocd。本文中使用的ocd是指根据dsm
‑
iv或dsm
‑
v标准诊断的病症。
[0034]
在一些实施方案中，焦虑相关病症是sad。本文中使用的sad是指根据dsm
‑
iv或dsm
‑
v标准诊断的病症。
[0035]
在一些实施方案中，焦虑相关病症是ocd或sad。
[0036]
在一些实施方案中，焦虑相关病症是gad。本文中使用的gad是指根据dsm
‑
iv或dsm
‑
v标准诊断的病症。
[0037]
在一些实施方案中，焦虑相关病症是恐慌症。本文中使用的恐慌症是指根据dsm
‑
iv或dsm
‑
v标准诊断的病症。
[0038]
在一些实施方案中，焦虑相关病症是ptsd。本文中使用的ptsd是指根据dsm
‑
iv或dsm
‑
v标准诊断的病症。
[0039]
在一些方面中，本发明涉及通过向有此需要的对象施用有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂来减轻焦虑、强迫观念行为或强迫行为的方法。
[0040]
在一些实施方案中，本发明的方法涉及减轻焦虑。本文中使用的焦虑可包括：与和人会见和交谈相关的恐惧、逃避以往会引起显著焦虑的社交场合、预期社交情境时的焦虑、或无法开始与他人交谈。
[0041]
在这样的一些实施方案中，该方法对经历焦虑的对象进行。焦虑是多种病症的症状，包括ptsd、asd、ocd、gad和sad。在一些实施方案中，经历焦虑的对象已被诊断为患有asd。本文中使用的asd包括根据dsm
‑
v中所示的指南以及如在dsm的先前版本(即dsm
‑
iv)中提出的“孤独症”、“广泛性发育障碍”、“阿斯伯格症(asperger’s disorder)”、“瑞特氏症(rhett’s disorder)”或“儿童崩解症(childhood disintegrative disorder)”的诊断而诊断的asd。
[0042]
在另一些实施方案中，经历焦虑的对象已被诊断为患有ocd。在一些实施方案中，
经历焦虑的对象已被诊断为患有gad。在一些实施方案中，经历焦虑的对象已被诊断为患有sad。在一些实施方案中，经历焦虑的对象已被诊断为患有asd。
[0043]
在另一些实施方案中，本发明涉及在有此需要的对象中减轻强迫观念行为或强迫行为的方法，所述方法包括向有此需要的对象施用有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂。
[0044]
在一些实施方案中，强迫观念行为或强迫行为包括仪式性和重复性/限制性行为，并且强迫思维使患者难以完成任务或专心谈话。
[0045]
在这样的一些实施方案中，该方法对经历强迫观念或强迫行为的对象进行。强迫观念或强迫行为是多种病症的症状，包括强迫症(ocd)、孤独症谱系障碍(asd)、抑郁、精神神经病、精神分裂症和索托斯综合征。在一些实施方案中，经历强迫观念或强迫行为的对象已被诊断为患有ocd。在另一些实施方案中，经历强迫观念或强迫行为的对象已被诊断为患有asd。在一些实施方案中，经历强迫观念或强迫行为的对象已被诊断为患有抑郁。在另一些实施方案中，经历强迫观念或强迫行为的对象已被诊断为患有精神神经病。在一些实施方案中，经历强迫观念或强迫行为的对象已被诊断为患有精神分裂症。在另一些实施方案中，经历强迫观念或强迫行为的对象已被诊断为患有公认的焦虑相关综合征，例如索托斯综合征。在一些实施方案中，本公开内容的方法对被诊断为同时患有asd和另一种形式的焦虑(例如，ocd)的对象进行。
[0046]
本发明旨在减轻强迫观念行为或强迫行为。本文中使用的强迫观念行为是符合dsm
‑
v中所示的强迫观念的限定的行为。本文中使用的强迫观念行为或强迫观念根据dsm
‑
v由以下(1)和(2)限定：(1)在干扰期间有时感受为侵入性和不想要的并且在大多数个体中引起显著的焦虑或痛苦的反复和持续的想法、冲激或冲动；以及(2)个体试图忽视或压制这样的想法、冲动或图像，或者用另一些想法或行动(即通过进行强迫行为)来中和这样的想法、冲动或图像。
[0047]
本文中使用的强迫行为是符合dsm
‑
v中所述的强迫行为的限定的行为。本文中使用的强迫行为根据dsm
‑
v由以下(1)和(2)限定：(1)个人感到被强迫响应于强迫观念或根据必须严格施加的规则而进行的重复行为(例如，洗手、排序、检查)或精神活动(例如，祈祷、计数、默默地重复说话)；以及(2)这些行为或精神活动旨在预防或减轻焦虑或痛苦，或预防一些害怕的事件或情况；然而，这些行为或精神活动与其旨在中和或预防的那些在现实方式方面无联系，或者明显是过度的。参见dsm
‑
v。
[0048]
在一些实施方案中，本公开内容的方法在有此需要的患者中减轻强迫观念行为。在另一些实施方案中，本公开内容的方法在有此需要的患者中减轻强迫行为。在一些实施方案中，本公开内容的方法在有此需要的患者中减轻强迫观念行为和强迫行为。
[0049]
本文中使用的如涉及焦虑、或强迫观念行为或强迫行为时使用的术语“减轻”是指所讨论症状的频率或严重程度的降低。可通过在基线(即治疗开始时)测量和在治疗一段时间之后再次测量症状的频率或严重程度来检测减轻。在一些实施方案中，治疗期为4周。
[0050]
焦虑的频率或严重程度的评估可使用例如以下的任何临床上公认的评估工具进行：例如，广泛性焦虑症7项(generalized anxiety disorder 7
‑
item，gad
‑
7)量表(来源：spitzer rl，kroenke k，williams jbw，lowe b.a brief measure for assessing generalized anxiety disorder.arch intern med.2006；166：1092
‑
1097)、汉密尔顿焦虑评定量表(hamilton anxiety rating scale，ham
‑
a)、广泛性焦虑症严重程度量表
(generalized anxiety disorder severity scale，gadss)、贝克焦虑量表(beck anxiety inventory，bai)、状态
‑
特质焦虑量表的特质焦虑分量表(trait anxiety subscale of the state
‑
trait anxiety inventory，stai
‑
t)、和宾夕法尼亚州立大学担忧问卷(penn state worry questionnaire，pswq)、利博维茨社交焦虑量表(liebowitz social anxiety scale)、社交恐惧量表(social phobia inventory)、简短社交恐惧量表(brief social phobia scale)、残疾简况(disability profile)、利博维茨自评残疾量表(liebowitz self
‑
rated disability scale)、社交恐惧安全行为量表(social phobia safety behaviors scale)和演讲自评量表(self
‑
statements during public speaking scale)、异常行为检查表
‑
社区(aberrant behavior checklist
‑
community)、spence儿童焦虑量表(spence children’s anxiety scale)、社交反应量表(social responsiveness scale)和临床总体印象量表(clinical global impression scale)。参见world j psychiatry.2012oct 22；2(5)：83
‑
85。还参见，os
ó
rio fl，crippa jas，loureiro sr.instruments for the evaluation of social phobia.in：axelby cp，编辑.social phobia：etiology,diagnoses and treatment.hauppauge：nova science publishers；2009.pp.1
‑
66。
[0051]
强迫观念行为和强迫行为的频率或严重程度的评估可使用任何临床上公认的评估工具进行，例如如耶鲁
‑
布朗强迫量表(yale
‑
brown obsessive
‑
compulsive scale，ybocs)、儿童耶鲁
‑
布朗强迫量表(children’s yale
‑
brown obsessive
‑
compulsive scale，cybocs)，和/或自我报告工具，例如强迫量表(obsessive
‑
compulsive inventory，oci；oci
‑
r)、帕多瓦量表(padua inventory)、重复行为量表(repetitive behavior scale)、spence儿童焦虑量表、社交反应量表、临床总体印象量表。
[0052]
本公开内容的方法包括向有此需要的对象施用有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂或其可药用盐。以上和整个公开内容中所采用的术语“有效量”是指在剂量和必要的时间段内有效地实现对于相关障碍、病症或副作用的治疗的期望结果的量。应当理解，本发明组分的有效量会随患者而不同，不仅与所选的特定化合物、组分或组合物，伴随药物，施用途径以及组分在个体中引起期望结果的能力相关，还与例如以下因素有关：待缓解的病症的疾病状态或严重程度，个体的激素水平、年龄、性别、体重，患者当时的状态以及治疗的病理性状况的严重程度、同时用药或然后特定患者所遵循的特殊饮食，以及本领域技术人员会意识到的其他因素，适当的剂量由主治医生判断。可调整剂量方案以提供改善的治疗响应。有效量也是其中组分在治疗上的有益作用胜过任何毒性作用或有害作用的量。
[0053]
根据本公开内容的方法的酪氨酸羟化酶抑制剂的施用可通过多种途径进行，包括经口、经鼻、皮下、静脉内、肌内、经皮、经阴道、经直肠或以其任意组合。
[0054]
在某些实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂是酪氨酸衍生物。酪氨酸衍生物可以能够以不同的异构体形式(包括立体异构体和对映体)存在。酪氨酸衍生物可例如以l型或d型二者存在。酪氨酸衍生物也可例如以外消旋形式存在。代表性的酪氨酸衍生物包括以下中的一种或更多种：(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(2
‑
氯
‑
4羟基苯基)丙酸甲酯、d
‑
酪氨酸乙酯盐酸盐、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(2，6
‑
二氯
‑
3,4
‑
二甲氧基苯基)丙酸甲酯、h
‑
d
‑
酪氨酸(tbu)
‑
烯丙酯盐酸盐、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
氯
‑
4,5
‑
二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(2
‑
氯
‑3‑
羟基
‑4‑
甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(4
‑
[(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基)甲氧基]苯基)丙酸甲酯、
(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(2
‑
氯
‑
3，4
‑
二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
氯
‑5‑
氟
‑4‑
羟基苯基)丙酸甲酯、2
‑
(乙酰氨基)
‑2‑
(4
‑
[(2
‑
氯
‑6‑
氟苄基)氧基]苄基丙二酸二乙酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
氯
‑4‑
甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
氯
‑4‑
羟基
‑5‑
甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(2,6
‑
二氯
‑3‑
羟基
‑4‑
甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
氯
‑4‑
羟基苯基)丙酸甲酯、h
‑
dl
‑
酪氨酸甲酯盐酸盐、h
‑
3，5
‑
二碘
‑
酪氨酸甲酯盐酸盐、h
‑
d
‑
3，5
‑
二碘
‑
酪氨酸甲酯盐酸盐、h
‑
d
‑
酪氨酸甲酯盐酸盐、d
‑
酪氨酸甲酯盐酸盐、d
‑
酪氨酸
‑
甲酯盐酸盐、甲基d
‑
酪氨酸酯盐酸盐、h
‑
d
‑
酪氨酸甲酯
·
盐酸盐、d
‑
酪氨酸甲酯盐酸盐、h
‑
d
‑
酪氨酸甲酯
‑
盐酸盐、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(4
‑
羟基苯基)丙酸、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(4
‑
羟基苯基)甲酯盐酸盐、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(4
‑
羟基苯基)丙酸甲酯盐酸盐、(2r)
‑2‑
氮烷基
‑3‑
(4
‑
羟基苯基)丙酸甲酯盐酸盐、3
‑
氯
‑
l
‑
酪氨酸、3
‑
硝基
‑
l
‑
酪氨酸、3
‑
硝基
‑
l
‑
酪氨酸乙酯盐酸盐、dl
‑
间
‑
酪氨酸、dl
‑
邻
‑
酪氨酸、boc
‑
酪氨酸(3，5
‑
i2)一osu、fmoc
‑
酪氨酸(3
‑
no2)
‑
oh、α
‑
甲基
‑
l
‑
酪氨酸、α
‑
甲基
‑
d
‑
酪氨酸、α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸、和α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸的c1‑
c
12
烷基酯盐，例如α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸甲酯盐酸盐。
[0055]
在本发明的某些实施方案中，酪氨酸衍生物是α
‑
甲基
‑
l
‑
酪氨酸。在另一些实施方案中，酪氨酸衍生物是α
‑
甲基
‑
d
‑
酪氨酸。在另一些实施方案中，酪氨酸衍生物是外消旋形式的α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸。
[0056]
在本发明的一个合适的实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂每天施用。在本发明的另一个合适的实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂以分开的剂量施用。在一些实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂每天施用三次。在一些实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂是长期需要的，而在另一些实施方案中，其可在获得满意的结果之后停止。在一些实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂的血浆半衰期(t
1/2
)为6至12小时。在这样的一些实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂优选每天施用两至三次。
[0057]
在一些方面中，每天施用约10至2000mg的酪氨酸羟化酶抑制剂(例如，α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸)，优选地，每天施用100至1200mg的酪氨酸羟化酶抑制剂，最优选地，每天施用200至900mg的酪氨酸羟化酶抑制剂(例如，α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸)。酪氨酸羟化酶抑制剂(例如，α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸)优选经口施用。日剂量可作为单剂量施用或作为分开的剂量在一天之中施用。特别优选分开给药。日剂量可作为分开的、基本相等的剂量施用。
[0058]
本公开内容的一些优选方面涉及通过向患者施用有效量的α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸来减轻患者的强迫观念或强迫行为的方法。这些方法导致患者的如dsm
‑
5中限定的强迫观念行为或强迫行为中至少一种减轻。在一些实施方案中，这些方法还导致使用以下评估的强迫观念行为或强迫行为的至少一个维度降低：异常行为检查表
‑
社区(abc
‑
c)、孤独症诊断观察表(autism diagnostic observation schedule，ados)、康纳斯父母评定量表(conners parent rating scale，cprs)、耶鲁
‑
布朗强迫量表(ybocs)、儿童耶鲁
‑
布朗强迫量表(cybocs)、强迫量表(oci；oci
‑
r)、帕多瓦量表、重复行为量表、spence儿童焦虑量表、社交反应量表或临床总体印象量表。根据这些方面，每天施用约10至2000mg的α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸，优选地，每天施用100至1200mg的α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸，更优选地，每天施用200至900mg的α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸。α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸优选经口施用。日剂量可作为单剂量施用或以分开的剂量在一天之中施用。日剂量可作为分开的、基本相等的剂量施用。特别优选α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸的三个、基本相等的日剂量。
