小型化肌营养不良蛋白及其用途的制作方法

技术特征：
1.一种包含核苷酸序列的核酸分子，所述核苷酸序列编码小型化肌营养不良蛋白多肽，所述小型化肌营养不良蛋白多肽从n端至c端包含：肌营养不良蛋白的铰链1(h1)结构域、血影蛋白重复序列1(r1)结构域、血影蛋白重复序列3(r3)结构域、铰链2(h2)结构域、血影蛋白重复序列16(r16)结构域、血影蛋白重复序列17(r17)结构域、血影蛋白重复序列24(r24)结构域和铰链4(h4)结构域，其中所述小型化肌营养不良蛋白多肽不包含肌营养不良蛋白的血影蛋白重复序列2。2.根据权利要求1所述的核酸分子，其中所述小型化肌营养不良蛋白多肽不包含血影蛋白重复序列2(r2)结构域、血影蛋白重复序列4(r4)结构域、血影蛋白重复序列5(r5)结构域、血影蛋白重复序列6(r6)结构域、血影蛋白重复序列7(r7)结构域、血影蛋白重复序列8(r8)结构域、血影蛋白重复序列9(r9)结构域、血影蛋白重复序列10(r10)结构域、血影蛋白重复序列11(r11)结构域、血影蛋白重复序列12(r12)结构域、血影蛋白重复序列13(r13)结构域、血影蛋白重复序列14(r14)结构域、血影蛋白重复序列15(r15)结构域、血影蛋白重复序列18(r18)结构域、血影蛋白重复序列19(r19)结构域、血影蛋白重复序列20(r20)结构域、血影蛋白重复序列21(r21)结构域、血影蛋白重复序列22(r22)结构域或血影蛋白重复序列23(r23)结构域或其任何组合。3.根据权利要求1或2所述的核酸分子，其中所述r1结构域通过肽键直接与r3结构域融合。4.根据权利要求1或2所述的核酸分子，其中所述r1结构域和所述r3结构域通过氨基酸arg
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val(rv)融合。5.根据权利要求1至4中任一项所述的核酸分子，其中所述h2结构域和所述r16结构域通过接头融合。6.根据权利要求5所述的核酸分子，其中所述接头包含与seq id no:75(ihtvree tmmvmtedmp lei)至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列能够改善nnos信号传导。7.一种包含核苷酸序列的核酸分子，所述核苷酸序列编码包含seq id no:75(ihtvree tmmvmtedmp lei)的氨基酸序列，其中所述核酸分子与seq id no:100(atccacaccgtgcgggaagagacaatgatggtcatgacagaggacatgcccctggaaatc)至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同，其中所述氨基酸序列能够改善nnos信号传导。8.根据权利要求7所述的核酸分子，其中所述氨基酸序列是连接肌营养不良蛋白的第一结构域与肌营养不良蛋白的第二结构域的接头。9.根据权利要求8所述的核酸分子，其中肌营养不良蛋白的所述第一结构域是h2结构域，并且肌营养不良蛋白的所述第二结构域是r16结构域。10.根据权利要求6至9中任一项所述的核酸分子，其中所述氨基酸序列在n端处进一步包含seq id no:74的序列。11.根据权利要求7至10中任一项所述的核酸分子，其中所述核酸分子编码小型化肌营养不良蛋白多肽。12.根据权利要求11所述的核酸分子，其中所述小型化肌营养不良蛋白多肽从n端至c
端包含：肌营养不良蛋白的铰链1(h1)结构域、血影蛋白重复序列1(r1)结构域、血影蛋白重复序列3(r3)结构域、铰链2(h2)结构域、血影蛋白重复序列16(r16)结构域、血影蛋白重复序列17(r17)结构域、血影蛋白重复序列24(r24)结构域和铰链4(h4)结构域。13.根据权利要求1至6和12中任一项所述的核酸分子，其中所述r1结构域和所述r3结构域通过氨基酸arg
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val(rv)融合，并且其中所述h2结构域和所述r16结构域通过组合的seq id no:74
‑
75中列出的氨基酸序列融合。14.根据权利要求1至6、12和13中任一项所述的核酸分子，其中(i)所述h1结构域和所述r1结构域直接融合，(ii)所述r3结构域和所述h2结构域直接融合，(iii)所述r16和r17结构域直接融合，(iv)所述r17和r24结构域直接融合，或(v)所述r24和h4结构域直接融合，或(vi)其任何组合。15.根据权利要求1至6和12至14中任一项所述的核酸分子，其中所述小型化肌营养不良蛋白多肽进一步包含abd1结构域和/或cr结构域。16.根据权利要求1至6和12至15中任一项所述的核酸分子，其中所述小型化肌营养不良蛋白多肽从n端至c端基本上由肌营养不良蛋白的abd1结构域、h1结构域、r1结构域、氨基酸rv、r3结构域、h2结构域、如seq id no:74
