治疗牙周炎的中药组合物的制作方法

1.本发明涉及中药的制备或处理技术领域，尤其涉及一种治疗牙周炎的中药组合物。


背景技术：

2.牙齿是人体最坚硬的器官，也是唯一外露的骨骼。在日常的进食中，牙齿中残留的食物残渣给微生物的繁殖提供了养料。微生物大量繁殖进而导致牙周炎，牙齿有丰富的血管和神经，牙周炎犯病时疼痛难耐，日夜难寐，严重影响人的日常生活。牙周炎严重的，会损伤牙齿及牙龈，造成出血、溃烂，给人带来巨大痛苦。中药对在治疗牙周炎方面有天然优势，中医强调标本兼治，中药中的天然成分对人体损伤小，毒副作用小，并能对症下药，从而缓解牙周炎的病症。
3.专利cn 104623483 a提供了一种治疗牙周炎的中药汤剂及其制备方法，通过中药组合物煎煮、浓缩得到，在实际生产、使用中存在煎煮不充分，脂溶性物质难以提纯的问题；专利cn 104688998 a的一种治疗牙周炎的中药片剂及其制备方法，将中药提取物混合均匀后用压片机压片，制备治疗牙周炎的中药片剂，但是存在服用后需要经过消化吸收，见效慢的缺点。


技术实现要素：

4.有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所解决的技术问题是：(1)提供一种治疗牙周炎的中药组合物，所述中药组合物具有良好的治疗牙周炎效果；(2)以本发明治疗牙周炎的中药组合物为原料制备一种治疗牙周炎的中药组合物口腔贴片，对药物具有良好的控释效果，延长药效时长。
5.现代中医认为，牙周炎的成因有多种，多因胃火上蒸，气血不足，致精亏气虚，免疫力下降，导致致病微生物入侵牙齿，以成病患。牙周炎常致牙龈萎缩，牙根宣露，渗血溢脓，咀嚼疼痛无力，因痛而气短难言，给患者造成极大痛苦。
6.本发明治疗牙周炎的中药组合物为自组方，配伍科学，用材合理，协同增效以达治疗牙周炎之效。本发明以两面针、丝瓜络、山楂、三七、忍冬藤、石膏、槐花蕾、葛根行气止痛、活血化瘀，辅以夏枯草、连翘、薄荷散结消肿、清热解毒，主臣合用，散瘀止血、疏风通络，补中有降，以奏消肿定痛、宣散风热之效。本发明中药组合物中两面针行气止痛、活血化瘀、祛风通络；丝瓜络活血通络；山楂消食健脾、行气消瘀；三七散瘀止血、消肿定痛；忍冬藤清热解毒、疏风通络；石膏清热降火、除烦止渴；槐花蕾凉血止血、清肝泻火；葛根解肌退热、生津透疹；辅以臣药夏枯草、连翘、薄荷，以夏枯草之苦寒散结消肿；连翘清热解毒；薄荷之辛凉宣散风热、清头透疹。本方诸药合用，益阴阳之意，滋阴潜阳，标本兼治，有良好的治疗牙周炎效果。
7.本发明提供了一种治疗牙周炎的中药组合物的制备方法，包括下述步骤：
8.s1以重量份计，称取相应重量份的两面针15～20份、丝瓜络12～18份、山楂8～16
份、三七4～8份、忍冬藤10～16份、石膏15～35份、槐花蕾12～18份、葛根20～25份、夏枯草9～15份、连翘6～9份、薄荷3～6份，清洗除去原料表面灰尘杂质，常温干燥4～6h，消毒，得到干净的原料；干净的原料经混合、粉碎、过筛，得到原料药粉，备用；
9.s2以重量份计，将步骤s1得到的原料药粉和115～375份乙醇混合，密封静置2～4h，得到润湿药粉；将润湿药粉装填入渗漉装置，加入乙醇并排气，浸渍24～36h，得到浸渍完成的药粉，备用；
10.s3以重量份计，步骤s2得到的浸渍完成的药粉进行渗漉，一次性加入475～1500份渗漉用乙醇，采用温浸法，提取温度45～50℃，渗漉速率控制为每1kg药材每分钟流出1.5～2.5ml渗漉液，当收集到的渗漉液达到渗漉用乙醇质量的75～80％，停止渗漉，收集并压榨剩余药粉，将压榨液和渗漉液合并，得到渗漉产物，备用；
11.s4将步骤s3得到的渗漉产物通过减压蒸馏回收乙醇，压力12.31kpa，温度55～60℃，得到剩余的提取液，所述剩余的提取液即为治疗牙周炎的中药组合物。
12.优选的，步骤s1中所述原料药粉的粉末等级为《中国药典》(2015版)中规定的中等粉或粗粉。
