用于治疗HCV的固体药物组合物的制作方法

技术特征：
1.一种治疗儿科患者丙型肝炎病毒(hcv)感染的方法，包括施用一种膜包衣颗粒组合物，其包括50mg化合物1和20mg化合物2其中所述膜包衣颗粒组合物提供在小袋中，并且其中(i)所述患者为3岁至小于6岁并且施用三个小袋，包括总共约150mg的化合物1和约60mg的化合物2，并且所述患者在治疗后约12周获得持续病毒学应答(svr12)；(ii)所述患者为6岁至小于9岁并且施用四个小袋，包括总共约200mg的化合物1和约80mg的化合物2，并且所述患者在治疗后约12周获得持续病毒学应答(svr12)；或(iii)所述患者为9岁至小于12岁并且施用五个小袋，包括总共约250mg的化合物1和约100mg的化合物2，并且所述患者在治疗后约12周获得持续病毒学应答(svr12)。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者为3岁至小于6岁，并且所述膜包衣颗粒组合物在三小袋中施用，包含总共约150mg的化合物1和约60mg的化合物2。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者为6岁至小于9岁，并且所述膜包衣颗粒组合物在四小袋中施用，包含总共约100mg的化合物1和约80mg的化合物2。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者为9岁至小于12岁，并且所述膜包衣颗粒组合物在五小袋中施用，包含总共约250mg的化合物1和约100mg的化合物2。5.根据权利要求1所述的方法，其中化合物1存在于包含无定形固体分散体的第一类型膜包衣颗粒中，该无定形固体分散体包括(i)化合物1、(ii)共聚维酮和(iii)维生素e tpgs。6.根据权利要求5所述的方法，其中第一类型颗粒中包含的化合物1的总量为50mg。
7.根据权利要求1所述的方法，其中化合物2存在于包含无定形固体分散体的第二类型膜包衣颗粒中，该无定形固体分散体包括(i)化合物2、(ii)共聚维酮和(iii)维生素e tpgs以及丙二醇单辛酸酯。8.根据权利要求7所述的方法，其中第二类型颗粒中包含的化合物2的总量为20mg。9.一种稳定的、口服的、立即释放的固体药物组合物，其包含：(1)50mg的化合物1其配制成无定形固体分散体，该分散体进一步包含50重量％至80重量％的第一药学上可接受的聚合物和5重量％至15重量％的第一药学上可接受的表面活性剂；和(2)20mg的化合物2其配制成无定形固体分散体，该分散体进一步包含50重量％至90重量％的第二药学上可接受的聚合物和5重量％至15重量％的第二药学上可接受的表面活性剂，其中所述组合物被提供在小袋中并且在小袋中约24个月的保质期期间是稳定的。10.根据权利要求9所述的固体药物组合物，其中所述组合物是(1)包括所述50mg的化合物1的第一类型的膜包衣颗粒和(2)包含所述20mg的化合物2的第二类型的膜包衣颗粒的混合物。11.根据权利要求9所述的固体药物组合物，其中配制化合物1的无定形固体分散体包含20重量％的化合物1，并且其中配制化合物2的无定形固体分散体包含10重量％的化合物2。12.根据权利要求11所述的固体药物组合物，其中所述组合物是(1)包括所述50mg的化合物1的第一类型的膜包衣颗粒和(2)包含所述20mg的化合物2的第二类型的膜包衣颗粒的混合物。13.根据权利要求12所述的固体药物，其中第一和第二聚合物是共聚维酮，并且第一和
第二表面活性剂是维生素e tpgs。14.根据权利要求12所述的固体药物组合物，其中第一和第二聚合物是共聚维酮，第一表面活性剂是维生素e tpgs，第二表面活性剂是维生素e tpgs和丙二醇单辛酸酯的组合。15.根据权利要求9
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14中任一项所述的固体药物组合物，其中所述组合物具有根据以下特征中的至少一项的体外释放特征：(i)当使用在75rpm、37℃下操作的标准usp溶解装置1(篮子)将所述组合物溶解在500ml的溶解介质中时，所述组合物中至少80％的化合物1在40分钟内释放，并且所述组合物中至少80％的化合物2在40分钟内释放，其中所述溶解介质是含1％聚山梨醇酯80的0.1m醋酸盐缓冲液(ph 4.0)；(ii)当使用在75rpm、37℃下操作的标准usp溶解装置1(篮子)将所述组合物溶解在500ml的溶解介质中时，所述组合物中至少30％的化合物1在20分钟内释放，并且所述组合物中至少45％的化合物2在20分钟内释放，其中所述溶解介质是含1％聚山梨醇酯80的0.1m醋酸盐缓冲液(ph 4.0)；或(iii)当使用在75rpm、37℃下操作的标准usp溶解装置1(篮子)将所述组合物溶解在500ml的溶解介质中时，所述组合物中至少5％的化合物1在10分钟内释放，并且所述组合物中至少10％的化合物2在10分钟内释放，其中所述溶解介质是含1％聚山梨醇酯80的0.1m醋酸盐缓冲液(ph 4.0)。16.根据权利要求9
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15中任一项所述的固体药物组合物，其中向3岁至小于6岁的健康、非禁食患者群体施用的单剂量三小袋导致化合物1的平均auc值介于约6936ng
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h/ml和约10838ng
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h/ml之间，以及化合物2的平均auc值介于约1840ng
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h/ml和约2875ng
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h/ml之间。17.根据权利要求9
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15中任一项所述的固体药物组合物，其中向6岁至小于9岁的健康、非禁食患者群体施用的单剂量四小袋导致化合物1的平均auc值介于约4776ng
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h/ml和约7463ng
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h/ml之间，以及化合物2的平均auc值介于约1216ng
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h/ml和约1900ng
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h/ml之间。18.根据权利要求9
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15中任一项所述的固体药物组合物，其中向9岁至小于12岁的健康、非禁食患者群体施用的单剂量五小袋导致化合物1的平均auc值介于约5360ng
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h/ml和约8375ng
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h/ml之间，以及化合物2的平均auc值介于约1328ng
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h/ml和约2075ng
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h/ml之间。19.一种与权利要求9
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18中任一项所述的组合物生物等效的药物组合物。20.一种治疗丙型肝炎病毒(hcv)感染的方法，包括向有需要的患者施用权利要求9
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19中任一项所述的药物组合物，其中所述患者在治疗后约12周获得持续病毒学应答(svr12)。

技术总结
本发明的特征在于包含化合物1和化合物2的固体药物组合物。在一个实施方案中，固体药物组合物包括(1)第一类型的膜包衣颗粒，其包含50mg的化合物1，以及药学上可接受的亲水性聚合物和药学上可接受的表面活性剂，所有这些都配制成无定形固体分散体；和(2)第二类型的膜包衣颗粒，其包含20mg的化合物2，以及药学上可接受的亲水性聚合物和药学上可接受的表面活性剂，所有这些都配制成无定形固体分散体。所有这些都配制成无定形固体分散体。所有这些都配制成无定形固体分散体。


技术研发人员：刘巍 H
受保护的技术使用者：艾伯维公司
技术研发日：2020.04.01
技术公布日：2021/11/14