减少组合在一起用于眼科用途的抗生素-抗炎药组合物中的抗生素剂量的制作方法

技术领域：
眼部疾病通常具有相互伴随的炎症和感染方面的组合。从眼睛的最内侧区域到最外侧区域，我们发现以下清晰的物理区域：视网膜、玻璃体、角膜、晶状体、眼外肌、结膜、泪管。一些疾病与上述疾病中的第一眼区域有关，其主要通过手术治疗(青光眼除外，这是一种由眼压升高引起的疾病，也可用合适的药物治疗)。然而，眼部手术通常需要在术前和术后阶段进行预防感染的治疗，使用滴眼剂通过还能控制疼痛的抗生素和消炎药进行治疗。泪道的结膜疾病可以使用大部分时间在滴眼剂和软膏中携带的药物方便地治愈，有时甚至使用眼部插入物。最常用滴眼剂治疗的有特定指征的疾病选自由以下疾病组成的组：(i)青光眼，(ii)结膜炎，(iii)过敏性结膜炎，(iv)细菌源性外眼感染，(v)病毒性结膜炎，(vi)干眼症，以及(vii)眼睛流泪。使用滴眼剂的施用形式通常是治疗和治愈某些疾病的唯一形式。然而，不幸的是，通过滴眼剂进行滴加施用药物是非常多变的。事实上，由于眼睛的防御机制(眨眼和流泪)旨在不断排出灰尘和纤维等异物，因此大部分施用的滴剂从施用区域排出并丢失。据估计，被排出和丢失的部分平均可以量化为分配量(以滴计)的70％左右。有时它可以高达施用量的90％。通常，可以通过滴眼剂施用的量为每滴20至50微升。更典型地，滴眼剂具有30至35微升的体积，并且它们全天以多次施用方式施用。对于每次单次施用，最常见的剂量是每只眼1或2滴，但在某些情况下，每天需要数次单次施用多滴。通常提供全天多次施用，其数量甚至可以达到每天8-10次，以用于补偿泪液冲刷。另一个关键在于滴剂的分配位置(施用区域)，如果需要更多或更长的停留时间，则可以简单地选取眼睛的角膜或结膜囊。细菌感染可能是浅表(结膜炎)或深部(角膜炎)，有时需要使用抗生素、消炎药甚至止痛药。如前所述，眼部手术通常需要在术前和术后阶段进行预防感染的治疗，使用滴眼剂通过抗生素和抗炎药进行治疗。除了旨在限制和减少感染的治疗外，在术前阶段，抗感染药也用于手术后感染(术后阶段)的治疗，当今最常见的治疗之一是白内障手术。通常在白内障手术的术后治疗中规定同时采用2种药物，一种用于减少由于组织愈合形成引起的刺激事件，另一种用作抗生素，旨在预防细菌感染。在本发明的上下文中，术语“预防”用于表示其目的是避免或防止感染和疾病的传播(预防性治疗)的任何医疗程序。技术实现要素：市场上已存在一种名为的药物，该药物将抗炎类固醇地塞米松与抗生素妥布霉素组合在单个滴眼剂中。被推荐用于治疗白内障手术的术前和术后阶段。体积为1ml的滴眼剂-悬浮液含有：3mg妥布霉素和1mg地塞米松。其他赋形剂为：苯扎氯铵、乙二胺四乙酸二钠、氯化钠、硫酸钠、泰洛沙泊、羟乙基纤维素、纯净水。瓶子通常是5ml的瓶子。推荐每天施用4-5次，每次1或2滴。固定组合(例如)是两种活性成分以预定剂量同时施用的形式，相对于两种单一活性成分的总和，可产生治疗效果并提供无可否认的使用舒适度。然而，施用固定组合(两种活性药物成分(a)和(b)的联合/组合)的缺点在于，随时间延长了两种成分之一(例如活性成分(a))的施用，即使可能不再有用或不再需要，这只是为了符合另一种成分(例如活性成分(b))的所需建议剂量，以便后者完成其剂量并因此有效。基于妥布霉素和地塞米松的滴眼剂被规定施用14天，以便施用抗生素妥布霉素14天。所有这些抗生素治疗日都是不必要的。