13.本发明还保护所述一种治疗牙周炎的中药组合物在制备治疗牙周炎的口腔外用产品中的应用，所述治疗牙周炎的口腔外用产品为治疗牙周炎的药膏、口腔贴片、漱口水、牙膏、口腔喷雾中的一种；本发明用于制备治疗牙周炎的口腔外用产品时，所述治疗牙周炎的中药组合物的添加量为0.1～8wt％。
14.口腔贴片作为一种口腔药物的产品形式，具有使用方便、与炎症处直接接触见效快的特点。在长期的生产实践中，发明人发现，治疗牙周炎的口腔贴片虽然具有上述优点，但是存在药物活性成分释放不稳定的技术问题。口腔贴片作为药物的载体，通过贴合层与患处接触，药物因为浓度差从贴片释放，但是药物的释放速率并非恒定，随着扩散的进行，药物释放速率先升后降，药物活性成分发挥功效需要合适的浓度，过高会造成活性成分的浪费导致药物的持久性变差，过低则难以达到预期的治疗效果。
15.针对遇到的技术问题，发明人发现，在口腔贴片的制备中引入含有控释成分的控释层，可以定量、匀速地向患处释放药物，使药物浓度保持在一个相对恒定的范围。
16.本发明提供了一种治疗牙周炎的中药组合物口腔贴片的制备方法，所述治疗牙周炎的中药组合物口腔贴片包括保护层、粘合层、控释层，以上述治疗牙周炎的中药组合物为原料制备而成，包括下述步骤：
17.a1以重量份计，将1～2份治疗牙周炎的中药组合物溶于1～2份乙醇后继续与6～8份水、15～25份波卡姆、20～30份糊精、30～50份淀粉、0.2～0.4份硬脂酸镁搅拌混合均匀、制粒、干燥，得到中药颗粒，备用；
18.a2将步骤a1得到的中药颗粒进行压制，得到中药片剂，即粘合层，备用；
19.a3将保护层喷涂液喷涂于步骤a2得到的中药片剂的一面，干燥，得到双层中药片剂，备用；
20.a4将控释层喷涂液喷涂于步骤a3得到的双层中药片剂的中药片剂一面，干燥，得到治疗牙周炎的口腔贴片；即所述口腔贴片为三明治结构，保护层、控释层分别在中药片剂的两侧；所述控释层喷涂液由3～5wt％复合型控释剂，2～4wt％波卡姆和余量的水组成。
21.优选的，步骤a1中所述中药颗粒细度为30～50目，含水量为3～5wt％。
22.优选的，步骤a2中所述中药片剂直径4～6mm。
23.优选的，步骤a3中所述保护层喷涂液为2～4wt％丙烯酸树脂，2～3wt％核黄素，1.5～2wt％二氧化钛，0.1～0.3wt％邻苯二甲酸二辛酯和余量的水混合得到的混合物。
24.优选的，步骤a3中所述双层中药片剂的保护层厚度为0.2～0.4mm，步骤a4所述治疗牙周炎的中药组合物口腔贴片的控释层厚度为0.1～0.2mm。
25.优选的，步骤a4中所述复合型控释剂为合成控释剂、聚乙二醇、甘油三酯以质量比(5～8)：(1～3)：1形成的混合物。
26.优选的，所述合成控释剂为香叶木素控释剂、抗凝羟丙基甲基纤维素控释剂中的任意一种。
27.发明人发现，将香叶木素和聚己内酯接枝聚醚酰亚胺形成的组合物具有控释的效果，聚合物的长分子链能够减缓药物分子的短时间释放，控制浓度使药物浓度不会骤升；药物中的活性成分随香叶木素通过聚合物诱导的降解和水解缓慢释放，能够在较长时间内维持浓度的恒定，进而延长药效。
28.所述香叶木素控释剂的制备方法为：
29.x1以重量份计，反应容器中加入10～20份聚乙二醇单甲醚、120～180份ε
‑
己内酯、0.01～0.05份辛酸亚锡，在110～130℃氮气保护下，以240～480rpm搅拌速率反应2～4h，得到反应产物a，将反应产物a溶于150～200份氯仿后倒于180～240份0～4℃的正己烷中，沉淀、过滤、干燥，得到共聚物ⅰ，备用；
30.x2将步骤x1得到的共聚物ⅰ溶于75～150份二氯甲烷，加入0.02～0.10份三乙胺及120～180份丙烯酰氯，在40～50℃氮气保护下，以120～240rpm搅拌速率反应6～12h，得到反应产物b，将反应产物b溶于150～200份氯仿，加入50～75份聚醚酰亚胺，在40～50℃氮气保护下，以120～240rpm搅拌速率反应18～36h后冷却，倒入120～180份石油醚，沉淀、过滤、干燥，得到共聚物ⅱ，备用；