‑
75中列出的氨基酸序列、r16结构域、r17结构域、r24结构域、h4结构域和cr结构域组成或由其组成。17.根据权利要求1至6和12至16中任一项所述的核酸分子，其中所述h1结构域是与seq id no:69至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。18.根据权利要求1至6和12至17中任一项所述的核酸分子，其中所述r1结构域是与seq id no:70至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。19.根据权利要求1至6和12至18中任一项所述的核酸分子，其中所述r3结构域是与seq id no:72至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。20.根据权利要求1至6和12至19中任一项所述的核酸分子，其中所述h2结构域是与seq id no:73至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。21.根据权利要求1至6和12至20中任一项所述的核酸分子，其中所述r16结构域是与seq id no:76至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。22.根据权利要求1至6和12至21中任一项所述的核酸分子，其中所述r17结构域是与seq id no:77至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。23.根据权利要求1至6和12至22中任一项所述的核酸分子，其中所述r24结构域是与seq id no:78至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。24.根据权利要求1至6和12至23中任一项所述的核酸分子，其中所述h4结构域是与seq id no:79至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至
少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。25.根据权利要求1至6和12至24中任一项所述的核酸分子，其中所述小型化肌营养不良蛋白多肽进一步在n端处包含与seq id no:68至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。26.根据权利要求1至6和12至25中任一项所述的核酸分子，其中所述小型化肌营养不良蛋白多肽进一步在c端处包含与seq id no:80至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。27.根据权利要求1至6和12至26中任一项所述的核酸分子，其中所述小型化肌营养不良蛋白多肽包含与seq id no:118至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。28.根据权利要求27所述的核酸分子，其中所述核苷酸序列包含与seq id no:133的核苷酸序列至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的序列。29.根据权利要求1至6和12至28中任一项所述的核酸分子，其中所述小型化肌营养不良蛋白多肽表现出选自以下的一种或多种特性：(i)与bxa
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027741相比具有较低的cd4增殖，(ii)与bxa
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027741相比具有较低的cd8增殖，(iii)具有比bxa