[0059]
在本发明的一些实施方案中，提供了还包括在对象中评估强迫观念行为或强迫行为的方法。该评估步骤可在所述施用步骤之前或所述施用步骤之后进行。该评估步骤可使用适合目标行为的评估工具来进行，并且可包括本领域已知的一种或更多种标准评估工具，包括例如文兰适应行为量表第2版(vineland adaptive behavior scale 2
nd edition，vabs ii，vabs)问卷、孤独症诊断观察表(ados)、异常行为检查表
‑
社区(abc
‑
c)、spencer焦虑量表(spencer anxiety scale，sas)、重复行为评分
‑
修订版(repetitive behavior score
‑
revised，rbs
‑
r)、社交反应量表(srs)、康纳斯父母评定量表、耶鲁
‑
布朗强迫量表(ybocs)、儿童耶鲁
‑
布朗强迫量表(cybocs)、强迫量表(oci；oci
‑
r)、帕多瓦量表、重复行为量表、spence儿童焦虑量表、社交反应量表或临床总体印象量表。该评估步骤也可由正在治疗患者的医师通过临床观察来进行。
[0060]
本公开内容的另一些优选方面涉及通过向患者施用有效量的α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸来减轻患者的焦虑的方法。这些方法导致患者的焦虑减轻。在一些实施方案中，这些方法导致使用以下之一评估的焦虑的至少一个维度降低：汉密尔顿焦虑评定量表(ham
‑
a)、广泛性焦虑症严重程度量表(gadss)、贝克焦虑量表(bai)、状态
‑
特质焦虑量表的特质焦虑分量表(stai
‑
t)、和宾夕法尼亚州立大学担忧问卷(pswq)、利博维茨社交焦虑量表、社交恐惧量表、简短社交恐惧量表、残疾简况、利博维茨自评残疾量表、社交恐惧安全行为量表和演讲自评量表、社交恐惧症严重程度和变化表(social phobic disorders severity and change form，spd
‑
sc表)、异常行为检查表
‑
社区、spence儿童焦虑量表、社交反应量表和临床总体印象量表。根据这些方面，每天施用约10至2000mg的α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸，优选地，每天施用100至1200mg的α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸，更优选地，每天施用200至900mg的α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸。α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸优选经口施用。日剂量可作为单剂量施用或以分开剂量在一天之中施用。日剂量可作为分开的、基本相等的剂量施用。特别优选α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸的三个、基本相等的日剂量。
[0061]
在本发明的一些实施方案中，提供了还包括在对象中评估焦虑的方法。该评估步骤可在所述施用步骤之前或所述施用步骤之后进行。该评估步骤可使用适合焦虑症状的评估工具来进行，并且可包括本领域已知的一种或更多种标准评估工具，包括例如文兰适应行为量表第2版(vabs ii，vabs)问卷、孤独症诊断观察表(ados)、异常行为检查表
‑
社区(abc
‑
c)、spencer焦虑量表(sas)、重复行为评分
‑
修订版(rbs
‑
r)、社交反应量表(srs)、康纳斯父母评定量表、耶鲁
‑
布朗强迫量表(ybocs)、儿童耶鲁
‑
布朗强迫量表(cybocs)、强迫量表(oci；oci
‑
r)、帕多瓦量表、汉密尔顿焦虑量表(ham
‑
a)、利博维茨社交焦虑量表(lsas)、社交恐惧症严重程度和变化表(spd
‑
sc表)、广泛性焦虑症严重程度量表(gadss)、贝克焦虑量表(bai)、状态
‑
特质焦虑量表的特质焦虑分量表(stai
‑
t)、宾夕法尼亚州立大学担忧问卷(pswq)、简短社交恐惧量表、残疾简况、利博维茨自评残疾量表、社交恐惧症安全行为量表或演讲自评量表、异常行为检查表
‑
社区、spence儿童焦虑量表、社交反应量表和/或临床总体印象量表。该评估步骤也可由正在治疗患者的医师通过临床观察来进行。
[0062]
在本发明方法的一些实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂与其他药物组合施用于患者。如本文中使用的，组合施用药物不意味着任何特定的给药方案，而是意味着两种药物同时存在于患者体内或患者体上。因此，组合施用的药物可同时施用，或可顺序施用(例如，在一天中的不同时间)。
[0063]
在一些实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂与γ
‑
氨基丁酸(γ
‑
aminobutyric acid，gaba)组合施用。gaba可与酪氨酸羟化酶抑制剂同时施用。在另一些方面中，gaba可与酪氨酸羟化酶抑制剂分开施用，即在一天中的另一时间施用。在一些方面中，gaba在睡前施用。通常，gaba的剂量为约5mg至约30mg，例如5、10、15、20、25或约30mg的gaba，15mg的gaba是特别优选的。
[0064]
因此，在一些实施方案中，本公开内容提供了在有此需要的对象中治疗焦虑相关病症的方法或在有此需要的对象中减轻焦虑、强迫观念行为或强迫行为的方法，其包括向有此需要的对象施用有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂和gaba。在一些实施方案中，本公开内容提供了在有此需要的对象中治疗焦虑相关病症的方法或在有此需要的对象中减轻焦虑、强迫观念行为或强迫行为的方法，其包括向有此需要的对象施用有效量的α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸和gaba。
[0065]
在另一些实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂与血清素或褪黑素、或其可药用盐组合施用。血清素或褪黑素可与酪氨酸羟化酶抑制剂同时施用。在另一些方面中，血清素或褪黑素可与酪氨酸羟化酶抑制剂分开施用，即在一天中的另一时间施用。在一些方面中，血清素或褪黑素在睡前施用。在一些实施方案中，本公开内容提供了在有此需要的对象中治疗焦虑相关病症的方法或在有此需要的对象中减轻焦虑、强迫观念行为或强迫行为的方法，其包括向有此需要的对象施用有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂和血清素或褪黑素。在一些实施方案中，本公开内容提供了在有此需要的对象中治疗焦虑相关病症的方法或在有此需要的对象中减轻焦虑、强迫观念行为或强迫行为的方法，其包括向有此需要的对象施用有效量的α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸和血清素或褪黑素，或其可药用盐。
[0066]
在另一些方面中，酪氨酸羟化酶抑制剂与另一常用于治疗asd、注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder，adhd)、ocd、gad或sad的药物组合施用。例如，酪氨酸羟化酶抑制剂可与以下一起施用：影响神经传递的药物(例如苯丙胺(amphetamine)、哌甲酯(methylphenidate)等)、例如精神药物(例如利培酮)、神经递质再摄取抑制剂(例如氟西汀)、刺激谷氨酰胺能传递的化合物(例如，ly2140023)和/或影响胆碱能、血清素能、血管升压素、催产素或谷氨酸调节的神经传递的化合物(例如，加兰他敏(galantamine))，或其可药用盐。因此，本公开内容还涉及其中将有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂(例如，α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸)与有效量的影响神经传递的化合物组合施用的方法，所述影响神经传递的化合物例如精神药物、神经递质再摄取抑制剂、刺激谷氨酰胺能传递的化合物和/或影响胆碱能、血清素能、血管升压素、催产素或谷氨酸调节的神经传递的化合物，或其可药用盐。
[0067]
在一些实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂与例如以下的β
‑
肾上腺素能激动剂(也称为β受体激动剂)组合施用：例如沙丁胺醇(albuterol)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、非诺特罗(fenoterol)、福莫特罗(formoterol)、异丙肾上腺素(isoproterenol)、奥西那林(metaproterenol)、沙美特罗(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、克仑特罗(clenbuterol)、异他林(isoetarine)、吡布特罗(pirbuterol)、丙卡特罗(procaterol)、利托君(ritodrine)、肾上腺素(epinephrine)、或其可药用盐、及其组合。沙丁胺醇是特别优选的β
‑
肾上腺素能激动剂。
[0068]
在另一些实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂与例如以下的精神药理学药物组合施
用：例如阿立哌唑(aripiprazole)、匹莫范色林(pimavanserin)、奥氮平(olanzapine)、阿塞那平(asenapine)、氯氮平(clozapine)、奎硫平(quetiapine)、利培酮、鲁拉西酮(lurasidone)、卡利拉嗪(cariprazine)、帕利哌酮(paliperidone)、依匹哌唑(brexpiprazole)、伊潘立酮(iloperidone)、齐拉西酮(ziprasidone)或巴洛伐坦(balovaptan)，或其可药用盐。在一些优选实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂是α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸，并且精神药理学药物是阿立哌唑、利培酮或巴洛伐普坦。
[0069]
在另一些实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂与血管升压素或血管升压素类似物、例如如去氨加压素、苯赖加压素、鸟氨加压素、塞立加压素(selepressin)和特利加压素(terlipressin)组合施用。在一些实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂与去氨加压素组合施用。
[0070]
在另一些实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂与抗抑郁药、例如如选择性血清素再摄取抑制剂(ssri)(例如，氟西汀、舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰、氟伏沙明和帕罗西汀，或其可药用盐)组合施用。在一些优选实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂是α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸，并且抗抑郁药是氟西汀或舍曲林。
[0071]
在另一些实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂与其他抗焦虑药组合施用，所述其他抗焦虑药例如巴比妥类、氨基甲酸盐/酯、抗组胺药(例如，羟嗪(hydroxyzine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)或苯海拉明(diphenhydramine))、阿片类(例如，氢可酮(hydrocodone)、芬太尼(fentanyl)、丁丙诺啡(buprenorphine))、苯二氮类(benzodiazepine)(例如，阿普唑仑(alprazolam)、氯硝西泮(clonazepam)、地西泮(diazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、氯氮卓(chlordiazepoxide))、β受体阻滞剂(例如，普萘洛尔(propranolol)、阿替洛尔(atenolol))、三环类抗抑郁剂(例如，丙咪嗪(imipramine)、地昔帕明(desipramine)、去甲替林(nortriptyline)、阿米替林(amitriptyline)、多虑平(doxepin)、氯丙咪嗪(clomipramine))、四环类抗抑郁剂(例如，米氮平(mirtazapine))、其他抗抑郁剂(例如，曲唑酮(trazodone))、单胺氧化酶抑制剂(monoamine oxidase inhibitor，maoi)(例如，苯乙肼(phenelzine)、反苯环丙胺(tranylcypromine)、异卡波肼(isocarboxazid)、吗氯贝胺(moclobemide))、血清素
‑
去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)(例如，文拉法辛、度洛西汀)、温和镇静剂(例如，丁螺环酮(buspirone))、抗惊厥药(丙戊酸盐/酯、普瑞巴林(pregabalin)、加巴喷丁(gabapentin))、安非他酮(bupropion)、α受体阻滞剂(例如，哌唑嗪(prazosin))，或其可药用盐。
[0072]
虽然旨在不受任何特定操作机制约束，但认为根据本发明的酪氨酸羟化酶抑制剂通过抑制儿茶酚胺合成中的第一且限速的步骤，即酪氨酸转化至二羟基苯丙氨酸(dihydroxyphenylalanine，dopa)并且因此降低多巴胺(dopamine，da)、去甲肾上腺素(norepinephrine，ne)和肾上腺素(epinephrine，e)的合成和随后突触释放来发挥功能。
[0073]
本文还提供了包含酪氨酸羟化酶抑制剂以及用于其的包装的药盒。在一些实施方案中，药盒还包含其他可用于治疗ocd或sad的药物，包括例如gaba、血清素、褪黑素、β肾上腺素能激动剂、抗焦虑药、精神药理学药物、抗抑郁剂。在一些实施方案中，药盒包含酪氨酸羟化酶抑制剂和选自以下的药物：沙丁胺醇、阿普唑仑、阿米替林、阿立哌唑、阿塞那平、阿替洛尔、巴洛伐普坦、依匹哌唑、丁丙诺啡、安非他酮、丁螺环酮、卡利拉嗪、氯氮卓、氯苯那敏、西酞普兰、克仑特罗、氯丙咪嗪、氯硝西泮、氯氮平、地昔帕明、地西泮、苯海拉明、多虑
平、度洛西汀、肾上腺素、艾司西酞普兰、非诺特罗、芬太尼、氟西汀、氟伏沙明、福莫特罗、加巴喷丁、氢可酮、羟嗪、伊潘立酮、丙咪嗪、异卡波肼、异他林、异丙肾上腺素、左旋沙丁胺醇、劳拉西泮、鲁拉西酮、奥西那林、米氮平、吗氯贝胺、去甲替林、奥氮平、奥沙西泮、帕利哌酮、帕罗西汀、苯乙肼、匹莫范色林、吡布特罗、哌唑嗪、普瑞巴林、丙卡特罗、普萘洛尔、奎硫平、利培酮、利托君、沙美特罗、舍曲林、特布他林、反苯环丙胺、曲唑酮、丙戊酸盐/酯、文拉法辛、去氨加压素、苯赖加压素、鸟氨加压素、塞立加压素、特利加压素或齐拉西酮，或其可药用盐。这样的药盒可用于实施本公开内容的方法。酪氨酸羟化酶抑制剂可以是酪氨酸衍生物。酪氨酸衍生物可包括能够以异构体形式存在的酪氨酸衍生物。酪氨酸衍生物可包括其l型或其d型的酪氨酸衍生物。酪氨酸衍生物也可例如以外消旋形式存在。代表性的酪氨酸衍生物包括以下中的一种或更多种：(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(2
‑
氯
‑
4羟基苯基)丙酸甲酯、d
‑
酪氨酸乙酯盐酸盐、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(2，6
‑
二氯
‑
3，4
‑
二甲氧基苯基)丙酸甲酯、h
‑
d
‑
酪氨酸(tbu)
‑
烯丙酯盐酸盐、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
氯
‑
4，5
‑
二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(2
‑
氯
‑3‑
羟基
‑4‑
甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(4
‑
[(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基)甲氧基]苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(2
‑
氯
‑
3，4
‑
二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
氯
‑5‑
氟
‑4‑
羟基苯基)丙酸甲酯、2
‑
(乙酰氨基)
‑2‑
(4
‑
[(2
‑
氯