此外，除了对组织的过度刺激外，这种延长的抗生素治疗会产生潜在的抗生素抗性，并具有高度不严格要求的环境分散。现有技术文献EP3216451A1描述了一种水性眼用组合物，其包含左氧氟沙星(或其盐或其溶剂化物)、地塞米松(或其酯或其盐)以及一种或多种等渗剂，用于治疗外眼区域的炎性疾病，例如术后炎症。该组合物并未针对手术后感染，并且该文献说明了随着时间的推移，施用没有特别限制，直到达到所需的功效。现有技术文献OYILDIRIM等“TheefficacyofintravitreallevofloxacinandintravitrealdexamethasoneinexperimentalStaphylococcusepidermisendophthalmitis”说明(摘要)了一项旨在调查玻璃体内注射左氧氟沙星和地塞米松的组合是否比单独的玻璃体内注射左氧氟沙星对术后并发症(如表皮葡萄球菌眼内炎)显示出更大疗效的研究。该文献不涉及使用上述左氧氟沙星与地塞米松的组合用于除玻璃体内注射以外的施用的可能性。此外，其中讨论的左氧氟沙星和地塞米松的组合不适合用于治疗方法，因为该文献指出需要进一步的实验研究以实现有效的治疗。因此，出现了与细菌菌株的耐药性相关的问题(产生耐抗生素的菌株)，从长远来看，这也会导致抗生素由于使用不当和长期使用以及环境分散而变得无效。世界卫生组织建议减少所有疗法中抗生素的使用量。因此，感觉需要能够在手术前和手术后阶段进行预防感染的治疗，其提供了在进行眼部手术患者的施用量(绝对)方面和抗生素的施用天数方面减少的抗生素的使用。此外，还感到需要有一种有用且有效的非侵入性治疗和治疗方法(疗法)，优选在术前阶段使用，以预防细菌感染，而且在眼睛手术后的手术后阶段(例如白内障)使用，以预防和治疗细菌感染，这并未揭示在已知治疗中仍然观察到的局限、缺点和问题。在大量深入的研究和开发活动之后，发明人开发了能够对现有的局限、缺点和问题提供适当回应的眼用组合物(优选眼用溶液)、治疗、治疗方法以及施用所述眼用组合物的方法(治疗和剂量方案)。形成本发明的一个目的是具有如所附权利要求中所定义的特征的眼用组合物。本发明的优选实施方式将在以下详细描述中以举例的方式进行概述，因此并不限制本发明的保护范围。图1示出了左氧氟沙星的结构式。图2示出了地塞米松磷酸二钠的结构式。图3示出了本发明中所用的研究方案。图4示出了作为研究的主要终点检测到的指征：在裂隙灯下没有观察到细胞。裂隙灯下无细胞。图5示出了作为研究的主要终点检测到的指征：在裂隙灯下没有观察到物质(水状耀斑(AQUEOUSFLARE))。图6示出了作为次要终点检测到的指征：患有充血的患者在研究的不同阶段的百分比。图7示出了作为次要终点检测到的症状：患有不适/刺激的患者在研究的不同阶段的百分比。以下是图3至7中所用表述的含义：左氧氟沙星/地塞米松用于表示本发明的组合物主题，例如实施例1的组合物。本发明的组合物主题用于对进行了眼部手术(例如去除白内障)的患者(术后或手术后阶段)进行预防或预防治疗或预防性治疗。本发明的治疗和治疗方法规定了组合物(优选眼用组合物)的施用(施用方法)。本发明的组合物是药物组合物。本发明的组合物为单剂量或多剂量包装的滴眼剂、无菌溶液或喷雾溶液或软膏的药物形式，其包含混合物，所述混合物包含抗生素与抗炎药的联合或组合，或由其组成。