31.x3将步骤x2得到的共聚物ⅱ和8～12份香叶木素溶于80～120份丙酮，以550～850w的功率超声处理5～15min，得到混合物a，将混合物置于真空干燥装置，在55～65℃下真空干燥2～4h，得到干燥产物，将干燥产物和100～120份水以30～60rpm的搅拌速率共混1～2h，得到混合物b，混合物b在
‑
10～
‑
20℃预冻0.5～1h后以
‑
60～
‑
80℃冷冻干燥6～12h，得到冻干产物a，冻干产物a经粉碎、过筛，得到香叶木素控释剂。
32.发明人发现，羟丙基甲基纤维素遇水后可形成凝胶，药物的释放速度取决于透过凝胶层的速度，羟丙基甲基纤维素逐渐溶解，药物得以释放，具有良好的控释效果；另外，羟丙基甲基纤维素可以作为控释层的支撑结构，提升控释层的稳定性。
33.在实际的使用中，口腔贴片贴于患处，血液中的血小板会粘附在控释层表面并凝结，血小板的聚集会降低药物透过控释层的速率，导致药物的释放不均匀，影响了控释效果。发明人在此技术上做出改进，在控释层中引入聚三亚甲基碳酸酯，降低血小板的粘附，从而解决控释层释放不均的问题。
34.所述抗凝羟丙基甲基纤维素控释剂的制备方法为：
35.y1以重量份计，反应容器中加入10～20份聚乙二醇单甲醚、120～180份ε
‑
己内酯、0.01～0.05份辛酸亚锡，在110～130℃氮气保护下，以240～480rpm搅拌速率反应2～4h，得到反应产物a，将反应产物a溶于150～200份氯仿后倒于180～240份0～4℃的正己烷中，沉
淀、过滤、干燥，得到共聚物ⅰ，备用；
36.y2将步骤y1得到的共聚物ⅰ溶于75～150份二氯甲烷，加入0.02～0.10份三乙胺及120～180份丙烯酰氯，在40～50℃氮气保护下，以120～240rpm搅拌速率反应6～12h，得到反应产物b，将反应产物b溶于150～200份氯仿，加入50～75份聚醚酰亚胺，在40～50℃氮气保护下，以120～240rpm搅拌速率反应18～36h后冷却，倒入120～180份石油醚，沉淀、过滤、干燥，得到共聚物ⅱ，备用；
37.y3将步骤y2得到的共聚物ⅱ和8～12份香叶木素溶于80～120份丙酮，以550～850w的功率超声处理5～15min，得到混合物a，将混合物置于真空干燥装置，在55～65℃下真空干燥2～4h，得到干燥产物，将干燥产物和100～120份水以30～60rpm的搅拌速率共混1～2h，得到混合物b，混合物b在
‑
10～
‑
20℃预冻0.5～1h后以
‑
60～
‑
80℃冷冻干燥6～12h，得到冻干产物a，冻干产物a经粉碎、过筛，得到香叶木素控释剂，备用；
38.y4取15～20份黄原胶在55～70℃溶于800～1200份水，以360～480rpm的搅拌速率混合1～2h，向黄原胶混合液中加入1.2～1.5份原高碘酸钠，并以1～2mol/l的硫酸水溶液调节黄原胶混合液ph至5～6，在40～50℃以180～360rpm的搅拌速率反应2～4h后停止反应，随后于
‑
10～
‑
20℃预冻0.5～1h后以
‑
60～
‑
80℃冷冻干燥6～12h，得到冻干产物b，备用；
39.y5取15～20份羟丙基甲基纤维素溶于ph为5.5的磷酸盐缓冲盐溶液，以120～180rpm的搅拌速率混合0.5～1h，加入2.5～7.5份聚三亚甲基碳酸酯，转为以550w～850w的功率超声处理10～15min，超声处理完成后加入步骤y4得到的冻干产物b、步骤y3得到的香叶木素控释剂，继续以120～180rpm的搅拌速率混合2～4h，混合结束后以1～2mol/l的氢氧化钠水溶液调节ph至9～10，水洗3～5次，于
‑
10～
‑
20℃预冻0.5～1h后以
‑
60～
‑
80℃冷冻干燥6～12h，粉碎、过筛，得到抗凝羟丙基甲基纤维素控释剂。
40.本发明配方中各原料的介绍及作用如下：
41.两面针：别名上山虎、下山虎、入地金牛、两边针，芸香科植物两面针zanthoxylum nitidum(roxb.)dc.的根。性平，味苦、辛。有小毒。归胃经、肝经。行气止痛、活血化瘀、祛风通络。含两面针碱、白屈菜红碱、异崖椒定碱、光叶花椒碱、氯化两面针碱、氯化光叶花椒碱、氧化两面针碱等生物碱类成分。