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027741更高的所述小型化肌营养不良蛋白多肽的表达，和(iv)其任何组合。30.一种包含核苷酸序列的核酸分子，所述核苷酸序列编码包含血影蛋白重复序列1(r1)结构域和血影蛋白16(r16)结构域的小型化肌营养不良蛋白多肽，其中所述r1结构域和所述r16结构域通过包含seq id no:84(ihtvreetmmvmtedmplei)中列出的氨基酸序列的接头融合。31.一种包含核苷酸序列的核酸分子，所述核苷酸序列编码小型化肌营养不良蛋白多肽，所述小型化肌营养不良蛋白多肽从n端至c端包含：肌营养不良蛋白的铰链1(h1)结构域、血影蛋白重复序列1(r1)结构域、血影蛋白重复序列16(r16)结构域、血影蛋白重复序列17(r17)结构域、铰链3(h3)结构域、血影蛋白重复序列23(r23)结构域、血影蛋白重复序列24(r24)结构域和铰链4(h4)结构域，其中所述r1结构域和所述r16结构域通过seq id no:84(ihtvreetmmvmtedmplei)中列出的氨基酸序列融合。32.根据权利要求31所述的核酸分子，其中(i)所述h1结构域和所述r1结构域直接融合，(ii)所述r16和r17结构域直接融合，(iii)所述r17和所述h3结构域直接融合，(iv)所述r23和r24结构域直接融合，或(v)所述r24和h4结构域直接融合，或(vi)其任何组合。33.根据权利要求30至32中任一项所述的核酸分子，其中所述小型化肌营养不良蛋白多肽不包含血影蛋白重复序列2(r2)结构域、血影蛋白重复序列3(r3)结构域、血影蛋白重复序列4(r4)结构域、血影蛋白重复序列5(r5)结构域、血影蛋白重复序列6(r6)结构域、血影蛋白重复序列7(r7)结构域、血影蛋白重复序列8(r8)结构域、血影蛋白重复序列9(r9)结构域、血影蛋白重复序列10(r10)结构域、血影蛋白重复序列11(r11)结构域、血影蛋白重复序列12(r12)结构域、血影蛋白重复序列13(r13)结构域、血影蛋白重复序列14(r14)结构
域、血影蛋白重复序列15(r15)结构域、血影蛋白重复序列18(r18)结构域、血影蛋白重复序列19(r19)结构域、血影蛋白重复序列20(r20)结构域、血影蛋白重复序列21(r21)结构域和/或血影蛋白重复序列22(r22)结构域。34.根据权利要求30至33中任一项所述的核酸分子，其中所述小型化肌营养不良蛋白多肽进一步包含abd1结构域和/或cr结构域。35.根据权利要求30至34中任一项所述的核酸分子，其中所述小型化肌营养不良蛋白多肽从n端至c端基本上由肌营养不良蛋白的abd1结构域、h1结构域、r1结构域、seq id no:84中列出的氨基酸序列、r16结构域、r17结构域、h3结构域、r23结构域、r24结构域、h4结构域和cr结构域组成或由其组成。36.根据权利要求30至35中任一项所述的核酸分子，其中所述h1结构域是与seq id no:82至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。37.根据权利要求30至36中任一项所述的核酸分子，其中所述r1结构域是与seq id no:83至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。38.根据权利要求30至37中任一项所述的核酸分子，其中所述r16结构域是与seq id no:85至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。39.根据权利要求30至38中任一项所述的核酸分子，其中所述r17结构域是与seq id no:86至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。40.根据权利要求30至39中任一项所述的核酸分子，其中所述h3结构域是与seq id no:87至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。41.根据权利要求30至40中任一项所述的核酸分子，其中所述r23结构域是与seq id no:88至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。42.根据权利要求30至41中任一项所述的核酸分子，其中所述r24结构域是与seq id no:89至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。43.根据权利要求30至42中任一项所述的核酸分子，其中所述h4结构域是与seq id no:90至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。44.根据权利要求30至43中任一项所述的核酸分子，其中所述小型化肌营养不良蛋白多肽进一步在n端处包含与seq id no:81至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。45.根据权利要求30至44中任一项所述的核酸分子，其中所述小型化肌营养不良蛋白多肽进一步在c端处包含与seq id no:91至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。