相对于使用滴眼剂施用的类似治疗，尽管以减少剂量的方案应用，但提供用于施加本发明的组合物的所述组合物、治疗和治疗方法可有效预防、减轻或消除进行了眼部手术的患者(例如在进行了白内障手术的患者的情况下)的感染和/或炎症。有利地，提供用于施加本发明的组合物(例如实施例1-4的组合物，参见下文)的治疗和治疗方法能够将对进行了眼部手术的患者(例如在对进行了白内障手术的患者进行干预的情况下)施用的抗生素减少至少约30％，或40％，或50％。有利地，本发明的治疗和治疗方法(通过施用本发明的组合物进行)能够在治疗后仅7天内预防感染状态；紧接在所述治疗后，或优选不紧接在所述治疗后，随后基于单独的抗炎药地塞米松进行另7天的治疗，这能够治疗进行了眼部手术的患者的炎症事件。有利地，本发明的治疗和治疗方法(通过施用本发明的组合物进行)经由非玻璃体内途径进行。在本说明书中，表述“非玻璃体内”用于表示既不提供本发明的组合物主题的注射也不提供植入患者眼中的施用。更准确地说，这样的表述用于表示其中不应通过机械作用穿过角膜、晶状体、巩膜或角膜缘以将本发明的组合物对象放入玻璃体内的施用。有利地，本发明的治疗和治疗方法(通过施用本发明的组合物进行)经由眼部局部途径进行。优选地，本发明的组合物为单剂量或多剂量包装的滴眼剂、无菌溶液或喷雾溶液或软膏的药物形式，其包含混合物，所述混合物包含抗生素与抗炎药的联合或组合，或由其组成。在一个实施方式中，剂量和剂量方案报告如下。在手术后预防的情况下，规定了对患者施用基于左氧氟沙星和地塞米松的本发明组合物1至7天，有利地为7天，多次施用或每天施用，包括每天施用1至4次，有利地每天施用3或4次，优选每天施用4次，每次1或2滴(优选1滴)，然后施用7天单独的地塞米松(随后不施用单独的抗生素左氧氟沙星)，或者其中，优选地，不规定随后施用单独的唯一一种抗炎药地塞米松，并且不规定随后施用唯一一种抗生素左氧氟沙星。因此，在后一实施方式中，在对患者施用基于左氧氟沙星和地塞米松的本发明组合物1至7天后，优选7天后，剂量和剂量方案不设想进一步单独施用左氧氟沙星或地塞米松。形成本发明的目的是(i)溶液形式的眼用组合物，其包含(ii)混合物以及可选的(iii)一种或多种药用级添加剂和/或赋形剂。混合物(ii)包括(iia)细菌耐药性降低的抗生素与选自皮质类固醇的抗炎药(iib)的组合或联合，或者由它们组成。组合物(i)用于进行了眼部手术的患者的细菌感染的术前或术后治疗的方法。眼部手术可用于去除白内障。组合物(i)在手术之前和/或之后施用在所述患者的眼中。如果在手术后施用组合物(i)，则治疗方法规定了在眼部手术后1至7天的时间段内的每日模式。此外，形成本发明的目的是(i)溶液形式的眼用组合物，其包含(ii)混合物以及可选的(iii)一种或多种药用级添加剂和/或赋形剂。混合物(ii)包括(iia)细菌耐药性降低的抗生素与选自皮质类固醇的抗炎药(iib)的组合或联合，或者由它们组成。组合物(i)用于进行了眼部手术的患者的细菌感染的术前或术后治疗的方法。眼部手术可用于去除白内障。组合物(i)在手术之前和/或之后施用在所述患者的眼中。如果在手术后施用组合物(i)，则治疗方法规定了所述组合物经由非玻璃体内途径施用于所述患者的眼中。抗菌性降低的抗生素(iia)选自属于喹诺酮家族抗生素中的抗生素，特别是氟喹诺酮，例如左氧氟沙星。抗炎药(iib)选自属于皮质类固醇家族的化合物。所述家族包括属于地塞米松类化合物中的化合物。