‑6‑
氟苄基)氧基]苄基丙二酸二乙酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
氯
‑4‑
甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
氯
‑4‑
羟基
‑5‑
甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(2，6
‑
二氯
‑3‑
羟基
‑4‑
甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
氯
‑4‑
羟基苯基)丙酸甲酯、h
‑
dl
‑
酪氨酸
‑
甲酯盐酸盐、h
‑
3，5
‑
二碘
‑
酪氨酸
‑
甲酯盐酸盐、h
‑
d
‑
3，5
‑
二碘
‑
酪氨酸
‑
甲酯盐酸盐、h
‑
d
‑
酪氨酸
‑
甲酯盐酸盐、d
‑
酪氨酸甲酯盐酸盐、d
‑
酪氨酸
‑
甲酯盐酸盐、甲基d
‑
酪氨酸酯盐酸盐、h
‑
d
‑
酪氨酸
‑
甲酯
·
盐酸盐、d
‑
酪氨酸甲酯盐酸盐、h
‑
d
‑
酪氨酸
‑
甲酯
‑
盐酸盐、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(4
‑
羟基苯基)丙酸、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(4
‑
羟基苯基)甲酯盐酸盐、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(4
‑
羟基苯基)丙酸甲酯盐酸盐、(2r)
‑2‑
氮烷基
‑3‑
(4
‑
羟基苯基)丙酸甲酯盐酸盐、3
‑
氯
‑
l
‑
酪氨酸、3
‑
硝基
‑
l
‑
酪氨酸、3
‑
硝基
‑
l
‑
酪氨酸乙酯盐酸盐、dl
‑
间
‑
酪氨酸、dl
‑
邻
‑
酪氨酸、boc
‑
酪氨酸(3，5
‑
i2)
‑
osu、fmoc
‑
酪氨酸(3
‑
no2)
‑
oh、α
‑
甲基
‑
l
‑
酪氨酸、α
‑
甲基
‑
d
‑
酪氨酸和α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸。在本发明的某些实施方案中，酪氨酸衍生物是α
‑
甲基
‑
l
‑
酪氨酸。在本发明的另一些具体实施方案中，酪氨酸衍生物是α
‑
甲基
‑
d
‑
酪氨酸。在另一些实施方案中，酪氨酸衍生物是外消旋形式的α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸。
[0074]
提供以下实施例以补充在前的公开内容并提供对本文所述主题的更好理解。这些实施例不应被视为限制所描述的主题。应当理解，本文中所描述的实例和实施方案仅用于举例说明目的，并且根据其的多种修改或变化对于本领域技术人员而言将是显而易见的，并且将包括在本发明的真实范围内且可在不脱离本发明的真实范围的情况下作出。
[0075]
实施例1
[0076]
在下文描述的研究过程中，观察到患有ocd或sad的患者具有改善的焦虑相关症状。
[0077]
研究名称：针对l1
‑
79在孤独症治疗中的用途的双盲、随机化、安慰剂对照、剂量范围研究
[0078]
研究设计：盲法、随机化、4
‑
组、4
‑
周治疗期。治疗组由100mg或200mg剂量的α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸(即l1
‑
79)或安慰剂每日三次(tid)组成。
[0079]
样本量：n＝30；随机化且以10开放标记分为4组：
[0080]
第1组(n＝10)100mg l1
‑
79(1
×
100mg胶囊剂 1安慰剂)tid
[0081]
第2组(n＝5)100mg l1
‑
79(1
×
100mg胶囊剂 1安慰剂)tid
[0082]
第3组(n＝10)200mg l1
‑
79(2
×
100mg胶囊剂)tid
[0083]
第4组(n
‑
5)200mg l1
‑
79(2
×
100mg胶囊剂)tid
[0084]
第5组(n＝10)安慰剂(3安慰剂)tid
[0085]
研究群体：满足纳入标准并且能够完成标准化测量而允许其参与本研究的年龄在13至21岁之间、被诊断患有孤独症的男性对象。
[0086]
主要纳入标准：年龄在13至21岁之间的男性，签署知情同意书，临床实验室值正常，孤独症谱系障碍的dsm
‑
5依从性诊断，由孤独症诊断访谈综述(autistic diagnosis interview review，adir)以及由与孤独症诊断一致的孤独症诊断观察表(ados)评分确认。不超过一种伴随药物，在登记之前至少2周使用稳定伴随用药，并且在试验期间在心理社会学干预下没有计划改变。
[0087]
主要排除标准：任何共病，包括脆性x综合征、癫痫、瑞特综合征、adhd，或除孤独症之外需要治疗的其他疾病或综合征。任何其他精神病症，或实验室值超范围。精神分裂症、分裂情感障碍、酒精使用障碍的dsm
‑
5诊断；活跃医学问题：不稳定性癫痫(过去一个月内＞2次)，严重的身体疾病；
[0088]
实验性治疗：l1
‑
79以100或200mg的剂量，每天3次，持续4周。
[0089]
非实验性治疗：安慰剂。
[0090]
剂量和施用：l1
‑
79或安慰剂按照随机化根据上述方案经口施用。
[0091]
评价时间表：在加入研究之前一周内、以及在整个给药期间每周、以及在停止治疗之后4周再次评价对象。
[0092]
安全性量度：定期安排的完整历史记录和体格检查，包括直立血压测量、生命体征、cbc、差异、血小板计数、尿液分析；血清酶，包括总蛋白、白蛋白、葡萄糖、bun、肌酐、直接和总胆红素、碱性磷酸酶、磷、钙、ast、alt、钠、钾、氯化物、碳酸氢盐、t4、tsh、和不良事件评估。在研究筛选访问和在第4周治疗访问(给药结束)时获取心电图。
[0093]
研究终点：主要终点是基于报告的不良事件和包括直立血压、临床实验室量度和ecg在内的体格检查参数的基线变化对l1
‑
79安全性的评估。次要终点包括主治医师评估，如由临床总体印象量表量化的，其基于多种心理测试中与基线的变化，包括文兰适应行为量表第2版(vabs ii，vabs)问卷、孤独症诊断观察表(ados)、异常行为检查表
‑
社区(abc
‑
c)、spencer焦虑量表(sas)、重复行为评分
‑
修订版(rbs
‑
r)、社交反应量表(srs)，以及其在临床上的个人观察，以及在ados测试期间(根据该方案)获取的视频图形信息和在本研究过程中由护理者提供的轶事。
[0094]
强迫症状的改善
[0095]
在本研究的过程中，被诊断患有孤独症谱系障碍以及患有强迫症和注意缺陷/多动障碍中一种或更多种的患者经历了强迫症状的减轻，如通过下面的案例研究所示。
[0096]
强迫症状可包括仪式性和重复性/限制性行为，并且强迫思维使患者难以完成任务或专心谈话。
[0097]
所有患者每天三次接受100至200mg的l1
‑
79。在ocd症状改善组中的患者均未接受
用于强迫症的药物。
[0098]
最初在基线时、和在积极治疗结束时使用重复行为量表、spence儿童焦虑量表、社交反应量表、临床总体印象量表和直接父母报告记录强迫症状。
[0099]
对象02
‑
002显示ocd症状减轻，如通过根据srs/dsm
‑
5在重复性行为与限制性兴趣(repetitive behavior and restrictive interests)中从96的重度评分降低至73的中度评分测量的。
[0100]
对象02
‑
003显示ocd症状改善，在第4周时根据srs/dsm
‑
5在重复性行为与限制性兴趣中从重度至中度。
[0101]
对象02
‑
004根据cgi
‑
i的刻板与限制性兴趣(stereotypic and restricted interests)部分被评为“很大改善”。
[0102]
对象02
‑
007根据srs/dsm
‑
5重复行为与限制性兴趣分量表，以及根据spence儿童焦虑量表ocd评分(焦虑患病儿童的3.0至正常/无ocd的0)ocd症状从中度减轻至在正常范围内。
[0103]
对象02
‑
012显示ocd症状正常化，这根据srs/dsm
‑
5重复行为与限制性兴趣从80评分(重度)到46评分(在正常范围内)并且根据cgi
‑
i评分为“很大改善”。父母评论，“他的注视不像现在一样。”[0104]
对象02
‑
16的srs/dsm
‑
5重复行为与限制性兴趣从65评分(轻度)到46评分(在正常范围内)。cgi
‑
严重程度量表在刻板行为与限制性兴趣方面从轻度ill到正常。
[0105]
对象02
‑
020显示出根据srs/dsm
‑
5重复行为与限制性兴趣从85评分(重度)到73评分(中度)的ocd症状改善。
[0106]
一名在基线时除了其强迫性兴趣领域之外不能谈论任何事情的患者，在使用活性药物4周之后能够就他人感兴趣的事情进行交谈，因为其更少地专注于他自已的强迫思维。
[0107]
一名在基线时经历过自伤性强迫行为的患者在使用活性药物3周之后完全停止自伤。
[0108]
社交焦虑症状的改善
[0109]
在本研究的过程中，被诊断患有孤独症谱系障碍以及患有社交焦虑症和广泛性焦虑症中一种或更多种的患者经历了社交焦虑症状减轻，如通过下面的案例研究所示。
[0110]
社交焦虑症状包括以下中的一种或更多种：与和人会见和交谈相关的恐惧、逃避以往会引起显著焦虑的社交场合、预期社交情境时的焦虑以及无法开始与他人交谈。在基线时使用异常行为检查表
‑
社区、spence儿童焦虑量表、社交反应量表和/或临床总体印象量表和直接父母报告记录社交焦虑症状的存在。
[0111]
所有患者每天三次接受100至200mg的l1
‑
79。在社交焦虑症状改善组中的患者均未接受用于社交焦虑症的药物。
[0112]
对象02
‑
002显示出abc
‑
c社交退缩(social withdrawal)方面从98％到75％的显著改善。基于srs/dsm
‑
5社交沟通量表(social communication scale)，该对象在使用l1
‑
794周之后从在重度范围内到中度范围。根据在第4周cgi
‑
i社交互动与交流(social interaction and communication)方面，该对象被评定为“很大改善”。
[0113]
对象02
‑
007显示出截止治疗4周abc
‑
c社交退缩方面从75％到低于40％的显著改善。
[0114]
对象02
‑
009显示出在用l1
‑
79治疗的第4周时abc
‑
c社交退缩方面从91％下降至63％的显著改善。
[0115]
对象02
‑
012显示出在abc
‑
c社交退缩方面从84％到低于40％的显著改善。基于srs/dsm
‑
5社交沟通量表，该对象在使用l1
‑
794周之后从在重度范围内到在正常范围内。根据在第4周的cgi
‑
i社交互动与交流方面，该对象被评定为“很大改善”。cgi严重程度评分从中度ill至临界ill。
[0116]
对象02
‑
014显示出社交焦虑症状改善，其基于根据社交互动与交流方面的cgi
‑
i评分为“很大改善”。在社交互动方面，cgi严重程度评分从显著ill到中度ill。
[0117]
对象02
‑
016显示出根据srs/dsm
‑
5社交交流量表的社交焦虑改善。该对象在使用l1
‑
79 4周之后从在轻度缺陷范围内到在正常范围内。基于在第4周的cgi
‑
i社交互动与交流方面，该对象被评定为“很大改善”。在社交互动与交流方面，cgi严重程度评分从轻度ill到正常。在第4周，对象02
‑
016表示“我发现与他人交谈更容易。我也注意到我已经冷静了很多。”[0118]
对象02
‑
022显示出根据cgi
‑
i社交互动与交流方面的社交焦虑改善。该对象在使用l1
‑
79治疗第4周时被评定为“很大改善”。
[0119]
实施例2显示强迫观念和强迫行为减轻的案例研究
[0120]
asd患者(对象jw)具有消极影响其功能的强迫思维和强迫行为的历史。由于强迫思维的强度，强迫思维使jw难以与他人进行有意义的交谈或了解其周围的事物。当服用l1
‑
79(100至200mg，每天三次)时，强迫思维显著减轻至jw能够与他人进行有意义交谈、理解概念并进行观察的程度，这些在其他情况下由于强迫思维的强度而不会发生。僵化和顽固思维也减轻。强迫行为/日常可延迟或跳过，因为有其他有趣的事情取代了进行强迫行为或固守强迫思维的需要。
[0121]
本公开内容还涉及以下方面：
[0122]
方面1.治疗焦虑相关病症的方法，所述方法包括向有此需要的对象施用有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂。
[0123]
方面2.方面1所述的方法，其中所述焦虑相关病症是强迫症或社交焦虑症。
[0124]
方面3.方面2所述的方法，其中所述焦虑相关病症是强迫症。
[0125]
方面4.方面2所述的方法，其中所述焦虑相关病症是社交焦虑症。
[0126]
方面5.减轻焦虑、强迫观念行为或强迫行为的方法，所述方法包括向有此需要的对象施用有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂。
[0127]
方面6.方面5所述的方法，其中所述方法用于减轻焦虑。
[0128]
方面7.方面5所述的方法，其中所述方法用于减轻强迫观念行为或强迫行为。
[0129]
方面8.方面1至7中任一项所述的方法，其中所述酪氨酸羟化酶抑制剂为(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(2
‑
氯
‑
4羟基苯基)丙酸甲酯、d
‑
酪氨酸乙酯盐酸盐、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(2，6
‑
二氯
‑
3，4
‑
二甲氧基苯基)丙酸甲酯、h
‑
d
‑
酪氨酸(tbu)
‑
烯丙酯盐酸盐、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
氯
‑
4，5
‑
二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(2
‑
氯
‑3‑
羟基
‑4‑
甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(4
‑
[(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基)甲氧基]苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(2
‑
氯
‑
3，4
‑
二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
氯
‑5‑
氟
‑4‑
羟基苯基)丙酸甲酯、2
‑
(乙酰氨基)
‑2‑
(4
‑
[(2
‑
氯
‑6‑
氟苄基)氧基]苄基丙二酸二乙酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
氯
‑4‑
甲氧基苯基)
丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
氯
‑4‑
羟基
‑5‑
甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(2，6
‑
二氯
‑3‑
羟基
‑4‑
甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
氯
‑4‑
羟基苯基)丙酸甲酯、h
‑
dl
‑
酪氨酸甲酯盐酸盐、h
‑
3，5
‑
二碘
‑
酪氨酸甲酯盐酸盐、h
‑
d
‑
3，5
‑
二碘
‑
酪氨酸甲酯盐酸盐、h
‑
d
‑
酪氨酸甲酯盐酸盐、d
‑
酪氨酸甲酯盐酸盐、d
‑
酪氨酸
‑
甲酯盐酸盐、甲基d
‑
酪氨酸酯盐酸盐、h
‑
d
‑
酪氨酸甲酯
·
盐酸盐、d
‑
酪氨酸甲酯盐酸盐、h
‑
d
‑
酪氨酸甲酯
‑
盐酸盐、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(4
‑
羟基苯基)丙酸、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(4
‑
羟基苯基)甲酯盐酸盐、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(4
‑
羟基苯基)丙酸甲酯盐酸盐、(2r)
‑2‑
氮烷基
‑3‑
(4
‑
羟基苯基)丙酸甲酯盐酸盐、3
‑
氯
‑
l
‑
酪氨酸、3
‑
硝基
‑
l
‑
酪氨酸、3
‑
硝基
‑
l
‑
酪氨酸乙酯盐酸盐、dl
‑
间
‑
酪氨酸、dl
‑
邻
‑
酪氨酸、boc
‑
酪氨酸(3，5
‑
i2)
‑
osu、fmoc
‑
酪氨酸(3
‑
no2)
‑
oh、α
‑
甲基
‑
l
‑
酪氨酸、α
‑
甲基
‑
d
‑
酪氨酸或α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸。
[0130]
方面9.方面8所述的方法，其中所述酪氨酸羟化酶抑制剂是α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸。
[0131]
方面10.方面1至9中任一项所述的方法，其中所述酪氨酸羟化酶抑制剂经口施用。
[0132]
方面11.前述方面中任一项所述的方法，其中每天施用100至1200mg的所述酪氨酸羟化酶抑制剂。
[0133]
方面12.方面11所述的方法，其中每天施用200至900mg的所述酪氨酸羟化酶抑制剂。
[0134]
方面13.前述方面中任一项所述的方法，其中所述酪氨酸羟化酶抑制剂以分开的、基本相等的剂量施用。
[0135]
方面14.前述方面中任一项所述的方法，其还包括施用有效量的gaba。
[0136]