42.丝瓜络：别名水瓜络、天萝筋、丝瓜网、丝瓜瓤、丝瓜布、天罗线、丝瓜筋、千层楼，葫芦科植物丝瓜luffa cylindrica(l.)roem.的成熟果实的维管束。性平，味甘。归肺经、胃经、肝经。活血、通络、祛风。含纤维素、木聚糖、甘露聚糖、半乳聚糖、木质素。
43.山楂：别名山里红果、鼠楂、粱梅、北山楂，蔷薇科植物山里红crataegus pinnatifida bge.var majorn.e.br.的成熟果实。性微温，味酸、甘。归脾经、胃经、肝经。主要含有机酸及黄酮类化合物。另含左旋表儿茶精、槲皮素、β
‑
谷固醇、枸橼酸、熊果酸、亚麻酸、亚油酸、没食子酸、原儿茶酸等成分。
44.三七：别名田七、参三七、盘龙七、金不换、血参、山漆，五加科植物三七panax notoginseng(burk.)f.h.chen.的根及根茎。性温，味甘、微苦。归肝经、胃经。主要含人参皂苷、槲皮素、乙酸、丁香烯、亮氨酸、β
‑
谷固醇
‑
d
‑
葡萄糖苷、人参炔三醇、三七皂苷等12种单体皂苷及止血成分田七氨酸。另含挥发油及多种微量元素。
45.忍冬藤：别名金银藤、二花藤、银花身、鹭鸶藤、左缠藤、忍寒草、通灵草、忍冬草、甜
藤、右旋藤、千金藤，来源于忍冬科植物忍冬lonicera japonica thunb.的茎枝。性寒，味甘。归肺经、胃经。
46.石膏：别名软石膏、细理石、白虎、寒水石、白虎、玉大石、冰石。硫酸盐类矿物硬石膏族石膏gypsum的矿石。性大寒，味甘、辛。归肺经、胃经。石膏主含含水硫酸钙。
47.槐花蕾：别名槐花米、槐蕊，互科植物槐sophora japonical.的花蕾。性微寒，味苦。归肝经、大肠经。含芸香苷，以花蕾中含量最高，开放后含量减少。另含三萜皂苷、葡萄糖、葡萄糖醛酸、鼠李糖、异鼠李糖
‑3‑
芸香糖苷、山柰酚
‑3‑
芸香糖苷、槲皮素、赤豆皂苷、槐花皂苷、槐花二醇等成分。
48.葛根：别名干葛、葛条、粉葛、甘葛，豆科植物野葛pueraria lobata(willd.)ohwi的根。性凉，味甘、辛。归脾经、胃经。主要含黄豆苷元、黄豆苷、葛根素。用hplc法测定野葛及其同属根中的总黄酮及黄豆苷元、黄豆苷、葛根素的含量，野葛根的总黄酮含量最高。另含鹰嘴豆芽素、葛根苷a，葛根苷b、胡萝卜苷、p
‑
谷固醇等成分。
49.夏枯草：别名夏枯球、棒头草、白花草、铁线夏枯、铁色草、灯笼草、棒槌草，唇形科植物夏枯草prunella vulgarisl.的果穗。性寒，味辛、苦。归肝经、胆经。不同生长时期的果穗均含熊果酸、齐墩果酸、咖啡酸、没食子酸、夏枯草皂苷a、夏枯草皂苷b、伞形花内酯、油酸等成分。
50.连翘：别名落翘、黄花条、黄链条花，木犀科植物连翘forsythia suspensa(thunb.)vahl的果实。性微寒，味苦。归肺经、心经、小肠经。含木脂素类、黄酮类、挥发性成分、苯乙烷类、乙基环己醇类、三萜类及香豆素类等化合物。还有桦木酸、连翘苷、牛蒡子苷、罗汉松脂苷、松脂素、连翘醇苷c、连翘醇苷d等。
51.薄荷：别名蕃荷菜、苏薄荷、鸡苏、蔢荷、夜息药、水益母、见肿消、土薄荷，性凉，味辛。归肺经、肝经。薄荷中主要含挥发油，另含左旋薄荷醇、异薄荷酮、胡薄荷酮、乙酸薄荷酯、异瑞福灵、薄荷异黄醐苷、迷迭香酸等成分。
52.在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可以任意组合，即得本发明各较佳实施例。
53.本发明的有益效果：
54.相比现有技术，本发明以两面针、丝瓜络、山楂、三七、忍冬藤、石膏、槐花蕾、葛根行气止痛、活血化瘀，辅以夏枯草、连翘、薄荷散结消肿、清热解毒，主臣合用，散瘀止血、疏风通络，补中有降，以奏消肿定痛、宣散风热之效。
55.相比于现有技术，本发明中药组合物提取的工艺简单，操作方便。
56.与现有技术相比，本发明提供了一种由治疗牙周炎的中药组合物制备而成的口腔贴片，所述口腔贴片对药物具有良好的控释效果，能够长时间维持药物浓度，延长药效。
具体实施方式