申请人发现，在用于预防、减少或消除术前和/或术后细菌感染的治疗领域中，开发一种联合两种活性成分的滴眼剂形式的组合物是有用的。在组合物中所含的混合物中，两种活性成分之一是抗生素，例如左氧氟沙星，其在过去几年中的环境分散性较低(细菌耐药性的诱导减少)。下面的表1示出了，作为细菌敏感性，过去20年中对主要的抗生素记录的细菌耐药性变化(值越大，该抗生素的耐药性越低；行业期刊，名称为“L’Oculistaitaliano”，Netilmicin特别版，第XLVIII年-2016年9月)。表1抗生素的敏感性：历时20年根据表1公布的数据，左氧氟沙星应被认为是细菌耐药性较低的抗生素之一。左氧氟沙星分子显示出一种最低的抗生素耐药性水平。左氧氟沙星(CASNo:100986-85-4)是第三代合成氟喹诺酮类抗菌剂，其抑制DNA细菌促旋酶的超螺旋活性，阻断DNA复制。这是氧氟沙星的异构体(L)。左氧氟沙星呈现为淡白色-淡黄色-黄色-白色晶体或结晶性粉末。其难溶于水，分子量为361.4g/mol。左氧氟沙星的分子式如图1所示，在中性pH下比氧氟沙星、诺氟沙星或环丙沙星更易溶于水(Raizman等，2002；Koch等，2005)。混合13周后在水中的溶解度为1.85％(Robertson等，2005)。它的亲油性足以渗透到眼睛中(Keating，2009)。地塞米松是一种属于甾体抗炎药范畴的分子，其可以不溶性或可溶的亲脂形式存在，例如磷酸酯，一种地塞米松的前药。在当前的组合物中，例如在滴眼剂中，地塞米松以磷酸酯形式使用，例如磷酸钠或磷酸二钠酯[2-[(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-氟-11,17-二-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧-6,7,8,11,12,14,15,16-八氢环戊[a]菲-17-基]-2-氧-乙基]磷酸酯。地塞米松磷酸钠的结构式如图2所示。表2例举了治疗天数中治疗的每一天每种产品在其常见的临床实践中的剂量，单位是滴数/天。表2P＝产品；D＝天。P1＝Maxidex(地塞米松)，其组成公布如下：地塞米松0.1％(1mg/ml)。苯扎氯铵0.01％(0.2mg/ml)。羟丙基甲基纤维素，水。剂量：每4小时1滴。在严重炎症的情况下，每30或60分钟1或2滴，直至症状消失。剂量应逐渐减少。P2＝组合物实施例1–左氧氟沙星/地塞米松其组成公布如下：妥布霉素0.3％(3mg/ml)。地塞米松0.1％(1mg/ml)。苯扎氯铵0.01％(0.2mg/ml)。赋形剂：泰洛沙泊、EDTA、氯化钠、羟乙基纤维素、硫酸钠、硫酸和/或氢氧化钠、水。剂量：在医生规定的时间内，每天4-5次，每次1或2滴。首先推荐将左氧氟沙星用于预防进行了手术(如白内障手术)的患者的眼部手术前后的细菌感染。另外，左氧氟沙星的剂量从最初两天8滴/天减少到最初两天4滴/天，与剩余5天的治疗相同。相比于利用P4治疗14天，P3(组合物实施例1—左氧氟沙星/地塞米松)能够避免超过7天的抗生素的长期使用。除了左氧氟沙星和地塞米松之外，本发明的组合物还包含选自常见类别或使用中的防腐剂，特别是季铵盐(优选且最常用的是苯扎氯铵)；和缓冲体系，例如磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐、硼酸盐或其组合，其能够将组合物的pH值稳定在中性pH7附近的值(包括6至8)，例如6.2、6.4、6.6、6.8、7、7.2、7.4、7.6、7.8、8。