7-(2,2-二甲基-3-丁烯酰胺基)-八氢苯喹啉乙酸酯在制备降脂药物中的应用的制作方法

7
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(2,2
‑
二甲基
‑3‑
丁烯酰胺基)
‑
八氢苯喹啉乙酸酯在制备降脂药物中的应用
技术领域
1.本发明属于单体化合物的用途技术领域，具体涉及一种7
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(2,2
‑
二甲基
‑3‑
丁烯酰胺基)
‑
八氢苯喹啉乙酸酯在制备降脂药物中的用途。


背景技术：

2.高脂血症在我国是常见的代谢疾病之一，发病率呈现逐年递增的趋势，它可以引发一系列的心脑血管等并发症，严重影响我国人口的生活质量和平均寿命。肥胖症是其中的主要表现形式，据估算，至2050年，全球肥胖将成为流行趋势，成年男性肥胖症患者将升至65%，成年女性肥胖症患者将升至50%，未成年儿童将升至25%左右。调查资料显示，高脂血症是冠心病、心肌梗死、脑血栓、脑卒中诱发的重要因素，机体显著的表现为甘油三酯（tg）和总胆固醇（tc）水平异常偏高。目前，临床上常用的降脂药物为他汀类和贝特类药物，它们具有确切的降脂效果，对血脂有较强的调节作用，但同时伴随着一定的毒副作用，如肌肉组织损伤、肝脏毒性、消化功能异常（异常增加胆固醇在胆汁中的浓度，导致胆结石的发生）等。在天然药物中寻找安全、高效、低毒的降脂活性成分，备受关注，具有潜在的应用价值。
[0003]7‑
(2,2
‑
二甲基
‑3‑
丁烯酰胺基)
‑
八氢苯喹啉乙酸酯，即7
‑
(2,2
‑
二甲基
‑3‑
丁烯酰胺基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑5‑
氧代
‑
1,2,3,4,4a,5,6,10b
‑
八氢苯并[f]
‑1‑
喹啉基
‑
乙酸酯[7
‑
(2,2
‑
dimethylbut
‑3‑
enamido)
‑
2,4
‑
dimethyl
‑5‑
oxo
‑
1,2,3,4,4a,5,6,10b
‑
octahydrobenzo[f] quinolin
‑1‑
yl acetate, dqa]，分子式为c
23
h
30
n2o4，相对分子量为398，分子结构如下所示。主要从药用植物红海榄气生根内生菌中提取分离制备。
[0004]
目前尚无7
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(2,2
‑
二甲基
‑3‑
丁烯酰胺基)
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八氢苯喹啉乙酸酯用于降脂药物方面的相关研究报道。