46.根据权利要求30至35中任一项所述的核酸分子，其中所述小型化肌营养不良蛋白多肽包含与seq id no:132或其中所述c端结构域缺失的seq id no:132至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。47.根据权利要求46所述的核酸分子，其中所述核苷酸序列包含与seq id no:147或seq id no:148或seq id no:149的核苷酸序列至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的序列。48.根据权利要求38至47中任一项所述的核酸分子，其中所述小型化肌营养不良蛋白多肽表现出比bxa
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196481更高的所述小型化肌营养不良蛋白多肽的表达。49.根据权利要求38所述的核酸分子，其中所述小型化肌营养不良蛋白多肽的表达比所述bxa
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196481多肽的表达高至少约1.5倍、至少约1.6倍、至少约1.7倍、至少约1.8倍、至少约1.9倍、至少约2倍、至少约2.1倍、至少约2.2倍、至少约2.3倍、至少约2.4倍、至少约2.5倍、至少约2.6倍、至少约2.7倍、至少约2.8倍、至少约2.9倍或至少约3倍。50.根据权利要求1至49中任一项所述的核酸分子，其进一步包含启动子。51.根据权利要求50所述的核酸分子，其中所述启动子是组织特异性启动子。52.根据权利要求50或51所述的核酸分子，其中所述启动子驱动治疗性蛋白在肝细胞、肌细胞、内皮细胞、神经元细胞、窦状隙细胞或其任何组合中的表达。53.根据权利要求50至52中任一项所述的核酸分子，其中所述启动子选自小鼠甲状腺素启动子(mttr)、内源人因子viii启动子(f8)、人α
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抗胰蛋白酶启动子(haat)、人白蛋白最小启动子、小鼠白蛋白启动子、三重四脯氨酸(ttp)启动子、casi启动子、突触蛋白1基因启动子、cag启动子、巨细胞病毒(cmv)启动子、α1
‑
抗胰蛋白酶(aat)、肌肉肌酸激酶(mck)、肌球蛋白重链α(αmhc)、肌红蛋白(mb)、结蛋白(des)、spc5
‑
12、2r5sc5
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12、dmck、tmck和磷酸甘油酸激酶(pgk)启动子。54.根据权利要求1至53中任一项所述的核酸分子，其进一步包含内含子序列。55.根据权利要求54所述的核酸分子，其中所述内含子序列定位于编码所述小型化肌营养不良蛋白多肽的核苷酸序列的5'。56.根据权利要求54或55所述的核酸分子，其中所述内含子序列定位于所述启动子的3'。57.根据权利要求54至56中任一项所述的核酸分子，其中所述内含子序列包含合成内含子序列。58.根据权利要求1至57中任一项所述的核酸分子，其进一步包含转录后调节元件。59.根据权利要求58所述的核酸分子，其中所述转录后调节元件定位于编码所述小型化肌营养不良蛋白多肽的核苷酸序列的3'。60.根据权利要求58或59所述的核酸分子，其中所述转录后调节元件包含突变的土拨鼠肝炎病毒转录后调节元件(wpre)、微小rna结合位点或dna核靶向序列或其任何组合。61.根据权利要求1至60中任一项所述的核酸分子，其进一步包含3'utr多聚(a)尾序列。62.根据权利要求61所述的核酸分子，其中所述3'utr多聚(a)尾序列选自bgh多聚(a)、
肌动蛋白多聚(a)、血红蛋白多聚(a)及其任何组合。63.根据权利要求61或62所述的核酸分子，其中所述3'utr多聚(a)尾序列包含bgh多聚(a)。64.根据权利要求1至63中任一项所述的核酸分子，其进一步包含增强子序列。65.根据权利要求64所述的核酸分子，其进一步包含第一itr和/或第二itr。66.根据权利要求65所述的核酸分子，其中所述第一itr和所述第二itr相同。67.根据权利要求65或66所述的核酸分子，其中所述第一itr和/或所述第二itr源自腺相关病毒。68.根据权利要求1至67中任一项所述的核酸分子，其包含异源部分。69.根据权利要求68所述的核酸分子，其中所述异源部分选自白蛋白或其片段、免疫球蛋白fc区、人绒毛膜促性腺激素的β亚基的c末端肽(ctp)、pas序列、hap序列、转铁蛋白或其片段、白蛋白结合部分或其衍生物及其任何组合。70.一种载体，其包含根据权利要求1至69中任一项所述的核酸分子。71.