磷酸酯形式的地塞米松是一种在特定pH值下可溶的分子。另一方面，左氧氟沙星(在图1中示出)是两性离子形式，即它是一种含有阴离子部分和阳离子部分的内盐，且pKa1：5.6：pKa2：7.9，这意味着分子的阴离子、阳离子、两性离子形式以溶液形式共存。不同形式的左氧氟沙星之间的平衡取决于溶液的pH值，应优选保持在7和8之间，以稳定两种活性成分的溶解。一个实施方式涉及治疗和治疗方法，其规定了施用眼用组合物，其包括混合物，所述混合物包括左氧氟沙星或其盐或其水合物或其半水合物(例如左氧氟沙星半水合物)，以及地塞米松或其盐(例如地塞米松磷酸钠或地塞米松磷酸二钠)。左氧氟沙星(例如左氧氟沙星半水合物)的浓度为1mg/ml至10mg/ml液体组合物，优选地其为3mg/ml至7mg/ml液体组合物，甚至更优选地其为4mg/ml至6mg/ml液体组合物，例如4.5mg/ml，或5mg/ml，或5.5mg/ml。地塞米松或其盐或其水合物或其半水合物(例如地塞米松磷酸钠)(图2)的浓度为0.25mg/ml至2.5mg/ml液体组合物，优选地其为0.5mg/ml至2mg/ml液体组合物，甚至更优选地其为1mg/ml至1.5mg/ml液体组合物，例如1.2mg/ml，或1.3mg/ml，或1.4mg/ml。此外，眼用组合物包括以下物质：选自包括以下物质或由以下物质组成的组中的一种或多种物质：磷酸钠、磷酸二氢钠一水合物、磷酸氢二钠、磷酸氢二钠十二水合物、柠檬酸钠、氯化钠、硼酸和/或硼酸盐、苯扎氯铵、透明质酸钠或透明质酸；NaOH1N，其用于将pH值校准到6.5至7.5，优选地为7，有利地为7.2；以及蒸馏水一个优选的实施方式涉及治疗和治疗方法，其规定了施用如实施例1中报道的组合物，如表3所示。形成本发明的目的的是施用所述组合物的方法，其以下述剂量方案使用：-在眼部手术后每日对所述患者的眼部通过非玻璃体内途径施用所述组合物，进行1至7天，有利地为7天的时间，多次施用或每天施用，包括每天施用1至4次，有利地每天施用3或4次，优选每天施用4次，每次1或2滴(优选1滴)；-优选地，随后施用单独的唯一一种抗炎药地塞米松3至7天，这能够治疗经历了眼部手术的患者的炎症事件，甚至更优选地，随后不施用单独的抗生素左氧氟沙星。下文列出了本发明的优选实施方式E(n)：E1.一种溶液形式的眼用组合物，其包含：混合物，所述混合物包含抗生素左氧氟沙星或其盐或其水合物或其半水合物，和皮质类固醇地塞米松或其盐或其水合物或其半水合物，或由它们组成；以及可选的一种或多种药用级添加剂和赋形剂与水；所述组合物应用于治疗先前接受眼部手术的患者的术后感染的方法；其中所述组合物在眼部手术后的1至7天的时间内通过非玻璃体内途径每天施用于所述患者的眼睛。E2.如E1所述应用的组合物，其中所述眼部手术是白内障手术。E3.如E1或E2所述应用的组合物，其中用于治疗先前接受眼部手术的患者的术后感染的所述方法提供了通过眼部局部途径施用所述组合物。E4.如E1-E3中任一项所述应用的组合物，其中所述左氧氟沙星或其盐或其半水合物或其水合物以1mg/ml至10mg/ml液体组合物的浓度存在于溶液形式的所述组合物中，优选地其为3mg/ml至7mg/ml液体组合物，甚至更优选地其为4mg/ml至6mg/ml液体组合物，例如4.5mg/ml，或5mg/ml，或5.5mg/ml。