方面15.前述方面中任一项所述的方法，其还包括施用有效量的血清素或褪黑素，或其可药用盐。
[0137]
方面16.前述方面中任一项所述的方法，其还包括施用有效量的血管升压素或血管升压素类似物。
[0138]
方面17.方面16所述的方法，其中所述血管升压素类似物是去氨加压素、苯赖加压素、鸟氨加压素、塞立加压素或特利加压素。
[0139]
方面18.前述方面中任一项所述的方法，其还包括施用有效量的影响神经传递的化合物。
[0140]
方面19.方面18所述的方法，其中所述影响神经传递的化合物是精神药物、神经递质再摄取抑制剂、刺激谷氨酰胺能传递的化合物、或者影响胆碱能、血清素能、血管升压素、催产素或谷氨酸调节的神经传递的化合物。
[0141]
方面20.前述方面中任一项所述的方法，其还包括施用有效量的β
‑
肾上腺素能激动剂、精神药理学药物、抗焦虑药或抗抑郁剂。
[0142]
方面21.方面20所述的方法，其中所述β
‑
肾上腺素能激动剂是沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、非诺特罗、福莫特罗、异丙肾上腺素、奥西那林、沙美特罗、特布他林、克仑特罗、异他林、吡布特罗、丙卡特罗、利托君或肾上腺素，或其可药用盐。
[0143]
方面22.方面20所述的方法，其中所述精神药理学药物是阿立哌唑、匹莫范色林、奥氮平、阿塞那平、氯氮平、奎硫平、利培酮、鲁拉西酮、卡利拉嗪、帕利哌酮、依匹哌唑、伊潘立酮、齐拉西酮或巴洛伐坦，或其可药用盐。
[0144]
方面23.方面20所述的方法，其中所述抗焦虑药是巴比妥类、氨基甲酸盐/酯、抗组
胺药、阿片类、苯二氮类、β受体阻滞剂、三环类抗抑郁剂、四环类抗抑郁剂、单胺氧化酶抑制剂(maoi)、血清素
‑
去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)、温和镇静剂、抗惊厥药、安非他酮或α受体阻滞剂。
[0145]
方面24.方面23所述的方法，其中所述抗焦虑药是羟嗪、氯苯那敏、苯海拉明、氢可酮、芬太尼、丁丙诺啡、阿普唑仑、氯硝西泮、地西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、氯氮卓、普萘洛尔、阿替洛尔、丙咪嗪、地昔帕明、去甲替林、阿米替林、多虑平、氯丙咪嗪、米氮平、曲唑酮、苯乙肼、反苯环丙胺、异卡波肼、吗氯贝胺、艾司西酞普兰、西酞普兰、文拉法辛、度洛西汀、丁螺环酮、丙戊酸盐/酯、普瑞巴林、加巴喷丁、安非他酮、哌唑嗪，或其可药用盐。
[0146]
方面25.方面20所述的方法，其中所述抗抑郁剂是氟西汀、舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰、氟伏沙明或帕罗西汀，或其可药用盐。
[0147]
方面26.治疗焦虑相关病症的方法，所述方法包括向有此需要的对象施用有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂。
[0148]
方面27.方面26所述的方法，其中所述焦虑相关病症是强迫症或社交焦虑症。
[0149]
方面28.方面27所述的方法，其中所述焦虑相关病症是强迫症。
[0150]
方面29.方面27所述的方法，其中所述焦虑相关病症是社交焦虑症。
[0151]
方面30.减轻焦虑、强迫观念行为或强迫行为的方法，所述方法包括向有此需要的对象施用有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂。
[0152]
方面31.方面30所述的方法，其中所述方法用于减轻焦虑。
[0153]
方面32.方面30所述的方法，其中所述方法用于减轻强迫观念行为或强迫行为。
[0154]
方面33.方面26至32中任一项所述的方法，其中所述酪氨酸羟化酶抑制剂为(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(2
‑
氯
‑
4羟基苯基)丙酸甲酯、d
‑
酪氨酸乙酯盐酸盐、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(2，6
‑
二氯
‑
3，4
‑
二甲氧基苯基)丙酸甲酯、h
‑
d
‑
酪氨酸(tbu)
‑
烯丙酯盐酸盐、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
氯
‑
4，5
‑
二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(2
‑
氯
‑3‑
羟基
‑4‑
甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(4
‑
[(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基)甲氧基]苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(2
‑
氯
‑
3，4
‑
二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
氯
‑5‑
氟
‑4‑
羟基苯基)丙酸甲酯、2
‑
(乙酰氨基)
‑2‑
(4
‑
[(2
‑
氯
‑6‑
氟苄基)氧基]苄基丙二酸二乙酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
氯
‑4‑
甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
氯
‑4‑
羟基
‑5‑
甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(2，6
‑
二氯
‑3‑
羟基
‑4‑
甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
氯
‑4‑
羟基苯基)丙酸甲酯、h
‑
dl
‑
酪氨酸甲酯盐酸盐、h
‑
3，5
‑
二碘
‑
酪氨酸甲酯盐酸盐、h
‑
d
‑
3，5
‑
二碘
‑
酪氨酸甲酯盐酸盐、h
‑
d
‑
酪氨酸甲酯盐酸盐、d
‑
酪氨酸甲酯盐酸盐、d
‑
酪氨酸
‑
甲酯盐酸盐、甲基d
‑
酪氨酸酯盐酸盐、h
‑
d
‑
酪氨酸甲酯
·
盐酸盐、d
‑
酪氨酸甲酯盐酸盐、h
‑
d
‑
酪氨酸甲酯
‑
盐酸盐、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(4
‑
羟基苯基)丙酸、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(4
‑
羟基苯基)甲酯盐酸盐、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(4
‑
羟基苯基)丙酸甲酯盐酸盐、(2r)
‑2‑
氮烷基
‑3‑
(4
‑
羟基苯基)丙酸甲酯盐酸盐、3
‑
氯
‑
l
‑
酪氨酸、3
‑
硝基
‑
l
‑
酪氨酸、3
‑
硝基
‑
l
‑
酪氨酸乙酯盐酸盐、dl
‑
间
‑
酪氨酸、dl
‑
邻
‑
酪氨酸、boc
‑
酪氨酸(3，5
‑
i2)
‑
osu、fmoc
‑
酪氨酸(3
‑
no2)
‑
oh、α
‑
甲基
‑
l
‑
酪氨酸、α
‑
甲基
‑
d
‑
酪氨酸、α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸、或α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸的c1‑
c
12
烷基酯盐，例如α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸甲酯盐酸盐。
[0155]
方面34.方面33所述的方法，其中所述酪氨酸羟化酶抑制剂是α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸。
[0156]
方面35.方面26至34中任一项所述的方法，其中所述酪氨酸羟化酶抑制剂经口施
用。
[0157]
方面36.方面26至35中任一项所述的方法，其中每天施用100至1200mg的所述酪氨酸羟化酶抑制剂。
[0158]
方面37.方面36所述的方法，其中每天施用200至900mg的所述酪氨酸羟化酶抑制剂。
[0159]
方面38.方面26至37中任一项所述的方法，其中所述酪氨酸羟化酶抑制剂以分开的、基本相等的剂量施用。
[0160]
方面39.方面26至38中任一项所述的方法，其还包括施用有效量的gaba。
[0161]
方面40.方面26至39中任一项所述的方法，其还包括施用有效量的血清素或褪黑素，或其可药用盐。
[0162]
方面41.方面26至40中任一项所述的方法，其还包括施用有效量的血管升压素或血管升压素类似物。
[0163]
方面42.方面41所述的方法，其中所述血管升压素类似物是去氨加压素、苯赖加压素、鸟氨加压素、塞立加压素或特利加压素。
[0164]
方面43.方面26至42中任一项所述的方法，其还包括施用有效量的影响神经传递的化合物。
[0165]
方面44.方面43所述的方法，其中所述影响神经传递的化合物是精神药物、神经递质再摄取抑制剂、刺激谷氨酰胺能传递的化合物、或者影响胆碱能、血清素能、血管升压素、催产素或谷氨酸调节的神经传递的化合物。
[0166]
方面45.方面26至44中任一项所述的方法，其还包括施用有效量的β
‑
肾上腺素能激动剂、精神药理学药物、抗焦虑药或抗抑郁剂。
[0167]
方面46.方面45所述的方法，其中所述β
‑
肾上腺素能激动剂是沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、非诺特罗、福莫特罗、异丙肾上腺素、奥西那林、沙美特罗、特布他林、克仑特罗、异他林、吡布特罗、丙卡特罗、利托君或肾上腺素，或其可药用盐。
[0168]
方面47.方面45所述的方法，其中所述精神药理学药物是阿立哌唑、匹莫范色林、奥氮平、阿塞那平、氯氮平、奎硫平、利培酮、鲁拉西酮、卡利拉嗪、帕利哌酮、依匹哌唑、伊潘立酮、齐拉西酮或巴洛伐坦，或其可药用盐。
[0169]
方面48.方面45所述的方法，其中所述抗焦虑药是巴比妥类、氨基甲酸盐/酯、抗组胺药、阿片类、苯二氮类、β受体阻滞剂、三环类抗抑郁剂、四环类抗抑郁剂、单胺氧化酶抑制剂(maoi)、血清素
‑
去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)、温和镇静剂、抗惊厥药、安非他酮或α受体阻滞剂。
[0170]
方面49.方面48所述的方法，其中所述抗焦虑药是羟嗪、氯苯那敏、苯海拉明、氢可酮、芬太尼、丁丙诺啡、阿普唑仑、氯硝西泮、地西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、氯氮卓、普萘洛尔、阿替洛尔、丙咪嗪、地昔帕明、去甲替林、阿米替林、多虑平、氯丙咪嗪、米氮平、曲唑酮、苯乙肼、反苯环丙胺、异卡波肼、吗氯贝胺、艾司西酞普兰、西酞普兰、文拉法辛、度洛西汀、丁螺环酮、丙戊酸盐/酯、普瑞巴林、加巴喷丁、安非他酮、哌唑嗪，或其可药用盐。
[0171]
方面50.方面45所述的方法，其中所述抗抑郁剂是氟西汀、舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰、氟伏沙明或帕罗西汀，或其可药用盐。
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求于2019年2月1日提交的美国临时专利申请no.62/800,016的优先权权益，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
3.本发明总体上涉及用于在有此需要的患者中治疗焦虑相关病症(包括强迫症(obsessive
‑
compulsive disorder，ocd)和社交焦虑症(social anxiety disorder，sad))以及用于在有此需要的患者中减轻焦虑、强迫观念行为或强迫行为的组合物、药盒和方法。
背景技术：
4.通常使用美国精神病学协会(american psychiatric association)的诊断与统计手册(diagnostic and statistical manual，dsm)中所示的标准来诊断精神健康病症。dsm第四版(dsm
‑
iv)将ocd与广泛性焦虑症(generalized anxiety disorder，gad)、恐慌症、创伤后应激障碍(post
‑
traumatic stress disorder，ptsd)和社交焦虑症(sad)一起归类为焦虑症。然而，dsm第五版(dsm
‑
v)将ocd从焦虑症的列表中删除，并且将其放在其自己的章节中。
5.孤独症谱系障碍(“autism spectrum disorder，asd”或“孤独症”)是一种以社交、交流和行为困难为特征的发育障碍。患有asd的个体也经常经历焦虑，并且经常被诊断出患有共病性焦虑症。一项研究估计，40％的患有asd的儿童还患有至少一种dsm
‑
iv焦虑症(特定恐惧症：30％；强迫症：17％；社交焦虑症/广场恐惧症：17％；广泛性焦虑症：15％；分离焦虑症：9％；恐慌症：2％)。参见van steensel et al.，anxiety disorders in children and adolescents with autistic spectrum disorders：a meta
‑
analysis，clin child fam psychol rev(2011)14：302
‑
317。
6.此外，asd通常与多种遗传疾病共病。例如，在患有癫痫症、精神分裂症、22q缺失综合征、安格尔曼综合征(angelman syndrome)、charge综合征、科
·
德综合征(cornelia de lange syndrome)、唐氏综合征(down syndrome)、迪谢内肌营养不良(duchenne muscular dystrophy)、普拉德
‑
威利综合征(prader
‑
willi syndrome)、史
·
莱
·
奥综合征(smith
‑
lemli
‑
opitz syndrome)、瑞特综合征(retts syndrome)、脆性x综合征、smith magenis综合征、索托斯综合征(sotos syndrome)和结节性硬化的个体中asd率升高。参见https：//www.carautismroadmap.org/asd
‑
and
‑
other
‑
genetic
‑
conditions/。
7.强迫观念和/或强迫行为是ocd的主要症状，并且也可以是其他神经病症的症状，包括孤独症谱系障碍(asd)、抑郁、精神神经病、精神分裂症和索托斯综合征。
8.dsm
‑
v将强迫观念限定为：(1)在干扰期间有时被感受为侵入性和不想要的并且在大多数个体中引起显著的焦虑或痛苦的反复和持续的想法、冲激或冲动；以及(2)个体试图忽视或压制这样的想法、冲动或图像，或者用另一些想法或行动(即通过进行强迫行为)来中和这样的想法、冲动或图像。dsm
‑
v将强迫行为限定为：(1)个人感到被强迫响应于强迫观
念或根据必须严格施加的规则而进行的重复行为(例如，洗手、排序、检查)或精神活动(例如，祈祷、计数、默默地重复说话)；以及(2)这些行为或精神活动旨在预防或减轻焦虑或痛苦，或预防一些害怕的事件或情况；然而，这些行为或精神活动与其旨在中和或预防的那些在现实方式上无联系，或者明显是过度的。参见dsm
‑
v。
9.sad是一种以社交环境特有的恐惧或焦虑为特征的焦虑症，在社交环境中人感到被注意到、被观察或被详细检查，以及在社交环境中社交互动持续地引起痛苦，以及在社交环境中社交互动要么被逃避，要么被痛苦且不情愿地忍受。本文中使用的sad是根据dsm
‑
iv或dsm
‑
v中任一个中所示的标准诊断的。
10.用于焦虑相关病症ocd和sad的常见治疗包括认知行为治疗和精神药理学药物。用于治疗焦虑相关病症的药物包括血清素再摄取抑制剂(例如，安拿芬尼(anafranil))、选择性血清素再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor，ssri；例如，舍曲林(sertraline)(商品名为左洛复(zoloft))、氟西汀(fluoxetine)(商品名为百忧解(prozac))、氟伏沙明(fluvoxamine)(商品名为luvox)和帕罗西汀(paroxetine)(商品名为paxil)、西酞普兰(citalopram)(商品名为喜普妙(celexa))和艾司西酞普兰(escitalopram)(商品名为来士普(lexapro)))、血清素
‑
去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotonin
‑
norepinephrine reuptake inhibitor，snri；例如，文拉法辛(venlafaxine)(商品名为怡诺思(effexor))、度洛西汀(duloxetine)(商品名为欣百达(cymbalta)))。
11.asd目前主要用行为治疗，例如社交技能训练、应用行为分析、物理治疗和职业治疗进行治疗。精神药理学药物，包括血清素再摄取抑制剂(ssri)、抗焦虑药物和兴奋剂，已被用于治疗asd的多种症状。例如，利培酮(risperidone)和阿立哌唑(aripiprazole)已被批准以治疗与孤独症相关的易激惹。一些研究还显示，利培酮、氟伏沙明、氟西汀和丙戊酸盐/酯(valproate)有助于孤独症的重复行为。e.anagnostou，and e.hollander,“4drugs can improve autism’s repetitive behaviors”current psychiatry.2006april；5(4)：55
‑