技术实现要素：

[0005]
本发明的目的是解决上述现有技术中的问题，提供一种7
‑
(2,2
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二甲基
‑3‑
丁烯酰胺基)
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八氢苯喹啉乙酸酯在制备降脂和治疗肥胖症的药物中的用途。7
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(2,2
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二甲基
‑3‑
丁烯酰胺基)
‑
八氢苯喹啉乙酸酯能够降低体外3t3
‑
l1脂肪细胞胞内脂质堆积，提升胞外甘油
的含量，能够减少体内高脂饮食诱导小鼠体重、内脏脂肪重量、血脂和胆固醇水平，可用于制备降脂和治疗肥胖症的药物，具有潜在的应用价值。
[0006]
为了实现上述目的，本发明的有益效果具体如下：1、本发明通过研究发现，7
‑
(2,2
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二甲基
‑3‑
丁烯酰胺基)
‑
八氢苯喹啉乙酸酯能够降低体外3t3
‑
l1脂肪细胞胞内脂质堆积，提升胞外甘油的含量，可用于制备降脂和治疗肥胖症的药物；2、本发明通过研究发现，7
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(2,2
‑
二甲基
‑3‑
丁烯酰胺基)
‑
八氢苯喹啉乙酸酯能够减少体内高脂饮食诱导小鼠体重、内脏脂肪重量、血液中甘油三酯和胆固醇水平，可用于制备降血脂和治疗高脂血症的药物。
附图说明
[0007]
图1为7
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(2,2
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二甲基
‑3‑
丁烯酰胺基)
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八氢苯喹啉乙酸酯减少3t3
‑
l1脂肪细胞中脂质堆积，增加胞外甘油含量的柱形图，其中：a为脂质堆积柱形图，b为胞外甘油含量柱形图；a图和b图中，代号**表示与空白对照组相比较存在非常显著的差异（p<0.01），代号*表示与空白对照组相比较存在显著的差异（p<0.05）。
[0008]
图2为7
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(2,2
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二甲基
‑3‑
丁烯酰胺基)
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八氢苯喹啉乙酸酯减少高脂饮食诱导肥胖小鼠体重、内脏脂肪重量、血液中甘油三酯和胆固醇的柱形图，其中：c为小鼠体重柱形图，d为小鼠内脏脂肪重量柱形图，e为小鼠血液中甘油三酯含量柱形图，f为小鼠血液中胆固醇含量柱形图；图2中，代号**表示与模型对照组相比较存在非常显著的差异（p<0.01），代号*表示与模型对照组相比较存在显著的差异（p<0.05），代号#表示与空白对照组相比较存在显著的差异（p<0.05）。
具体实施方式
[0009]
为了能够更清楚地理解本发明的技术内容，特举以下实施例详细说明。
[0010]
实施例1：7
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(2,2
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二甲基
‑3‑
丁烯酰胺基)
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八氢苯喹啉乙酸酯，即7
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(2,2
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二甲基
‑3‑
丁烯酰胺基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑5‑
氧代
‑
1,2,3,4,4a,5,6,10b
‑
八氢苯并[f]
‑1‑
喹啉基
‑
乙酸酯对3t3
‑
l1脂肪细胞降脂活性实验。
[0011]
试剂和药物：脂肪细胞（3t3
‑
l1，atcc, rockville, md, usa）能够以甘油三酯的形式储存过剩的能量，保持较高的分化能力，可以通过诱导分化成为成熟的成脂肪细胞，是国际公认的研究脂质代谢的细胞模型；辛伐他汀（sim），购自sigma aldrich company (st. louis, mo, usa)，纯度>99.5% (hplc)；dqa，即7
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(2,2
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二甲基
‑3‑
丁烯酰胺基)
‑
八氢苯喹啉乙酸酯，由实验室从药用植物红海榄气生根内生菌中提取分离得到，纯度>98% (hplc)。
[0012]
实验方法与结果：1. 3t3
‑
l1脂肪细胞分化与给药将1
×
105个细胞/孔密度的3t3
‑
l1脂肪细胞接种至6孔板中，使用含有10% fbs的dmem培养基培养48 h。然后，更换新鲜培养基，加入含有诱导剂的dmem（10% fbs，0.5mm ibmx，1 μm dex，10 μg/ml insulin）培养液分化96 h。其后，加入分化培养基（dmem，10% fbs，10 μg/ml insulin）和不同浓度dqa，连续培养24 h。辛伐他汀（sim）为阳性药物。
[0013]
2. dqa对脂肪细胞脂质生成的实验结果如图1所示，系列浓度dqa均能降低胞内脂质积累，呈现剂量依赖关系，其中dqa浓度为5 μm时（如图1（a）所示），作用效果优于阳性对照药物5 μm sim。系列浓度dqa均能提升胞外甘油的含量，呈现剂量依赖关系，其中dqa浓度为5 μm时（如图1（b）所示），作用效果优于阳性对照药物5 μm sim。