E5.如E1-E4中任一项所述应用的组合物，其中所述地塞米松或其盐或其半水合物或其水合物以0.25mg/ml至2.5mg/ml液体组合物的浓度存在于溶液形式的所述组合物中，优选地其为0.5mg/ml至2mg/ml液体组合物，甚至更优选地其为1mg/ml至1.5mg/ml液体组合物，例如1.2mg/ml，或1.3mg/ml，或1.4mg/ml。E6.如E1-E5中任一项所述应用的组合物，其中所述眼用组合物还包括一种或多种药用级添加剂和赋形剂，所述添加剂和赋形剂选自包括以下物质或由以下物质组成的组：磷酸钠、磷酸二氢钠一水合物、磷酸氢二钠、磷酸氢二钠十二水合物、柠檬酸钠、氯化钠、硼酸和/或硼酸盐、苯扎氯铵、透明质酸钠或透明质酸、用于将pH值校准到6.5至7.5，优选7或7.2的NaOH1N，以及蒸馏水。E7.如E1-E6中任一项所述应用的组合物，其中所述组合物在眼部手术后的7天时间内每天施用于所述患者的眼睛若干次，包括每天施用1至4次的1或2滴所述组合物，优选每天施用4次的1滴所述组合物。E8.如E1-E7中任一项所述应用的组合物，其中用于预防性或治疗性地治疗先前接受眼部手术的患者的术后感染的所述方法并不提供随后单独施用抗生素左氧氟沙星，而是提供随后单独施用抗炎药地塞米松。实施例1表3表3中实施例1的组合物是pH7.2的透明绿色溶液，其主要化学物理规格见表4。表4外观清澈溶液溶液的颜色≤GY3pH7.2(±0.2)渗透浓度300mOsm/Kg(±30)形成本发明的目的的是通过无菌眼用溶液领域的技术人员已知的方法、装置和仪器制备组合物(i)的方法，所述组合物(i)优选作为滴眼剂的药物形式。本发明的眼用组合物(i)主题是无菌组合物。制备本发明的组合物(i)的方法包括将实施例1的成分加入并溶解在减少和受控污染区域内的注射用水中。上述溶解步骤之后，使用能够保留所有微生物的孔隙率为约0.2μm的除菌过滤器进行无菌过滤步骤。上述过滤步骤之后是将无菌溶液形式的组合物填充/密封在预先消毒的眼用容器中的步骤；所述容器设有滴管装置和封盖装置。填充/密封步骤在几乎没有污染的条件下进行，即所谓的A级区域。溶液形式的组合物在无菌条件下过滤并包装在由不透明聚乙烯制成的塑料(主要)容器中，因为左氧氟沙星是光敏的。所述容器设有滴管，每滴分配30微升(0.03ml)。滴眼剂溶液的主要容器是一个不透明的塑料瓶，其方便地由含有50微升溶液的低密度聚乙烯(LDPE)制成，配有不透明的LDPE滴管和高密度聚乙烯(HDPE)螺旋盖.下面的实施例2(表5)、3(表6)和4(表7)中描述了本发明的组合物的其他实施方式。实施例2不含防腐剂的多剂量配方具有下述组成的5ml(3至10ml)溶液。表5实施例3不含防腐剂的单剂量配方具有下述组成的体积为0.4ml(0.1至1ml)的溶液。表6实施例4生物粘附性更好的增粘配方表7本发明的实施例1-4的溶液都已进行了测试。为简单起见，本文仅报道了一项在人体内使用实施例1的溶液进行的临床研究。选择患者以反映进行了白内障手术的受试者的代表性案例研究。在临床研究中，在白内障手术治疗后将实施例1的溶液与滴眼剂溶液进行了比较。常用于进行了白内障手术患者的治疗规定了15天的治疗，以预防成人的与白内障手术相关的感染(15天术后治疗)。