64。
12.然而，精神药理学药物具有严重的不良副作用，包括引起自杀观念。因此，需要减轻患有焦虑相关病症的患者的焦虑的其他药物。
技术实现要素：
13.本发明提供了通过向有此需要的对象施用有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂来治疗焦虑相关病症的方法。在一些实施方案中，焦虑相关病症是强迫症或社交焦虑症。
14.本发明还提供了通过向有此需要的对象施用有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂来减轻焦虑、强迫观念行为或强迫行为的方法。
15.在一些实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂是α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸。
16.在另一些实施方案中，本发明提供了包含酪氨酸羟化酶抑制剂的药物组合物。还提供了包含酪氨酸羟化酶抑制剂以及用于其的包装的药盒。
具体实施方式
17.通过参考形成本公开内容的一部分的以下详细描述，可更容易地理解本发明主题。应当理解，本发明不限于本文描述和/或示出的特定产品、方法、条件或参数，并且本文
中使用的术语仅是为了通过实例的方式描述具体实施方案的目的，而并非旨在限制要求保护的发明。
18.除非本文另有限定，否则结合本技术使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。此外，除非上下文另有要求，否则没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。
19.如上文和在本公开内容通篇所采用的，以下术语和缩写，除非另外指出，否则应理解为具有以下含义。
20.除非上下文中另外明确指出，否则在本公开内容中没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种，并且提及特定的数值包括至少该特定值。因此，例如，对“化合物”的提及是对一种或更多种这样的化合物及其对本领域技术人员而言已知的等同物的提及，等等。本文中使用的术语“多个/种”意指多于一个/种。当表达值的范围时，另一个实施方案包括从一个特定值和/或到另一个特定值。类似地，当值通过使用在前的“约”表示为近似值时，应理解，该特定值形成另一个实施方案。所有范围是包括性的并且是可组合的。
21.本文中使用的术语“组分”、“组合物”、“化合物的组合物”、“化合物”、“药物”、“药理活性剂”、“活性剂”、“治疗剂”、“疗法”、“治疗”或“药剂”在本文中可互换使用，是指当施用于对象(人或动物)时通过局部和/或全身作用诱导期望的药理和/或生理作用的一种或更多种化合物或物质组合物。
22.本文中使用的术语“治疗”或“疗法”(以及其不同形式)包括防止性(例如，预防性)、治愈性或姑息性治疗。本文中使用的术语“治疗”包括缓解或减轻病症、疾病或障碍的至少一种不利或负面影响或症状。
[0023]“可药用的”是指在合理医学判断的范围内适合与人和动物组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或其他问题并发症且与具有合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
[0024]
在本发明中，所公开的化合物可以以可药用盐的形式制备。“可药用盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐而被修饰。可药用盐的一些实例包括但不限于碱性残基(例如胺)的无机或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱盐或有机盐；等等。可药用盐包括由例如无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，这样的常规无毒盐包括来源于无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些；以及由以下有机酸制备的盐：例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2
‑
乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。这些生理学上可接受的盐通过本领域已知的方法制备，例如通过将游离胺碱与过量的酸溶解在醇水溶液中，或将游离羧酸用碱金属碱(例如氢氧化物)或用胺中和。
[0025]
本文所述的化合物可以以替代形式制备。例如，许多含氨基化合物可作为酸加成盐使用或制备。通常，这样的盐改善了化合物的分离和处理特性。例如，根据试剂、反应条件等，本文中所述的化合物可例如作为其盐酸盐或甲苯磺酸盐使用或制备。同构结晶形式、所有手性和外消旋形式、n
‑
氧化物、水合物、溶剂合物和酸盐水合物也被考虑在本发明的范围内。
[0026]
本发明的某些酸性或碱性化合物可以以两性离子存在。化合物的所有形式(包括
游离酸、游离碱和两性离子)均被考虑在本发明的范围内。在本领域中公知的是，包含氨基和羧基二者的化合物通常与其两性离子形式平衡存在。因此，本文中所述的包含例如氨基和羧基二者的任何化合物也包括提及其相应的两性离子。
[0027]
术语“立体异构体”是指具有相同化学组成但是在原子或基团在空间中的排列方面不同的化合物。术语“对映体”是指不可重叠的互为镜像的立体异构体。
[0028]
术语“施用”是指直接施用本发明的化合物或组合物，或施用将在体内形成当量活性化合物或物质的前药、衍生物或类似物。
[0029]
术语“对象”、“个体”和“患者”在本文中可互换使用，并且是指提供用根据本发明的药物组合物进行的治疗(包括预防性治疗)的人。
[0030]
本文中使用的术语“抑制剂”包括抑制蛋白质、多肽或酶的表达或活性的化合物，并且不一定意味着完全抑制表达和/或活性。相反，抑制包括在足以产生期望效果的程度和时间上抑制蛋白质、多肽或酶的表达和/或活性。
[0031]
本发明提供了通过向有此需要的对象施用有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂来治疗焦虑相关病症的方法。
[0032]
本文中使用的术语“焦虑相关病症”是指强迫症(ocd)、广泛性焦虑症(gad)、恐慌症、创伤后应激障碍(ptsd)和社交焦虑症(sad)。
[0033]
在一些实施方案中，焦虑相关病症是ocd。本文中使用的ocd是指根据dsm
‑
iv或dsm
‑
v标准诊断的病症。
[0034]
在一些实施方案中，焦虑相关病症是sad。本文中使用的sad是指根据dsm
‑
iv或dsm
‑
v标准诊断的病症。
[0035]
在一些实施方案中，焦虑相关病症是ocd或sad。
[0036]
在一些实施方案中，焦虑相关病症是gad。本文中使用的gad是指根据dsm
‑
iv或dsm
‑
v标准诊断的病症。
[0037]
在一些实施方案中，焦虑相关病症是恐慌症。本文中使用的恐慌症是指根据dsm
‑
iv或dsm
‑
v标准诊断的病症。
[0038]
在一些实施方案中，焦虑相关病症是ptsd。本文中使用的ptsd是指根据dsm
‑
iv或dsm
‑
v标准诊断的病症。
[0039]
在一些方面中，本发明涉及通过向有此需要的对象施用有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂来减轻焦虑、强迫观念行为或强迫行为的方法。
[0040]
在一些实施方案中，本发明的方法涉及减轻焦虑。本文中使用的焦虑可包括：与和人会见和交谈相关的恐惧、逃避以往会引起显著焦虑的社交场合、预期社交情境时的焦虑、或无法开始与他人交谈。
[0041]
在这样的一些实施方案中，该方法对经历焦虑的对象进行。焦虑是多种病症的症状，包括ptsd、asd、ocd、gad和sad。在一些实施方案中，经历焦虑的对象已被诊断为患有asd。本文中使用的asd包括根据dsm
‑
v中所示的指南以及如在dsm的先前版本(即dsm
‑
iv)中提出的“孤独症”、“广泛性发育障碍”、“阿斯伯格症(asperger’s disorder)”、“瑞特氏症(rhett’s disorder)”或“儿童崩解症(childhood disintegrative disorder)”的诊断而诊断的asd。
[0042]
在另一些实施方案中，经历焦虑的对象已被诊断为患有ocd。在一些实施方案中，
经历焦虑的对象已被诊断为患有gad。在一些实施方案中，经历焦虑的对象已被诊断为患有sad。在一些实施方案中，经历焦虑的对象已被诊断为患有asd。
[0043]
在另一些实施方案中，本发明涉及在有此需要的对象中减轻强迫观念行为或强迫行为的方法，所述方法包括向有此需要的对象施用有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂。
[0044]
在一些实施方案中，强迫观念行为或强迫行为包括仪式性和重复性/限制性行为，并且强迫思维使患者难以完成任务或专心谈话。
[0045]
在这样的一些实施方案中，该方法对经历强迫观念或强迫行为的对象进行。强迫观念或强迫行为是多种病症的症状，包括强迫症(ocd)、孤独症谱系障碍(asd)、抑郁、精神神经病、精神分裂症和索托斯综合征。在一些实施方案中，经历强迫观念或强迫行为的对象已被诊断为患有ocd。在另一些实施方案中，经历强迫观念或强迫行为的对象已被诊断为患有asd。在一些实施方案中，经历强迫观念或强迫行为的对象已被诊断为患有抑郁。在另一些实施方案中，经历强迫观念或强迫行为的对象已被诊断为患有精神神经病。在一些实施方案中，经历强迫观念或强迫行为的对象已被诊断为患有精神分裂症。在另一些实施方案中，经历强迫观念或强迫行为的对象已被诊断为患有公认的焦虑相关综合征，例如索托斯综合征。在一些实施方案中，本公开内容的方法对被诊断为同时患有asd和另一种形式的焦虑(例如，ocd)的对象进行。
[0046]
本发明旨在减轻强迫观念行为或强迫行为。本文中使用的强迫观念行为是符合dsm
‑
v中所示的强迫观念的限定的行为。本文中使用的强迫观念行为或强迫观念根据dsm
‑
v由以下(1)和(2)限定：(1)在干扰期间有时感受为侵入性和不想要的并且在大多数个体中引起显著的焦虑或痛苦的反复和持续的想法、冲激或冲动；以及(2)个体试图忽视或压制这样的想法、冲动或图像，或者用另一些想法或行动(即通过进行强迫行为)来中和这样的想法、冲动或图像。
[0047]
本文中使用的强迫行为是符合dsm
‑
v中所述的强迫行为的限定的行为。本文中使用的强迫行为根据dsm
‑
v由以下(1)和(2)限定：(1)个人感到被强迫响应于强迫观念或根据必须严格施加的规则而进行的重复行为(例如，洗手、排序、检查)或精神活动(例如，祈祷、计数、默默地重复说话)；以及(2)这些行为或精神活动旨在预防或减轻焦虑或痛苦，或预防一些害怕的事件或情况；然而，这些行为或精神活动与其旨在中和或预防的那些在现实方式方面无联系，或者明显是过度的。参见dsm
‑
v。
[0048]
在一些实施方案中，本公开内容的方法在有此需要的患者中减轻强迫观念行为。在另一些实施方案中，本公开内容的方法在有此需要的患者中减轻强迫行为。在一些实施方案中，本公开内容的方法在有此需要的患者中减轻强迫观念行为和强迫行为。
[0049]
本文中使用的如涉及焦虑、或强迫观念行为或强迫行为时使用的术语“减轻”是指所讨论症状的频率或严重程度的降低。可通过在基线(即治疗开始时)测量和在治疗一段时间之后再次测量症状的频率或严重程度来检测减轻。在一些实施方案中，治疗期为4周。
[0050]
焦虑的频率或严重程度的评估可使用例如以下的任何临床上公认的评估工具进行：例如，广泛性焦虑症7项(generalized anxiety disorder 7
‑
item，gad
‑
7)量表(来源：spitzer rl，kroenke k，williams jbw，lowe b.a brief measure for assessing generalized anxiety disorder.arch intern med.2006；166：1092
‑
1097)、汉密尔顿焦虑评定量表(hamilton anxiety rating scale，ham
‑
a)、广泛性焦虑症严重程度量表
(generalized anxiety disorder severity scale，gadss)、贝克焦虑量表(beck anxiety inventory，bai)、状态
‑
特质焦虑量表的特质焦虑分量表(trait anxiety subscale of the state
‑
trait anxiety inventory，stai
‑
t)、和宾夕法尼亚州立大学担忧问卷(penn state worry questionnaire，pswq)、利博维茨社交焦虑量表(liebowitz social anxiety scale)、社交恐惧量表(social phobia inventory)、简短社交恐惧量表(brief social phobia scale)、残疾简况(disability profile)、利博维茨自评残疾量表(liebowitz self
‑
rated disability scale)、社交恐惧安全行为量表(social phobia safety behaviors scale)和演讲自评量表(self
‑
statements during public speaking scale)、异常行为检查表
‑
社区(aberrant behavior checklist
‑
community)、spence儿童焦虑量表(spence children’s anxiety scale)、社交反应量表(social responsiveness scale)和临床总体印象量表(clinical global impression scale)。参见world j psychiatry.2012oct 22；2(5)：83
‑
85。还参见，os
ó
rio fl，crippa jas，loureiro sr.instruments for the evaluation of social phobia.in：axelby cp，编辑.social phobia：etiology,diagnoses and treatment.hauppauge：nova science publishers；2009.pp.1
‑
66。
[0051]
强迫观念行为和强迫行为的频率或严重程度的评估可使用任何临床上公认的评估工具进行，例如如耶鲁
‑
布朗强迫量表(yale
‑
brown obsessive
‑
compulsive scale，ybocs)、儿童耶鲁
‑
布朗强迫量表(children’s yale
‑
brown obsessive
‑
compulsive scale，cybocs)，和/或自我报告工具，例如强迫量表(obsessive
‑
compulsive inventory，oci；oci
‑
r)、帕多瓦量表(padua inventory)、重复行为量表(repetitive behavior scale)、spence儿童焦虑量表、社交反应量表、临床总体印象量表。
[0052]
本公开内容的方法包括向有此需要的对象施用有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂或其可药用盐。以上和整个公开内容中所采用的术语“有效量”是指在剂量和必要的时间段内有效地实现对于相关障碍、病症或副作用的治疗的期望结果的量。应当理解，本发明组分的有效量会随患者而不同，不仅与所选的特定化合物、组分或组合物，伴随药物，施用途径以及组分在个体中引起期望结果的能力相关，还与例如以下因素有关：待缓解的病症的疾病状态或严重程度，个体的激素水平、年龄、性别、体重，患者当时的状态以及治疗的病理性状况的严重程度、同时用药或然后特定患者所遵循的特殊饮食，以及本领域技术人员会意识到的其他因素，适当的剂量由主治医生判断。可调整剂量方案以提供改善的治疗响应。有效量也是其中组分在治疗上的有益作用胜过任何毒性作用或有害作用的量。
[0053]
根据本公开内容的方法的酪氨酸羟化酶抑制剂的施用可通过多种途径进行，包括经口、经鼻、皮下、静脉内、肌内、经皮、经阴道、经直肠或以其任意组合。
[0054]
在某些实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂是酪氨酸衍生物。酪氨酸衍生物可以能够以不同的异构体形式(包括立体异构体和对映体)存在。酪氨酸衍生物可例如以l型或d型二者存在。酪氨酸衍生物也可例如以外消旋形式存在。代表性的酪氨酸衍生物包括以下中的一种或更多种：(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(2
‑
氯
‑
4羟基苯基)丙酸甲酯、d
‑
酪氨酸乙酯盐酸盐、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(2，6
‑
二氯
‑
3,4
‑
二甲氧基苯基)丙酸甲酯、h
‑
d
‑
酪氨酸(tbu)
‑
烯丙酯盐酸盐、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
氯
‑
4,5
‑
二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(2
‑
氯
‑3‑
羟基
‑4‑
甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(4
‑
[(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基)甲氧基]苯基)丙酸甲酯、