57.下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
58.本发明对照例及实施例中部分原材料参数如下：
59.两面针，全干片状，产地：广西柳州市；
60.丝瓜络，全干网状，产地：广西河池市；
61.山楂，全干片状，产地：山东青州市；
62.三七，全干块状，产地：云南文山市；
63.忍冬藤，全干条状，产地：河南平顶山市；
64.槐花蕾，全干粒状，产地：河北邯郸市；
65.葛根，全干块状，产地：湖北十堰市；
66.夏枯草，全干杆状，产地：湖南常德市；
67.连翘，全干粒状，产地：江苏沭阳市；
68.薄荷，全干片状，产地：安徽阜阳市；
69.聚乙二醇单甲醚，江苏省海安石油化工厂，cas号：9004
‑
74
‑
4；
70.ε
‑
己内酯，江苏铭林化工科技有限公司，cas号：502
‑
44
‑
3；
71.聚三亚甲基碳酸酯，武汉卡米克科技有限公司，cas号：24937
‑
78
‑
8。
72.实施例1
73.一种治疗牙周炎的中药组合物口腔贴片，由保护层、粘合层、控释层构成，采用下述步骤制备而成：
74.a1将1.8kg治疗牙周炎的中药组合物溶于2kg乙醇后继续与8kg水、20kg波卡姆、25kg糊精、40kg淀粉、0.2kg硬脂酸镁通过制粒机混合、制粒、干燥，得到细度为40目，含水量为3wt％中药颗粒，备用；
75.a2将步骤a1得到的中药颗粒通过压片机压制，得到直径为5mm中药片剂，即粘合层，备用；
76.a3保护层的制备采用喷涂工艺，将保护层喷涂液喷涂于步骤a2得到的中药片剂的一面，干燥，保护层厚度为0.2mm，得到治疗牙周炎的中药组合物口腔贴片。
77.步骤a1中所述治疗牙周炎的中药组合物的制备方法为：
78.s1称取两面针150g、丝瓜络140g、山楂90g、三七50g、忍冬藤120g、石膏150g、槐花蕾150g、葛根200g、夏枯草90g、连翘60g，清洗除去原料表面灰尘杂质，常温干燥6h，消毒，得到干净的原料；干净的原料经混合、粉碎、过筛，得到原料药粉，所述原料药粉粉末等级为中等粉，备用；
79.s2将步骤s1得到的原料药粉和1.8kg乙醇混合，密封静置4h，得到润湿药粉；将润湿药粉装填入渗漉装置，加入乙醇并排气，浸渍24h，得到浸渍完成的药粉，备用；
80.s3步骤s2得到的浸渍完成的药粉进行渗漉，一次性加入7.5kg渗漉用乙醇，采用温浸法，提取温度问45℃，渗漉速率控制为每1kg药材每分钟流出1.5ml，当收集到的渗漉液达到渗漉用乙醇质量的80％，停止渗漉，收集并压榨剩余药粉，将压榨液和渗漉液合并，得到渗漉产物，备用；
81.s4将步骤s3得到的渗漉产物通过减压蒸馏回收乙醇，压力12.31kpa，温度55℃，得到剩余的提取液，所述剩余的提取液即为治疗牙周炎的中药组合物。
82.步骤a3中所述保护层喷涂液为3wt％丙烯酸树脂，2wt％核黄素，1.5wt％二氧化钛，0.1wt％邻苯二甲酸二辛酯和余量的水混合得到的混合物。
83.实施例2
84.与实施例1基本一致，区别仅仅在于，步骤s1中原料药为：两面针150g、丝瓜络
140g、山楂90g、三七50g、忍冬藤120g、石膏150g、槐花蕾150g、葛根200g、夏枯草90g、薄荷30g。
85.实施例3
86.与实施例1基本一致，区别仅仅在于，步骤s1中原料药为：两面针150g、丝瓜络140g、山楂90g、三七50g、忍冬藤120g、石膏150g、槐花蕾150g、葛根200g、连翘60g、薄荷30g。
87.实施例4
88.与实施例1基本一致，区别仅仅在于，步骤s1中原料药为：两面针150g、丝瓜络140g、山楂90g、三七50g、忍冬藤120g、石膏150g、槐花蕾150g、葛根200g、夏枯草90g、连翘60g、薄荷30g。
89.实施例5
90.一种治疗牙周炎的口腔贴片，由保护层、粘合层、控释层构成，采用下述步骤制备而成：
91.a1将1.8kg治疗牙周炎的中药组合物溶于2kg乙醇后继续与8kg水、20kg波卡姆、25kg糊精、40kg淀粉、0.2kg硬脂酸镁通过制粒机混合、制粒、干燥，得到细度为40目，含水量为3wt％中药颗粒，备用；