[0014]
上述实验结果表明，7
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(2,2
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二甲基
‑3‑
丁烯酰胺基)
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八氢苯喹啉乙酸酯能够降低体外3t3
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l1脂肪细胞胞内脂质堆积，提升胞外甘油的含量，可用于制备降脂和治疗肥胖症的药物。
[0015]
实施例2：7
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(2,2
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二甲基
‑3‑
丁烯酰胺基)
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八氢苯喹啉乙酸酯，即7
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(2,2
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二甲基
‑3‑
丁烯酰胺基)
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2,4
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二甲基
‑5‑
氧代
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1,2,3,4,4a,5,6,10b
‑
八氢苯并[f]
‑1‑
喹啉基
‑
乙酸酯对急性高脂诱导肥胖小鼠脂质堆积和降血脂实验。
[0016]
试剂和药物：年龄4周的雄性c57bl/6小鼠（湖南斯莱克景达实验动物有限公司）；辛伐他汀（sim），购自sigma aldrich company (st. louis, mo, usa)，纯度>99.5% (hplc)；dqa，即7
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(2,2
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二甲基
‑3‑
丁烯酰胺基)
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八氢苯喹啉乙酸酯，由实验室从药用植物红海榄气生根内生菌中提取分离得到，纯度>98% (hplc)。
[0017]
实验方法与结果：1. 急性高脂诱导肥胖动物模型建立使用年龄4周的雄性c57bl/6小鼠建模。将购买的小鼠在实验室正常饮食饲养一周后，随机分为5组（空白对照组、肥胖模型组、高剂量组、低剂量组和阳性药物对照组），每组10只。空白对照组小鼠喂饲低脂饮食（10% 脂肪，14% 蛋白质，76% 碳水化合物, 3.6 kcal/g），其余各组喂饲高脂饮食（50% 脂肪，14% 蛋白质，36% 碳水化合物, 5.1 kcal/g），连续饲养6周，建立急性高脂饮食诱导小鼠肥胖模型。空白对照组腹腔注射5% dmso溶液，其余各组腹腔注射不同浓度dqa和阳性药物，连续注射6周。
[0018]
2. dqa对急性高脂诱导肥胖小鼠脂质堆积和血脂调节的实验结果如图2所示，急性高脂饮食诱导小鼠肥胖造模，经由不同浓度dqa腹腔注射给药处理后，实验结果表明，与肥胖诱导模型对照组相比较，dqa不同给药剂量组均能减少小鼠体重（如图2（c）所示），呈现剂量依赖关系，其中dqa浓度为20 mg/kg 时，作用效果优于阳性对照药物20 mg/kg sim；dqa不同给药剂量组均能减少小鼠内脏脂肪重量（如图2（d）所示），呈现剂量依赖关系，其中dqa浓度为20 mg/kg 时，作用效果优于阳性对照药物20 mg/kg sim；dqa不同给药剂量组均能减少小鼠血液中甘油三酯的水平（如图2（e）所示），呈现剂量依赖关系，其中dqa浓度为20 mg/kg 时，作用效果优于阳性对照药物20 mg/kg sim；dqa不同给药剂量组均能减少小鼠血液中胆固醇的水平（如图2（f）所示），呈现剂量依赖关系，其中dqa浓度为20 mg/kg 时，作用效果优于阳性对照药物20 mg/kg sim。
[0019]
从上述实施例可以看出，7
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二甲基
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丁烯酰胺基)
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八氢苯喹啉乙酸酯能够减少体内高脂饮食诱导小鼠体重、内脏脂肪重量、血液中甘油三酯和胆固醇水平，可用于制备降血脂和治疗高脂血症的药物。
[0020]
综上，本发明涉及的 7
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(2,2
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二甲基
‑3‑
丁烯酰胺基)
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八氢苯喹啉乙酸酯来源于天然药用植物红海榄气生根内生菌，属于纯天然来源，安全可靠，毒副作用小，其化合物能
够降低体外3t3
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l1脂肪细胞胞内脂质堆积，提升胞外甘油的含量，可用于制备降脂和治疗肥胖症的药物；能够减少体内高脂饮食诱导小鼠体重、内脏脂肪重量、血液中甘油三酯和胆固醇水平，可用于制备降血脂和治疗高脂血症的药物，具有潜在的应用价值。
[0021]
在此说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书和附图应被认为是说明性的而非限制性的。