(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(2
‑
氯
‑
3，4
‑
二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
氯
‑5‑
氟
‑4‑
羟基苯基)丙酸甲酯、2
‑
(乙酰氨基)
‑2‑
(4
‑
[(2
‑
氯
‑6‑
氟苄基)氧基]苄基丙二酸二乙酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
氯
‑4‑
甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
氯
‑4‑
羟基
‑5‑
甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(2,6
‑
二氯
‑3‑
羟基
‑4‑
甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
氯
‑4‑
羟基苯基)丙酸甲酯、h
‑
dl
‑
酪氨酸甲酯盐酸盐、h
‑
3，5
‑
二碘
‑
酪氨酸甲酯盐酸盐、h
‑
d
‑
3，5
‑
二碘
‑
酪氨酸甲酯盐酸盐、h
‑
d
‑
酪氨酸甲酯盐酸盐、d
‑
酪氨酸甲酯盐酸盐、d
‑
酪氨酸
‑
甲酯盐酸盐、甲基d
‑
酪氨酸酯盐酸盐、h
‑
d
‑
酪氨酸甲酯
·
盐酸盐、d
‑
酪氨酸甲酯盐酸盐、h
‑
d
‑
酪氨酸甲酯
‑
盐酸盐、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(4
‑
羟基苯基)丙酸、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(4
‑
羟基苯基)甲酯盐酸盐、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(4
‑
羟基苯基)丙酸甲酯盐酸盐、(2r)
‑2‑
氮烷基
‑3‑
(4
‑
羟基苯基)丙酸甲酯盐酸盐、3
‑
氯
‑
l
‑
酪氨酸、3
‑
硝基
‑
l
‑
酪氨酸、3
‑
硝基
‑
l
‑
酪氨酸乙酯盐酸盐、dl
‑
间
‑
酪氨酸、dl
‑
邻
‑
酪氨酸、boc
‑
酪氨酸(3，5
‑
i2)一osu、fmoc
‑
酪氨酸(3
‑
no2)
‑
oh、α
‑
甲基
‑
l
‑
酪氨酸、α
‑
甲基
‑
d
‑
酪氨酸、α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸、和α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸的c1‑
c
12
烷基酯盐，例如α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸甲酯盐酸盐。
[0055]
在本发明的某些实施方案中，酪氨酸衍生物是α
‑
甲基
‑
l
‑
酪氨酸。在另一些实施方案中，酪氨酸衍生物是α
‑
甲基
‑
d
‑
酪氨酸。在另一些实施方案中，酪氨酸衍生物是外消旋形式的α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸。
[0056]
在本发明的一个合适的实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂每天施用。在本发明的另一个合适的实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂以分开的剂量施用。在一些实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂每天施用三次。在一些实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂是长期需要的，而在另一些实施方案中，其可在获得满意的结果之后停止。在一些实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂的血浆半衰期(t
1/2
)为6至12小时。在这样的一些实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂优选每天施用两至三次。
[0057]
在一些方面中，每天施用约10至2000mg的酪氨酸羟化酶抑制剂(例如，α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸)，优选地，每天施用100至1200mg的酪氨酸羟化酶抑制剂，最优选地，每天施用200至900mg的酪氨酸羟化酶抑制剂(例如，α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸)。酪氨酸羟化酶抑制剂(例如，α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸)优选经口施用。日剂量可作为单剂量施用或作为分开的剂量在一天之中施用。特别优选分开给药。日剂量可作为分开的、基本相等的剂量施用。
[0058]
本公开内容的一些优选方面涉及通过向患者施用有效量的α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸来减轻患者的强迫观念或强迫行为的方法。这些方法导致患者的如dsm
‑
5中限定的强迫观念行为或强迫行为中至少一种减轻。在一些实施方案中，这些方法还导致使用以下评估的强迫观念行为或强迫行为的至少一个维度降低：异常行为检查表
‑
社区(abc
‑
c)、孤独症诊断观察表(autism diagnostic observation schedule，ados)、康纳斯父母评定量表(conners parent rating scale，cprs)、耶鲁
‑
布朗强迫量表(ybocs)、儿童耶鲁
‑
布朗强迫量表(cybocs)、强迫量表(oci；oci
‑
r)、帕多瓦量表、重复行为量表、spence儿童焦虑量表、社交反应量表或临床总体印象量表。根据这些方面，每天施用约10至2000mg的α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸，优选地，每天施用100至1200mg的α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸，更优选地，每天施用200至900mg的α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸。α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸优选经口施用。日剂量可作为单剂量施用或以分开的剂量在一天之中施用。日剂量可作为分开的、基本相等的剂量施用。特别优选α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸的三个、基本相等的日剂量。
[0059]
在本发明的一些实施方案中，提供了还包括在对象中评估强迫观念行为或强迫行为的方法。该评估步骤可在所述施用步骤之前或所述施用步骤之后进行。该评估步骤可使用适合目标行为的评估工具来进行，并且可包括本领域已知的一种或更多种标准评估工具，包括例如文兰适应行为量表第2版(vineland adaptive behavior scale 2
nd edition，vabs ii，vabs)问卷、孤独症诊断观察表(ados)、异常行为检查表
‑
社区(abc
‑
c)、spencer焦虑量表(spencer anxiety scale，sas)、重复行为评分
‑
修订版(repetitive behavior score
‑
revised，rbs
‑
r)、社交反应量表(srs)、康纳斯父母评定量表、耶鲁
‑
布朗强迫量表(ybocs)、儿童耶鲁
‑
布朗强迫量表(cybocs)、强迫量表(oci；oci
‑
r)、帕多瓦量表、重复行为量表、spence儿童焦虑量表、社交反应量表或临床总体印象量表。该评估步骤也可由正在治疗患者的医师通过临床观察来进行。
[0060]
本公开内容的另一些优选方面涉及通过向患者施用有效量的α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸来减轻患者的焦虑的方法。这些方法导致患者的焦虑减轻。在一些实施方案中，这些方法导致使用以下之一评估的焦虑的至少一个维度降低：汉密尔顿焦虑评定量表(ham
‑
a)、广泛性焦虑症严重程度量表(gadss)、贝克焦虑量表(bai)、状态
‑
特质焦虑量表的特质焦虑分量表(stai
‑
t)、和宾夕法尼亚州立大学担忧问卷(pswq)、利博维茨社交焦虑量表、社交恐惧量表、简短社交恐惧量表、残疾简况、利博维茨自评残疾量表、社交恐惧安全行为量表和演讲自评量表、社交恐惧症严重程度和变化表(social phobic disorders severity and change form，spd
‑
sc表)、异常行为检查表
‑
社区、spence儿童焦虑量表、社交反应量表和临床总体印象量表。根据这些方面，每天施用约10至2000mg的α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸，优选地，每天施用100至1200mg的α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸，更优选地，每天施用200至900mg的α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸。α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸优选经口施用。日剂量可作为单剂量施用或以分开剂量在一天之中施用。日剂量可作为分开的、基本相等的剂量施用。特别优选α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸的三个、基本相等的日剂量。
[0061]
在本发明的一些实施方案中，提供了还包括在对象中评估焦虑的方法。该评估步骤可在所述施用步骤之前或所述施用步骤之后进行。该评估步骤可使用适合焦虑症状的评估工具来进行，并且可包括本领域已知的一种或更多种标准评估工具，包括例如文兰适应行为量表第2版(vabs ii，vabs)问卷、孤独症诊断观察表(ados)、异常行为检查表
‑
社区(abc
‑
c)、spencer焦虑量表(sas)、重复行为评分
‑
修订版(rbs
‑
r)、社交反应量表(srs)、康纳斯父母评定量表、耶鲁
‑
布朗强迫量表(ybocs)、儿童耶鲁
‑
布朗强迫量表(cybocs)、强迫量表(oci；oci
‑
r)、帕多瓦量表、汉密尔顿焦虑量表(ham
‑
a)、利博维茨社交焦虑量表(lsas)、社交恐惧症严重程度和变化表(spd
‑
sc表)、广泛性焦虑症严重程度量表(gadss)、贝克焦虑量表(bai)、状态
‑
特质焦虑量表的特质焦虑分量表(stai
‑
t)、宾夕法尼亚州立大学担忧问卷(pswq)、简短社交恐惧量表、残疾简况、利博维茨自评残疾量表、社交恐惧症安全行为量表或演讲自评量表、异常行为检查表
‑
社区、spence儿童焦虑量表、社交反应量表和/或临床总体印象量表。该评估步骤也可由正在治疗患者的医师通过临床观察来进行。
[0062]
在本发明方法的一些实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂与其他药物组合施用于患者。如本文中使用的，组合施用药物不意味着任何特定的给药方案，而是意味着两种药物同时存在于患者体内或患者体上。因此，组合施用的药物可同时施用，或可顺序施用(例如，在一天中的不同时间)。
[0063]
在一些实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂与γ
‑
氨基丁酸(γ
‑
aminobutyric acid，gaba)组合施用。gaba可与酪氨酸羟化酶抑制剂同时施用。在另一些方面中，gaba可与酪氨酸羟化酶抑制剂分开施用，即在一天中的另一时间施用。在一些方面中，gaba在睡前施用。通常，gaba的剂量为约5mg至约30mg，例如5、10、15、20、25或约30mg的gaba，15mg的gaba是特别优选的。
[0064]
因此，在一些实施方案中，本公开内容提供了在有此需要的对象中治疗焦虑相关病症的方法或在有此需要的对象中减轻焦虑、强迫观念行为或强迫行为的方法，其包括向有此需要的对象施用有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂和gaba。在一些实施方案中，本公开内容提供了在有此需要的对象中治疗焦虑相关病症的方法或在有此需要的对象中减轻焦虑、强迫观念行为或强迫行为的方法，其包括向有此需要的对象施用有效量的α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸和gaba。
[0065]
在另一些实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂与血清素或褪黑素、或其可药用盐组合施用。血清素或褪黑素可与酪氨酸羟化酶抑制剂同时施用。在另一些方面中，血清素或褪黑素可与酪氨酸羟化酶抑制剂分开施用，即在一天中的另一时间施用。在一些方面中，血清素或褪黑素在睡前施用。在一些实施方案中，本公开内容提供了在有此需要的对象中治疗焦虑相关病症的方法或在有此需要的对象中减轻焦虑、强迫观念行为或强迫行为的方法，其包括向有此需要的对象施用有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂和血清素或褪黑素。在一些实施方案中，本公开内容提供了在有此需要的对象中治疗焦虑相关病症的方法或在有此需要的对象中减轻焦虑、强迫观念行为或强迫行为的方法，其包括向有此需要的对象施用有效量的α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸和血清素或褪黑素，或其可药用盐。
[0066]
在另一些方面中，酪氨酸羟化酶抑制剂与另一常用于治疗asd、注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder，adhd)、ocd、gad或sad的药物组合施用。例如，酪氨酸羟化酶抑制剂可与以下一起施用：影响神经传递的药物(例如苯丙胺(amphetamine)、哌甲酯(methylphenidate)等)、例如精神药物(例如利培酮)、神经递质再摄取抑制剂(例如氟西汀)、刺激谷氨酰胺能传递的化合物(例如，ly2140023)和/或影响胆碱能、血清素能、血管升压素、催产素或谷氨酸调节的神经传递的化合物(例如，加兰他敏(galantamine))，或其可药用盐。因此，本公开内容还涉及其中将有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂(例如，α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸)与有效量的影响神经传递的化合物组合施用的方法，所述影响神经传递的化合物例如精神药物、神经递质再摄取抑制剂、刺激谷氨酰胺能传递的化合物和/或影响胆碱能、血清素能、血管升压素、催产素或谷氨酸调节的神经传递的化合物，或其可药用盐。
[0067]
在一些实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂与例如以下的β
‑
肾上腺素能激动剂(也称为β受体激动剂)组合施用：例如沙丁胺醇(albuterol)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、非诺特罗(fenoterol)、福莫特罗(formoterol)、异丙肾上腺素(isoproterenol)、奥西那林(metaproterenol)、沙美特罗(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、克仑特罗(clenbuterol)、异他林(isoetarine)、吡布特罗(pirbuterol)、丙卡特罗(procaterol)、利托君(ritodrine)、肾上腺素(epinephrine)、或其可药用盐、及其组合。沙丁胺醇是特别优选的β
‑
肾上腺素能激动剂。
[0068]
在另一些实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂与例如以下的精神药理学药物组合施
用：例如阿立哌唑(aripiprazole)、匹莫范色林(pimavanserin)、奥氮平(olanzapine)、阿塞那平(asenapine)、氯氮平(clozapine)、奎硫平(quetiapine)、利培酮、鲁拉西酮(lurasidone)、卡利拉嗪(cariprazine)、帕利哌酮(paliperidone)、依匹哌唑(brexpiprazole)、伊潘立酮(iloperidone)、齐拉西酮(ziprasidone)或巴洛伐坦(balovaptan)，或其可药用盐。在一些优选实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂是α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸，并且精神药理学药物是阿立哌唑、利培酮或巴洛伐普坦。
[0069]
在另一些实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂与血管升压素或血管升压素类似物、例如如去氨加压素、苯赖加压素、鸟氨加压素、塞立加压素(selepressin)和特利加压素(terlipressin)组合施用。在一些实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂与去氨加压素组合施用。