92.a2将步骤a1得到的中药颗粒通过压片机压制，得到直径为5mm中药片剂，即粘合层，备用；
93.a3保护层的制备采用喷涂工艺，将保护层喷涂液喷涂于步骤a2得到的中药片剂的一面，干燥，保护层厚度为0.2mm，得到双层中药片剂，备用；
94.a4将控释层喷涂液喷涂于步骤a3得到的双层中药片剂的中药片剂一面，干燥，得到治疗牙周炎的口腔贴片；即所述口腔贴片为三明治结构，保护层、控释层分别在中药片剂的两侧；所述控释层喷涂液由4wt％复合型控释剂，2wt％波卡姆和余量的水组成；控释层厚度为0.1mm。
95.步骤a1中所述治疗牙周炎的中药组合物的制备方法为：
96.s1称取两面针150g、丝瓜络140g、山楂90g、三七50g、忍冬藤120g、石膏150g、槐花蕾150g、葛根200g、夏枯草90g、连翘60g、薄荷30g，清洗除去原料表面灰尘杂质，常温干燥6h，消毒，得到干净的原料；干净的原料经混合、粉碎、过筛，得到原料药粉，所述原料药粉粉末等级为中等粉，备用；
97.s2将步骤s1得到的原料药粉和1.8kg乙醇混合，密封静置4h，得到润湿药粉；将润湿药粉装填入渗漉装置，加入乙醇并排气，浸渍24h，得到浸渍完成的药粉，备用；
98.s3步骤s2得到的浸渍完成的药粉进行渗漉，一次性加入7.5kg渗漉用乙醇，采用温浸法，提取温度问45℃，渗漉速率控制为每1kg药材每分钟流出1.5ml，当收集到的渗漉液达到渗漉用乙醇质量的80％，停止渗漉，收集并压榨剩余药粉，将压榨液和渗漉液合并，得到渗漉产物，备用；
99.s4将步骤s3得到的渗漉产物通过减压蒸馏回收乙醇，压力12.31kpa，温度55℃，得到剩余的提取液，所述剩余的提取液即为治疗牙周炎的中药组合物。
100.步骤a3中所述保护层喷涂液为3wt％丙烯酸树脂，2wt％核黄素，1.5wt％二氧化钛，0.1wt％邻苯二甲酸二辛酯和余量的水混合得到的混合物。
101.步骤a4中所述复合型控释剂为聚乙二醇、甘油三酯以质量比2：1形成的混合物。
102.实施例6
103.一种治疗牙周炎的口腔贴片，由保护层、粘合层、控释层构成，采用下述步骤制备而成：
104.a1将1.8kg治疗牙周炎的中药组合物溶于2kg乙醇后继续与8kg水、20kg波卡姆、25kg糊精、40kg淀粉、0.2kg硬脂酸镁通过制粒机混合、制粒、干燥，得到细度为40目，含水量为3wt％中药颗粒，备用；
105.a2将步骤a1得到的中药颗粒通过压片机压制，得到直径为5mm中药片剂，即粘合层，备用；
106.a3保护层的制备采用喷涂工艺，将保护层喷涂液喷涂于步骤a2得到的中药片剂的一面，干燥，保护层厚度为0.2mm，得到双层中药片剂，备用；
107.a4将控释层喷涂液喷涂于步骤a3得到的双层中药片剂的中药片剂一面，干燥，得到治疗牙周炎的口腔贴片；即所述口腔贴片为三明治结构，保护层、控释层分别在中药片剂的两侧；所述控释层喷涂液由4wt％复合型控释剂，2wt％波卡姆和余量的水组成；控释层厚度为0.1mm。
108.步骤a1中所述治疗牙周炎的中药组合物的制备方法为：
109.s1称取两面针150g、丝瓜络140g、山楂90g、三七50g、忍冬藤120g、石膏150g、槐花蕾150g、葛根200g、夏枯草90g、连翘60g、薄荷30g，清洗除去原料表面灰尘杂质，常温干燥6h，消毒，得到干净的原料；干净的原料经混合、粉碎、过筛，得到原料药粉，所述原料药粉粉末等级为中等粉，备用；
110.s2将步骤s1得到的原料药粉和1.8kg乙醇混合，密封静置4h，得到润湿药粉；将润湿药粉装填入渗漉装置，加入乙醇并排气，浸渍24h，得到浸渍完成的药粉，备用；
111.s3步骤s2得到的浸渍完成的药粉进行渗漉，一次性加入7.5kg渗漉用乙醇，采用温浸法，提取温度问45℃，渗漉速率控制为每1kg药材每分钟流出1.5ml，当收集到的渗漉液达到渗漉用乙醇质量的80％，停止渗漉，收集并压榨剩余药粉，将压榨液和渗漉液合并，得到渗漉产物，备用；