在以下前提下进行了临床研究：(a)指征是存在感染或有感染风险的炎症状态(手术后和非手术)。(b)临床疗效评估主要(几乎完全)由前房水平的抗炎活性指导。(c)因此，在左氧氟沙星/地塞米松联合或组合与参比药物在术后炎症的比较性临床试验中，主要终点只能是炎症类型；考虑到两种比较的药物(地塞米松)中存在相同的类固醇，只能假设一项非劣效性研究。通过2个治疗组对808名患者进行了国际多中心体内研究，规定了第一组使用第二组使用实施例1的组合物(本发明的主题)。研究的主要目的是验证左氧氟沙星和地塞米松联合/组合治疗的非劣效性，所述治疗连续施用7天，在所述治疗之后再连续7天进行仅使用地塞米松的治疗，与连续14天仅使用滴眼剂(妥布霉素和地塞米松的组合)的单一治疗进行比较。研究方案随后遵循图3所示的治疗方案。左氧氟沙星-地塞米松组剂量：每次1滴左氧氟沙星-地塞米松，每天4次，进行7天，然后每次1滴Maxidex(地塞米松)，每天4次。Tobradex组剂量：每次1滴，每天4次，进行15天。Maxidex(地塞米松)，其组成公布如下：地塞米松0.1％(1mg/ml)。苯扎氯铵0.01％(0.2mg/ml)。羟丙基甲基纤维素，水。剂量：每4小时1滴。在严重炎症的情况下，每30或60分钟1或2滴，直至症状消失。剂量应逐渐减少。左氧氟沙星-地塞米松组合物如实施例2所述。其组成公布如下：妥布霉素0.3％(3mg/ml)。地塞米松0.1％(1mg/ml)。苯扎氯铵0.01％(0.2mg/ml)。赋形剂：泰洛沙泊(泰洛沙泊是芳烷基聚醚醇醇型的非离子型液体聚合物，其用作表面活性剂)、EDTA、氯化钠、羟乙基纤维素、硫酸钠、硫酸和/或氢氧化钠、水。该研究已成功进行并完成。研究证实了施用左氧氟沙星和地塞米松联合/组合(依照本发明)的治疗以及施用妥布霉素和地塞米松联合/组合的治疗的非劣效性，所述治疗都已施用于白内障手术后的患者。研究证实，对各患者施用7天的抗生素左氧氟沙星的剂量显著低于施用14天的妥布霉素的剂量。本发明的治疗减少了对抗生素剂量的需要，在预期治疗天数施用的总滴数降低，使得抗生素在环境中的分散较少，因此对左氧氟沙星的抗性/敏感性较小。此外，考虑到相同施用滴数，相对于施用妥布霉素和地塞米松联合/组合的治疗，早在第三天就可以观察到炎症更迅速的缓解。有利地，考虑到相同的条件，施用左氧氟沙星和地塞米松联合/组合的治疗使抗生素治疗天数从14天减少到7天，同时在炎症缓解方面保持了与施用的妥布霉素和地塞米松联合/组合的治疗所获得的相同的结果(主要终点)。此外，在相关炎症事件的缓解方面，观察到对于这两种产品在最初的3-4天后便已经获得了可观的结果。令人惊讶的是，在用本发明的组合物治疗结束时，无需再另外单独施用皮质类固醇地塞米松7天来延长治疗。结果如下表8中所述。下表汇总了左氧氟沙星-地塞米松(LD)和妥布霉素-地塞米松(TD)的单独研究终点的比较结果，单位％。表8D＝天主要终点在炎症的情况下，可以在眼睛中观察到炎症细胞和物质(“闪辉(flare)”)。在“裂隙灯”下的检查可以计数和量化炎症事件。指征：在裂隙灯下检测细胞。在裂隙灯下没有细胞(图4)。指征：在裂隙灯下检测材料(图5)。房水闪辉(AQUEOUSFLARE)：炎症过程后存在于房水中的蛋白质。次要终点指征：患有充血的患者在研究的不同阶段的百分比(图6)。指征：患有不适/刺激的患者在研究的不同阶段的百分比(图7)。当前第1页12