[0070]
在另一些实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂与抗抑郁药、例如如选择性血清素再摄取抑制剂(ssri)(例如，氟西汀、舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰、氟伏沙明和帕罗西汀，或其可药用盐)组合施用。在一些优选实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂是α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸，并且抗抑郁药是氟西汀或舍曲林。
[0071]
在另一些实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂与其他抗焦虑药组合施用，所述其他抗焦虑药例如巴比妥类、氨基甲酸盐/酯、抗组胺药(例如，羟嗪(hydroxyzine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)或苯海拉明(diphenhydramine))、阿片类(例如，氢可酮(hydrocodone)、芬太尼(fentanyl)、丁丙诺啡(buprenorphine))、苯二氮类(benzodiazepine)(例如，阿普唑仑(alprazolam)、氯硝西泮(clonazepam)、地西泮(diazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、氯氮卓(chlordiazepoxide))、β受体阻滞剂(例如，普萘洛尔(propranolol)、阿替洛尔(atenolol))、三环类抗抑郁剂(例如，丙咪嗪(imipramine)、地昔帕明(desipramine)、去甲替林(nortriptyline)、阿米替林(amitriptyline)、多虑平(doxepin)、氯丙咪嗪(clomipramine))、四环类抗抑郁剂(例如，米氮平(mirtazapine))、其他抗抑郁剂(例如，曲唑酮(trazodone))、单胺氧化酶抑制剂(monoamine oxidase inhibitor，maoi)(例如，苯乙肼(phenelzine)、反苯环丙胺(tranylcypromine)、异卡波肼(isocarboxazid)、吗氯贝胺(moclobemide))、血清素
‑
去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)(例如，文拉法辛、度洛西汀)、温和镇静剂(例如，丁螺环酮(buspirone))、抗惊厥药(丙戊酸盐/酯、普瑞巴林(pregabalin)、加巴喷丁(gabapentin))、安非他酮(bupropion)、α受体阻滞剂(例如，哌唑嗪(prazosin))，或其可药用盐。
[0072]
虽然旨在不受任何特定操作机制约束，但认为根据本发明的酪氨酸羟化酶抑制剂通过抑制儿茶酚胺合成中的第一且限速的步骤，即酪氨酸转化至二羟基苯丙氨酸(dihydroxyphenylalanine，dopa)并且因此降低多巴胺(dopamine，da)、去甲肾上腺素(norepinephrine，ne)和肾上腺素(epinephrine，e)的合成和随后突触释放来发挥功能。
[0073]
本文还提供了包含酪氨酸羟化酶抑制剂以及用于其的包装的药盒。在一些实施方案中，药盒还包含其他可用于治疗ocd或sad的药物，包括例如gaba、血清素、褪黑素、β肾上腺素能激动剂、抗焦虑药、精神药理学药物、抗抑郁剂。在一些实施方案中，药盒包含酪氨酸羟化酶抑制剂和选自以下的药物：沙丁胺醇、阿普唑仑、阿米替林、阿立哌唑、阿塞那平、阿替洛尔、巴洛伐普坦、依匹哌唑、丁丙诺啡、安非他酮、丁螺环酮、卡利拉嗪、氯氮卓、氯苯那敏、西酞普兰、克仑特罗、氯丙咪嗪、氯硝西泮、氯氮平、地昔帕明、地西泮、苯海拉明、多虑
平、度洛西汀、肾上腺素、艾司西酞普兰、非诺特罗、芬太尼、氟西汀、氟伏沙明、福莫特罗、加巴喷丁、氢可酮、羟嗪、伊潘立酮、丙咪嗪、异卡波肼、异他林、异丙肾上腺素、左旋沙丁胺醇、劳拉西泮、鲁拉西酮、奥西那林、米氮平、吗氯贝胺、去甲替林、奥氮平、奥沙西泮、帕利哌酮、帕罗西汀、苯乙肼、匹莫范色林、吡布特罗、哌唑嗪、普瑞巴林、丙卡特罗、普萘洛尔、奎硫平、利培酮、利托君、沙美特罗、舍曲林、特布他林、反苯环丙胺、曲唑酮、丙戊酸盐/酯、文拉法辛、去氨加压素、苯赖加压素、鸟氨加压素、塞立加压素、特利加压素或齐拉西酮，或其可药用盐。这样的药盒可用于实施本公开内容的方法。酪氨酸羟化酶抑制剂可以是酪氨酸衍生物。酪氨酸衍生物可包括能够以异构体形式存在的酪氨酸衍生物。酪氨酸衍生物可包括其l型或其d型的酪氨酸衍生物。酪氨酸衍生物也可例如以外消旋形式存在。代表性的酪氨酸衍生物包括以下中的一种或更多种：(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(2
‑
氯
‑
4羟基苯基)丙酸甲酯、d
‑
酪氨酸乙酯盐酸盐、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(2，6
‑
二氯
‑
3，4
‑
二甲氧基苯基)丙酸甲酯、h
‑
d
‑
酪氨酸(tbu)
‑
烯丙酯盐酸盐、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
氯
‑
4，5
‑
二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(2
‑
氯
‑3‑
羟基
‑4‑
甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(4
‑
[(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基)甲氧基]苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(2
‑
氯
‑
3，4
‑
二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
氯
‑5‑
氟
‑4‑
羟基苯基)丙酸甲酯、2
‑
(乙酰氨基)
‑2‑
(4
‑
[(2
‑
氯
‑6‑
氟苄基)氧基]苄基丙二酸二乙酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
氯
‑4‑
甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
氯
‑4‑
羟基
‑5‑
甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(2，6
‑
二氯
‑3‑
羟基
‑4‑
甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
氯
‑4‑
羟基苯基)丙酸甲酯、h
‑
dl
‑
酪氨酸
‑
甲酯盐酸盐、h
‑
3，5
‑
二碘
‑
酪氨酸
‑
甲酯盐酸盐、h
‑
d
‑
3，5
‑
二碘
‑
酪氨酸
‑
甲酯盐酸盐、h
‑
d
‑
酪氨酸
‑
甲酯盐酸盐、d
‑
酪氨酸甲酯盐酸盐、d
‑
酪氨酸
‑
甲酯盐酸盐、甲基d
‑
酪氨酸酯盐酸盐、h
‑
d
‑
酪氨酸
‑
甲酯
·
盐酸盐、d
‑
酪氨酸甲酯盐酸盐、h
‑
d
‑
酪氨酸
‑
甲酯
‑
盐酸盐、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(4
‑
羟基苯基)丙酸、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(4
‑
羟基苯基)甲酯盐酸盐、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(4
‑
羟基苯基)丙酸甲酯盐酸盐、(2r)
‑2‑
氮烷基
‑3‑
(4
‑
羟基苯基)丙酸甲酯盐酸盐、3
‑
氯
‑
l
‑
酪氨酸、3
‑
硝基
‑
l
‑
酪氨酸、3
‑
硝基
‑
l
‑
酪氨酸乙酯盐酸盐、dl
‑
间
‑
酪氨酸、dl
‑
邻
‑
酪氨酸、boc
‑
酪氨酸(3，5
‑
i2)
‑
osu、fmoc
‑
酪氨酸(3
‑
no2)
‑
oh、α
‑
甲基
‑
l
‑
酪氨酸、α
‑
甲基
‑
d
‑
酪氨酸和α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸。在本发明的某些实施方案中，酪氨酸衍生物是α
‑
甲基
‑
l
‑
酪氨酸。在本发明的另一些具体实施方案中，酪氨酸衍生物是α
‑
甲基
‑
d
‑
酪氨酸。在另一些实施方案中，酪氨酸衍生物是外消旋形式的α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸。
[0074]
提供以下实施例以补充在前的公开内容并提供对本文所述主题的更好理解。这些实施例不应被视为限制所描述的主题。应当理解，本文中所描述的实例和实施方案仅用于举例说明目的，并且根据其的多种修改或变化对于本领域技术人员而言将是显而易见的，并且将包括在本发明的真实范围内且可在不脱离本发明的真实范围的情况下作出。
[0075]
实施例1
[0076]
在下文描述的研究过程中，观察到患有ocd或sad的患者具有改善的焦虑相关症状。
[0077]
研究名称：针对l1
‑
79在孤独症治疗中的用途的双盲、随机化、安慰剂对照、剂量范围研究
[0078]
研究设计：盲法、随机化、4
‑
组、4
‑
周治疗期。治疗组由100mg或200mg剂量的α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸(即l1
‑
79)或安慰剂每日三次(tid)组成。
[0079]
样本量：n＝30；随机化且以10开放标记分为4组：
[0080]
第1组(n＝10)100mg l1
‑
79(1
×
100mg胶囊剂 1安慰剂)tid
[0081]
第2组(n＝5)100mg l1
‑
79(1
×
100mg胶囊剂 1安慰剂)tid
[0082]
第3组(n＝10)200mg l1
‑
79(2
×
100mg胶囊剂)tid
[0083]
第4组(n
‑
5)200mg l1
‑
79(2
×
100mg胶囊剂)tid
[0084]
第5组(n＝10)安慰剂(3安慰剂)tid
[0085]
研究群体：满足纳入标准并且能够完成标准化测量而允许其参与本研究的年龄在13至21岁之间、被诊断患有孤独症的男性对象。
[0086]
主要纳入标准：年龄在13至21岁之间的男性，签署知情同意书，临床实验室值正常，孤独症谱系障碍的dsm
‑
5依从性诊断，由孤独症诊断访谈综述(autistic diagnosis interview review，adir)以及由与孤独症诊断一致的孤独症诊断观察表(ados)评分确认。不超过一种伴随药物，在登记之前至少2周使用稳定伴随用药，并且在试验期间在心理社会学干预下没有计划改变。
[0087]
主要排除标准：任何共病，包括脆性x综合征、癫痫、瑞特综合征、adhd，或除孤独症之外需要治疗的其他疾病或综合征。任何其他精神病症，或实验室值超范围。精神分裂症、分裂情感障碍、酒精使用障碍的dsm
‑
5诊断；活跃医学问题：不稳定性癫痫(过去一个月内＞2次)，严重的身体疾病；
[0088]
实验性治疗：l1
‑
79以100或200mg的剂量，每天3次，持续4周。
[0089]
非实验性治疗：安慰剂。
[0090]
剂量和施用：l1
‑
79或安慰剂按照随机化根据上述方案经口施用。
[0091]
评价时间表：在加入研究之前一周内、以及在整个给药期间每周、以及在停止治疗之后4周再次评价对象。
[0092]
安全性量度：定期安排的完整历史记录和体格检查，包括直立血压测量、生命体征、cbc、差异、血小板计数、尿液分析；血清酶，包括总蛋白、白蛋白、葡萄糖、bun、肌酐、直接和总胆红素、碱性磷酸酶、磷、钙、ast、alt、钠、钾、氯化物、碳酸氢盐、t4、tsh、和不良事件评估。在研究筛选访问和在第4周治疗访问(给药结束)时获取心电图。
[0093]
研究终点：主要终点是基于报告的不良事件和包括直立血压、临床实验室量度和ecg在内的体格检查参数的基线变化对l1
‑
79安全性的评估。次要终点包括主治医师评估，如由临床总体印象量表量化的，其基于多种心理测试中与基线的变化，包括文兰适应行为量表第2版(vabs ii，vabs)问卷、孤独症诊断观察表(ados)、异常行为检查表
‑
社区(abc
‑
c)、spencer焦虑量表(sas)、重复行为评分
‑
修订版(rbs
‑
r)、社交反应量表(srs)，以及其在临床上的个人观察，以及在ados测试期间(根据该方案)获取的视频图形信息和在本研究过程中由护理者提供的轶事。
[0094]
强迫症状的改善
[0095]
在本研究的过程中，被诊断患有孤独症谱系障碍以及患有强迫症和注意缺陷/多动障碍中一种或更多种的患者经历了强迫症状的减轻，如通过下面的案例研究所示。
[0096]
强迫症状可包括仪式性和重复性/限制性行为，并且强迫思维使患者难以完成任务或专心谈话。
[0097]
所有患者每天三次接受100至200mg的l1
‑
79。在ocd症状改善组中的患者均未接受
用于强迫症的药物。
[0098]
最初在基线时、和在积极治疗结束时使用重复行为量表、spence儿童焦虑量表、社交反应量表、临床总体印象量表和直接父母报告记录强迫症状。
[0099]
对象02
‑
002显示ocd症状减轻，如通过根据srs/dsm
‑
5在重复性行为与限制性兴趣(repetitive behavior and restrictive interests)中从96的重度评分降低至73的中度评分测量的。
[0100]
对象02
‑
003显示ocd症状改善，在第4周时根据srs/dsm
‑
5在重复性行为与限制性兴趣中从重度至中度。
[0101]
对象02
‑
004根据cgi
‑
i的刻板与限制性兴趣(stereotypic and restricted interests)部分被评为“很大改善”。
[0102]
对象02
‑
007根据srs/dsm
‑
5重复行为与限制性兴趣分量表，以及根据spence儿童焦虑量表ocd评分(焦虑患病儿童的3.0至正常/无ocd的0)ocd症状从中度减轻至在正常范围内。
[0103]
对象02
‑
012显示ocd症状正常化，这根据srs/dsm
‑
5重复行为与限制性兴趣从80评分(重度)到46评分(在正常范围内)并且根据cgi
‑
i评分为“很大改善”。父母评论，“他的注视不像现在一样。”[0104]
对象02
‑
16的srs/dsm
‑
5重复行为与限制性兴趣从65评分(轻度)到46评分(在正常范围内)。cgi
‑
严重程度量表在刻板行为与限制性兴趣方面从轻度ill到正常。
[0105]
对象02
‑
020显示出根据srs/dsm
‑
5重复行为与限制性兴趣从85评分(重度)到73评分(中度)的ocd症状改善。
[0106]
一名在基线时除了其强迫性兴趣领域之外不能谈论任何事情的患者，在使用活性药物4周之后能够就他人感兴趣的事情进行交谈，因为其更少地专注于他自已的强迫思维。
[0107]
一名在基线时经历过自伤性强迫行为的患者在使用活性药物3周之后完全停止自伤。
[0108]
社交焦虑症状的改善
[0109]
在本研究的过程中，被诊断患有孤独症谱系障碍以及患有社交焦虑症和广泛性焦虑症中一种或更多种的患者经历了社交焦虑症状减轻，如通过下面的案例研究所示。
[0110]
社交焦虑症状包括以下中的一种或更多种：与和人会见和交谈相关的恐惧、逃避以往会引起显著焦虑的社交场合、预期社交情境时的焦虑以及无法开始与他人交谈。在基线时使用异常行为检查表
‑
社区、spence儿童焦虑量表、社交反应量表和/或临床总体印象量表和直接父母报告记录社交焦虑症状的存在。
[0111]
所有患者每天三次接受100至200mg的l1
‑
79。在社交焦虑症状改善组中的患者均未接受用于社交焦虑症的药物。
[0112]
对象02
‑
002显示出abc
‑
c社交退缩(social withdrawal)方面从98％到75％的显著改善。基于srs/dsm
‑
5社交沟通量表(social communication scale)，该对象在使用l1
‑
794周之后从在重度范围内到中度范围。根据在第4周cgi
‑
i社交互动与交流(social interaction and communication)方面，该对象被评定为“很大改善”。
[0113]
对象02
‑
007显示出截止治疗4周abc
‑
c社交退缩方面从75％到低于40％的显著改善。
[0114]
对象02
‑
009显示出在用l1
‑
79治疗的第4周时abc
‑
c社交退缩方面从91％下降至63％的显著改善。
[0115]
对象02
‑
012显示出在abc
‑
c社交退缩方面从84％到低于40％的显著改善。基于srs/dsm
‑
5社交沟通量表，该对象在使用l1
‑
794周之后从在重度范围内到在正常范围内。根据在第4周的cgi
‑
i社交互动与交流方面，该对象被评定为“很大改善”。cgi严重程度评分从中度ill至临界ill。
[0116]
对象02
‑
014显示出社交焦虑症状改善，其基于根据社交互动与交流方面的cgi
‑
i评分为“很大改善”。在社交互动方面，cgi严重程度评分从显著ill到中度ill。
[0117]
对象02
‑
016显示出根据srs/dsm
‑
5社交交流量表的社交焦虑改善。该对象在使用l1
‑
79 4周之后从在轻度缺陷范围内到在正常范围内。基于在第4周的cgi
‑