112.s4将步骤s3得到的渗漉产物通过减压蒸馏回收乙醇，压力12.31kpa，温度55℃，得到剩余的提取液，所述剩余的提取液即为治疗牙周炎的中药组合物。
113.步骤a3中所述保护层喷涂液为3wt％丙烯酸树脂，2wt％核黄素，1.5wt％二氧化钛，0.1wt％邻苯二甲酸二辛酯和余量的水混合得到的混合物。
114.步骤a4中所述复合型控释剂为香叶木素控释剂、聚乙二醇以质量比7：2形成的混合物。
115.所述香叶木素控释剂的制备方法为：
116.x1以重量份计，反应容器中加入15g聚乙二醇单甲醚、140gε
‑
己内酯、0.03g辛酸亚锡，在120℃氮气保护下，以480rpm搅拌速率反应3h，得到反应产物a，将反应产物a溶于180g氯仿后倒于200g0℃的正己烷中，沉淀、过滤、干燥，得到共聚物ⅰ，备用；
117.x2将步骤x1得到的共聚物ⅰ溶于125g二氯甲烷，加入0.06g三乙胺及140g丙烯酰氯，在45℃氮气保护下，以240rpm搅拌速率反应8h，得到反应产物b，将反应产物b溶于200g氯仿，加入75g聚醚酰亚胺，在45℃氮气保护下，以240rpm搅拌速率反应24h后冷却，倒入180g石油醚，沉淀、过滤、干燥，得到共聚物ⅱ，备用；
118.x3将步骤x2得到的共聚物ⅱ和10g香叶木素溶于120g丙酮，以550w的功率超声处理8min，得到混合物a，将混合物置于真空干燥装置，在55℃下真空干燥2h，得到干燥产物，将干燥产物和100g水以60rpm的搅拌速率共混1h，得到混合物b，混合物b在
‑
20℃预冻1h后以
‑
80℃冷冻干燥8h，得到冻干产物a，冻干产物a经粉碎、过筛，得到香叶木素控释剂。
119.实施例7
120.一种治疗牙周炎的口腔贴片，与实施例6的制备方法基本一致，区别仅仅在于，步骤a4中所述复合型控释剂为香叶木素控释剂、甘油三酯以质量比7：1形成的混合物。
121.实施例8
122.一种治疗牙周炎的口腔贴片，与实施例6的制备方法基本一致，区别仅仅在于，步骤a4中所述复合型控释剂为香叶木素控释剂、聚乙二醇、甘油三酯以质量比7：2：1形成的混合物。
123.实施例9
124.一种治疗牙周炎的口腔贴片，与实施例6的制备方法基本一致，区别仅仅在于，步骤a4中所述复合型控释剂为抗凝羟丙基甲基纤维素控释剂、聚乙二醇、甘油三酯以质量比7：2：1形成的混合物。
125.所述抗凝羟丙基甲基纤维素控释剂的制备方法为：
126.y1以重量份计，反应容器中加入15g聚乙二醇单甲醚、140gε
‑
己内酯、0.03g辛酸亚锡，在120℃氮气保护下，以480rpm搅拌速率反应3h，得到反应产物a，将反应产物a溶于180g氯仿后倒于200g0℃的正己烷中，沉淀、过滤、干燥，得到共聚物ⅰ，备用；
127.y2将步骤y1得到的共聚物ⅰ溶于125g二氯甲烷，加入0.06g三乙胺及140g丙烯酰氯，在45℃氮气保护下，以240rpm搅拌速率反应8h，得到反应产物b，将反应产物b溶于200g氯仿，加入75g聚醚酰亚胺，在45℃氮气保护下，以240rpm搅拌速率反应24h后冷却，倒入180g石油醚，沉淀、过滤、干燥，得到共聚物ⅱ，备用；
128.y3将步骤y2得到的共聚物ⅱ和10g香叶木素溶于120g丙酮，以550w的功率超声处理8min，得到混合物a，将混合物置于真空干燥装置，在55℃下真空干燥2h，得到干燥产物，将干燥产物和100g水以60rpm的搅拌速率共混1h，得到混合物b，混合物b在
‑
20℃预冻1h后以
‑
80℃冷冻干燥8h，得到冻干产物a，冻干产物a经粉碎、过筛，得到香叶木素控释剂，备用；
129.y4取18g黄原胶在55℃溶于800g水，以480rpm的搅拌速率混合1h，向黄原胶混合液中加入1.2g原高碘酸钠，并以1mol/l的硫酸水溶液调节黄原胶混合液ph至5.5，在40℃以360rpm的搅拌速率反应3h后停止反应，随后于
‑
20℃预冻0.5后以
‑
80℃冷冻干燥8h，得到冻干产物b，备用；