i社交互动与交流方面，该对象被评定为“很大改善”。在社交互动与交流方面，cgi严重程度评分从轻度ill到正常。在第4周，对象02
‑
016表示“我发现与他人交谈更容易。我也注意到我已经冷静了很多。”[0118]
对象02
‑
022显示出根据cgi
‑
i社交互动与交流方面的社交焦虑改善。该对象在使用l1
‑
79治疗第4周时被评定为“很大改善”。
[0119]
实施例2显示强迫观念和强迫行为减轻的案例研究
[0120]
asd患者(对象jw)具有消极影响其功能的强迫思维和强迫行为的历史。由于强迫思维的强度，强迫思维使jw难以与他人进行有意义的交谈或了解其周围的事物。当服用l1
‑
79(100至200mg，每天三次)时，强迫思维显著减轻至jw能够与他人进行有意义交谈、理解概念并进行观察的程度，这些在其他情况下由于强迫思维的强度而不会发生。僵化和顽固思维也减轻。强迫行为/日常可延迟或跳过，因为有其他有趣的事情取代了进行强迫行为或固守强迫思维的需要。
[0121]
本公开内容还涉及以下方面：
[0122]
方面1.治疗焦虑相关病症的方法，所述方法包括向有此需要的对象施用有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂。
[0123]
方面2.方面1所述的方法，其中所述焦虑相关病症是强迫症或社交焦虑症。
[0124]
方面3.方面2所述的方法，其中所述焦虑相关病症是强迫症。
[0125]
方面4.方面2所述的方法，其中所述焦虑相关病症是社交焦虑症。
[0126]
方面5.减轻焦虑、强迫观念行为或强迫行为的方法，所述方法包括向有此需要的对象施用有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂。
[0127]
方面6.方面5所述的方法，其中所述方法用于减轻焦虑。
[0128]
方面7.方面5所述的方法，其中所述方法用于减轻强迫观念行为或强迫行为。
[0129]
方面8.方面1至7中任一项所述的方法，其中所述酪氨酸羟化酶抑制剂为(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(2
‑
氯
‑
4羟基苯基)丙酸甲酯、d
‑
酪氨酸乙酯盐酸盐、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(2，6
‑
二氯
‑
3，4
‑
二甲氧基苯基)丙酸甲酯、h
‑
d
‑
酪氨酸(tbu)
‑
烯丙酯盐酸盐、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
氯
‑
4，5
‑
二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(2
‑
氯
‑3‑
羟基
‑4‑
甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(4
‑
[(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基)甲氧基]苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(2
‑
氯
‑
3，4
‑
二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
氯
‑5‑
氟
‑4‑
羟基苯基)丙酸甲酯、2
‑
(乙酰氨基)
‑2‑
(4
‑
[(2
‑
氯
‑6‑
氟苄基)氧基]苄基丙二酸二乙酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
氯
‑4‑
甲氧基苯基)
丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
氯
‑4‑
羟基
‑5‑
甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(2，6
‑
二氯
‑3‑
羟基
‑4‑
甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
氯
‑4‑
羟基苯基)丙酸甲酯、h
‑
dl
‑
酪氨酸甲酯盐酸盐、h
‑
3，5
‑
二碘
‑
酪氨酸甲酯盐酸盐、h
‑
d
‑
3，5
‑
二碘
‑
酪氨酸甲酯盐酸盐、h
‑
d
‑
酪氨酸甲酯盐酸盐、d
‑
酪氨酸甲酯盐酸盐、d
‑
酪氨酸
‑
甲酯盐酸盐、甲基d
‑
酪氨酸酯盐酸盐、h
‑
d
‑
酪氨酸甲酯
·
盐酸盐、d
‑
酪氨酸甲酯盐酸盐、h
‑
d
‑
酪氨酸甲酯
‑
盐酸盐、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(4
‑
羟基苯基)丙酸、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(4
‑
羟基苯基)甲酯盐酸盐、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(4
‑
羟基苯基)丙酸甲酯盐酸盐、(2r)
‑2‑
氮烷基
‑3‑
(4
‑
羟基苯基)丙酸甲酯盐酸盐、3
‑
氯
‑
l
‑
酪氨酸、3
‑
硝基
‑
l
‑
酪氨酸、3
‑
硝基
‑
l
‑
酪氨酸乙酯盐酸盐、dl
‑
间
‑
酪氨酸、dl
‑
邻
‑
酪氨酸、boc
‑
酪氨酸(3，5
‑
i2)
‑
osu、fmoc
‑
酪氨酸(3
‑
no2)
‑
oh、α
‑
甲基
‑
l
‑
酪氨酸、α
‑
甲基
‑
d
‑
酪氨酸或α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸。
[0130]
方面9.方面8所述的方法，其中所述酪氨酸羟化酶抑制剂是α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸。
[0131]
方面10.方面1至9中任一项所述的方法，其中所述酪氨酸羟化酶抑制剂经口施用。
[0132]
方面11.前述方面中任一项所述的方法，其中每天施用100至1200mg的所述酪氨酸羟化酶抑制剂。
[0133]
方面12.方面11所述的方法，其中每天施用200至900mg的所述酪氨酸羟化酶抑制剂。
[0134]
方面13.前述方面中任一项所述的方法，其中所述酪氨酸羟化酶抑制剂以分开的、基本相等的剂量施用。
[0135]
方面14.前述方面中任一项所述的方法，其还包括施用有效量的gaba。
[0136]
方面15.前述方面中任一项所述的方法，其还包括施用有效量的血清素或褪黑素，或其可药用盐。
[0137]
方面16.前述方面中任一项所述的方法，其还包括施用有效量的血管升压素或血管升压素类似物。
[0138]
方面17.方面16所述的方法，其中所述血管升压素类似物是去氨加压素、苯赖加压素、鸟氨加压素、塞立加压素或特利加压素。
[0139]
方面18.前述方面中任一项所述的方法，其还包括施用有效量的影响神经传递的化合物。
[0140]
方面19.方面18所述的方法，其中所述影响神经传递的化合物是精神药物、神经递质再摄取抑制剂、刺激谷氨酰胺能传递的化合物、或者影响胆碱能、血清素能、血管升压素、催产素或谷氨酸调节的神经传递的化合物。
[0141]
方面20.前述方面中任一项所述的方法，其还包括施用有效量的β
‑
肾上腺素能激动剂、精神药理学药物、抗焦虑药或抗抑郁剂。
[0142]
方面21.方面20所述的方法，其中所述β
‑
肾上腺素能激动剂是沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、非诺特罗、福莫特罗、异丙肾上腺素、奥西那林、沙美特罗、特布他林、克仑特罗、异他林、吡布特罗、丙卡特罗、利托君或肾上腺素，或其可药用盐。
[0143]
方面22.方面20所述的方法，其中所述精神药理学药物是阿立哌唑、匹莫范色林、奥氮平、阿塞那平、氯氮平、奎硫平、利培酮、鲁拉西酮、卡利拉嗪、帕利哌酮、依匹哌唑、伊潘立酮、齐拉西酮或巴洛伐坦，或其可药用盐。
[0144]
方面23.方面20所述的方法，其中所述抗焦虑药是巴比妥类、氨基甲酸盐/酯、抗组
胺药、阿片类、苯二氮类、β受体阻滞剂、三环类抗抑郁剂、四环类抗抑郁剂、单胺氧化酶抑制剂(maoi)、血清素
‑
去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)、温和镇静剂、抗惊厥药、安非他酮或α受体阻滞剂。
[0145]
方面24.方面23所述的方法，其中所述抗焦虑药是羟嗪、氯苯那敏、苯海拉明、氢可酮、芬太尼、丁丙诺啡、阿普唑仑、氯硝西泮、地西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、氯氮卓、普萘洛尔、阿替洛尔、丙咪嗪、地昔帕明、去甲替林、阿米替林、多虑平、氯丙咪嗪、米氮平、曲唑酮、苯乙肼、反苯环丙胺、异卡波肼、吗氯贝胺、艾司西酞普兰、西酞普兰、文拉法辛、度洛西汀、丁螺环酮、丙戊酸盐/酯、普瑞巴林、加巴喷丁、安非他酮、哌唑嗪，或其可药用盐。
[0146]
方面25.方面20所述的方法，其中所述抗抑郁剂是氟西汀、舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰、氟伏沙明或帕罗西汀，或其可药用盐。
[0147]
方面26.治疗焦虑相关病症的方法，所述方法包括向有此需要的对象施用有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂。
[0148]
方面27.方面26所述的方法，其中所述焦虑相关病症是强迫症或社交焦虑症。
[0149]
方面28.方面27所述的方法，其中所述焦虑相关病症是强迫症。
[0150]
方面29.方面27所述的方法，其中所述焦虑相关病症是社交焦虑症。
[0151]
方面30.减轻焦虑、强迫观念行为或强迫行为的方法，所述方法包括向有此需要的对象施用有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂。
[0152]
方面31.方面30所述的方法，其中所述方法用于减轻焦虑。
[0153]
方面32.方面30所述的方法，其中所述方法用于减轻强迫观念行为或强迫行为。
[0154]
方面33.方面26至32中任一项所述的方法，其中所述酪氨酸羟化酶抑制剂为(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(2
‑
氯
‑
4羟基苯基)丙酸甲酯、d
‑
酪氨酸乙酯盐酸盐、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(2，6
‑
二氯
‑
3，4
‑
二甲氧基苯基)丙酸甲酯、h
‑
d
‑
酪氨酸(tbu)
‑
烯丙酯盐酸盐、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
氯
‑
4，5
‑
二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(2
‑
氯
‑3‑
羟基
‑4‑
甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(4
‑
[(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基)甲氧基]苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(2
‑
氯
‑
3，4
‑
二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
氯
‑5‑
氟
‑4‑
羟基苯基)丙酸甲酯、2
‑
(乙酰氨基)
‑2‑
(4
‑
[(2
‑
氯
‑6‑
氟苄基)氧基]苄基丙二酸二乙酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
氯
‑4‑
甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
氯
‑4‑
羟基
‑5‑
甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(2，6
‑
二氯
‑3‑
羟基
‑4‑
甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
氯
‑4‑
羟基苯基)丙酸甲酯、h
‑
dl
‑
酪氨酸甲酯盐酸盐、h
‑
3，5
‑
二碘
‑
酪氨酸甲酯盐酸盐、h
‑
d
‑
3，5
‑
二碘
‑
酪氨酸甲酯盐酸盐、h
‑
d
‑
酪氨酸甲酯盐酸盐、d
‑
酪氨酸甲酯盐酸盐、d
‑
酪氨酸
‑
甲酯盐酸盐、甲基d
‑
酪氨酸酯盐酸盐、h
‑
d
‑
酪氨酸甲酯
·
盐酸盐、d
‑
酪氨酸甲酯盐酸盐、h
‑
d
‑
酪氨酸甲酯
‑
盐酸盐、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(4
‑
羟基苯基)丙酸、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(4
‑
羟基苯基)甲酯盐酸盐、(2r)
‑2‑
氨基
‑3‑
(4
‑
羟基苯基)丙酸甲酯盐酸盐、(2r)
‑2‑
氮烷基
‑3‑
(4
‑
羟基苯基)丙酸甲酯盐酸盐、3
‑
氯
‑
l
‑
酪氨酸、3
‑
硝基
‑
l
‑
酪氨酸、3
‑
硝基
‑
l
‑
酪氨酸乙酯盐酸盐、dl
‑
间
‑
酪氨酸、dl
‑
邻
‑
酪氨酸、boc
‑
酪氨酸(3，5
‑
i2)
‑
osu、fmoc
‑
酪氨酸(3
‑
no2)
‑
oh、α
‑
甲基
‑
l
‑
酪氨酸、α
‑
甲基
‑
d
‑
酪氨酸、α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸、或α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸的c1‑
c
12
烷基酯盐，例如α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸甲酯盐酸盐。
[0155]
方面34.方面33所述的方法，其中所述酪氨酸羟化酶抑制剂是α
‑
甲基
‑
dl
‑
酪氨酸。
[0156]
方面35.方面26至34中任一项所述的方法，其中所述酪氨酸羟化酶抑制剂经口施
用。
[0157]
方面36.方面26至35中任一项所述的方法，其中每天施用100至1200mg的所述酪氨酸羟化酶抑制剂。
[0158]
方面37.方面36所述的方法，其中每天施用200至900mg的所述酪氨酸羟化酶抑制剂。
[0159]
方面38.方面26至37中任一项所述的方法，其中所述酪氨酸羟化酶抑制剂以分开的、基本相等的剂量施用。
[0160]
方面39.方面26至38中任一项所述的方法，其还包括施用有效量的gaba。
[0161]
方面40.方面26至39中任一项所述的方法，其还包括施用有效量的血清素或褪黑素，或其可药用盐。
[0162]
方面41.方面26至40中任一项所述的方法，其还包括施用有效量的血管升压素或血管升压素类似物。
[0163]
方面42.方面41所述的方法，其中所述血管升压素类似物是去氨加压素、苯赖加压素、鸟氨加压素、塞立加压素或特利加压素。
[0164]
方面43.方面26至42中任一项所述的方法，其还包括施用有效量的影响神经传递的化合物。
[0165]
方面44.方面43所述的方法，其中所述影响神经传递的化合物是精神药物、神经递质再摄取抑制剂、刺激谷氨酰胺能传递的化合物、或者影响胆碱能、血清素能、血管升压素、催产素或谷氨酸调节的神经传递的化合物。
[0166]
方面45.方面26至44中任一项所述的方法，其还包括施用有效量的β
‑
肾上腺素能激动剂、精神药理学药物、抗焦虑药或抗抑郁剂。
[0167]
方面46.方面45所述的方法，其中所述β
‑
肾上腺素能激动剂是沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、非诺特罗、福莫特罗、异丙肾上腺素、奥西那林、沙美特罗、特布他林、克仑特罗、异他林、吡布特罗、丙卡特罗、利托君或肾上腺素，或其可药用盐。
[0168]
方面47.方面45所述的方法，其中所述精神药理学药物是阿立哌唑、匹莫范色林、奥氮平、阿塞那平、氯氮平、奎硫平、利培酮、鲁拉西酮、卡利拉嗪、帕利哌酮、依匹哌唑、伊潘立酮、齐拉西酮或巴洛伐坦，或其可药用盐。
[0169]
方面48.方面45所述的方法，其中所述抗焦虑药是巴比妥类、氨基甲酸盐/酯、抗组胺药、阿片类、苯二氮类、β受体阻滞剂、三环类抗抑郁剂、四环类抗抑郁剂、单胺氧化酶抑制剂(maoi)、血清素
‑
去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)、温和镇静剂、抗惊厥药、安非他酮或α受体阻滞剂。
[0170]
方面49.方面48所述的方法，其中所述抗焦虑药是羟嗪、氯苯那敏、苯海拉明、氢可酮、芬太尼、丁丙诺啡、阿普唑仑、氯硝西泮、地西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、氯氮卓、普萘洛尔、阿替洛尔、丙咪嗪、地昔帕明、去甲替林、阿米替林、多虑平、氯丙咪嗪、米氮平、曲唑酮、苯乙肼、反苯环丙胺、异卡波肼、吗氯贝胺、艾司西酞普兰、西酞普兰、文拉法辛、度洛西汀、丁螺环酮、丙戊酸盐/酯、普瑞巴林、加巴喷丁、安非他酮、哌唑嗪，或其可药用盐。
[0171]
方面50.方面45所述的方法，其中所述抗抑郁剂是氟西汀、舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰、氟伏沙明或帕罗西汀，或其可药用盐。
再多了解一些
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