130.y5取15～20份羟丙基甲基纤维素溶于ph为5.5的磷酸盐缓冲盐溶液，以180rpm的搅拌速率混合0.5h，加入5g聚三亚甲基碳酸酯，转为以550w的功率超声处理15min，超声处理完成后加入步骤y4得到的冻干产物b、步骤y3得到的香叶木素控释剂，继续以180rpm的搅拌速率混合3h，混合结束后以1mol/l的氢氧化钠水溶液调节ph至10，水洗3次，于
‑
20℃预冻0.5h后以
‑
80℃冷冻干燥8h，粉碎、过筛，得到抗凝羟丙基甲基纤维素控释剂。
131.对照例1
132.一种治疗牙周炎的口腔贴片，与实施例1的制备方法基本一致，区别仅仅在于，步骤s1中原料药为：两面针150g、丝瓜络140g、山楂90g、三七50g、忍冬藤120g、石膏150g、槐花
蕾150g、葛根200g。
133.测试例1
134.本发明对牙周炎致病菌的抗菌效果测试参考ws/t 650
‑
2019《抗菌和抑菌效果评价方法5.2抗菌效果》的具体要求进行。采用载体浸泡定量杀菌试验，根据常见的导致牙周炎的致病菌种类，本测试的实验菌株选用牙龈卟啉单胞菌atcc 33277(上海沪峥生物科技有限公司提供)、伴放线放线杆菌atcc 43717(上海复祥生物科技有限公司提供)。实验菌株培养72h，试验重复3次，结果取平均值。牙周炎致病菌的抗菌效果测试结果见表1。
135.表1：牙周炎致病菌的抗菌效果测试结果表
[0136][0137]
根据ws/t 650
‑
2019《抗菌和抑菌效果评价方法5.2抗菌效果》中5.2.2.7结果判定中的规定，杀菌率≥90％，判有抗菌作用；说明书规定时间的杀菌率≥99％，判有较强抗菌作用。通过实施例和对照例的对比可以看出，本发明中主药和三味臣药的搭配能够起到协同增效的作用，实施例5对牙龈卟啉单胞菌及伴放线放线杆菌均有抗菌作用，能够消除牙周炎致病菌。其原因可能在于，治疗牙周炎的中药组合物中含有杀菌的活性成分，组合使用能够增加杀菌的效果。
[0138]
测试例2
[0139]
本发明溶出度的测定参考《中华人民共和国药典(2015)四部通则溶出度与释放度测定法》的具体要求进行，测试采用第一法(篮法)，测试温度37℃，每组测试6件试样，结果取平均值。溶出度测试结果见表2。
[0140]
表2：溶出度测试结果表
[0141][0142]
溶出度能够反映药物释放的速率和药效时长，溶出度的差异可以影响药物生物利用度和疗效。根据本发明的应用领域，需要药物能够持久释放并且释放速率保持相对恒定，体现在溶出度的表现为溶出度随时间的变化呈线性增长。通过实施例的对比可以看出，实施例9的溶出度随时间变化符合需求，本发明控释层能够起到良好的控释效果，其原因可能在于，聚合物的长分子链能够减缓药物分子的短时间释放，控制浓度使药物浓度不会骤升；药物中的活性成分随香叶木素通过聚合物诱导的降解和水解缓慢释放，能够在较长时间内维持浓度的恒定，进而延长药效；羟丙基甲基纤维素遇水后可形成凝胶，药物的释放速度取决于透过凝胶层的速度，羟丙基甲基纤维素逐渐溶解，药物得以释放，具有良好的控释效果；另外，羟丙基甲基纤维素可以作为控释层的支撑结构，提升控释层的稳定性。
[0143]
测试例3
[0144]
本发明控释层涂层的血小板粘附试验参考《血小板粘附试验(玻珠柱法)正常值及临床病例观察》(第二军医大学学报1982年第4期)中的具体方法进行，测试使用的富血小板血浆由上海语纯生物科技有限公司提供。使用普通玻璃珠作为对照组，将实施例8～9中使用的控释层喷涂液喷涂在玻璃珠上制备得到厚度为0.1mm的控释层，作为相对应的测试组。玻璃珠直径0.6mm，每组测试重复4次，结果取平均值。控释层涂层的血小板粘附试验结果见表3。
[0145]
表3：控释层涂层的血小板粘附试验结果表
[0146]
组别血小板粘附率(％)对照组37.7实施例842.9实施例924.4
[0147]
血小板粘附于控释层表面并凝结会阻碍控释层的控释效果，因此对应的血小板粘附率越低则效果越好。通过实施例和对照组的对比可以看出，由抗凝羟丙基甲基纤维素控释剂制备的控释层能够降低表面血小板粘附率，减少血小板在表面的凝结，进而利于提升
控释层的稳定性。