根据权利要求70所述的载体，其选自腺病毒载体、逆转录病毒载体、痘病毒载体、杆状病毒载体、疱疹病毒载体。72.根据权利要求70所述的载体，其是腺相关病毒(aav)载体。73.根据权利要求72所述的载体，其中所述aav载体选自aav1、aav2、aav3、aav4、aav5、aav6、aav7、aav8、aav9、aav10和aav11。74.根据权利要求72所述的载体，其中所述aav载体是aav9。75.根据权利要求1至69中任一项所述的核酸分子或根据权利要求70至74中任一项所述的载体，其中所述核酸分子或所述载体是用递送剂配制的。76.根据权利要求75所述的核酸分子或载体，其中所述递送剂包含脂质纳米颗粒。77.根据权利要求75所述的核酸分子或载体，其中所述递送剂选自脂质体、非脂质聚合分子、内体及其任何组合。78.根据权利要求1至69中任一项所述的核酸分子、根据权利要求70至74中任一项所述的载体或者根据权利要求75至77中任一项所述的核酸分子或载体，其经配制用于静脉内、透皮、真皮内、皮下、经肺或口服递送或其任何组合。79.根据权利要求78所述的核酸分子或载体，其经配制用于静脉内递送。80.一种多肽，其由根据权利要求1至69中任一项所述的核酸分子、根据权利要求70至74中任一项所述的载体，或者根据权利要求75至79中任一项所述的核酸分子或载体编码。81.一种宿主细胞，其包含根据权利要求1至69中任一项所述的核酸分子或根据权利要求70至74中任一项所述的载体。82.根据权利要求81所述的宿主细胞，其中所述细胞是cho细胞、hek293细胞、hbk细胞、cos细胞、nso细胞或ht1080细胞。83.一种药物组合物，其包含(a)根据权利要求1至69中任一项所述的核酸、根据权利要求70至74中任一项所述的载体、根据权利要求75至79中任一项所述的核酸分子或载体、根据权利要求80所述的多肽或根据权利要求81或82所述的宿主细胞；以及(b)药学上可接受的赋形剂。84.一种试剂盒，其包含根据权利要求1至69中任一项所述的核酸、根据权利要求70至
74中任一项所述的载体、根据权利要求75至79中任一项所述的核酸分子或载体、根据权利要求80所述的多肽、根据权利要求81或82所述的宿主细胞，或根据权利要求83所述的药物组合物，以及用于向有需要的受试者施用所述核酸分子的说明书。85.一种产生小型化肌营养不良蛋白多肽的方法，其包括：在适宜条件下培养根据权利要求81或82所述的宿主细胞并回收所述小型化肌营养不良蛋白多肽。86.一种在有需要的受试者中表达小型化肌营养不良蛋白多肽的方法，其包括向所述受试者施用根据权利要求1至69中任一项所述的核酸、根据权利要求70至74中任一项所述的载体、根据权利要求75至79中任一项所述的核酸分子或载体、根据权利要求81或82所述的宿主细胞，或根据权利要求83所述的药物组合物。87.一种治疗患有疾病或病症的受试者的方法，其包括向所述受试者施用根据权利要求1至69中任一项所述的核酸、根据权利要求70至74中任一项所述的载体、根据权利要求75至79中任一项所述的核酸分子或载体、根据权利要求80所述的多肽、根据权利要求81或82所述的宿主细胞，或根据权利要求83所述的药物组合物。88.根据权利要求87所述的方法，其中所述疾病或病症是由肌营养不良蛋白缺乏引起的疾病。89.根据权利要求88所述的方法，其中所述疾病是肌肉减少症、心脏病、恶病质、杜氏肌营养不良症(dmd)、贝克肌营养不良症(bmd)、x
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连锁扩张型心肌病(xldc)、面肩肱型肌营养不良症、强直性肌营养不良症、肢带型肌营养不良症、眼咽型肌营养不良症、emery
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dreifuss型肌营养不良症、远端肌营养不良症和/或先天性肌营养不良症。90.根据权利要求86至89中任一项所述的方法，其中所述核酸分子、所述载体、所述多肽、所述宿主细胞或所述药物组合物是静脉内、透皮、真皮内、皮下、口服或经肺或其任何组合施用的。91.根据权利要求90所述的方法，其中所述核酸分子、所述载体、所述多肽、所述宿主细胞或所述药物组合物是静脉内、透皮、真皮内、皮下、口服或经肺或其任何组合施用的。92.根据权利要求87至91中任一项所述的方法，其进一步包括将第二药剂施用至所述受试者。93.根据权利要求86至92中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。94.根据权利要求86至93中任一项所述的方法，其中相对于施用前所述受试者体内的肌营养不良蛋白表达，向所述受试者施用所述核酸分子、所述载体、所述多肽、所述宿主细胞或所述药物组合物导致增加的肌营养不良蛋白表达，其中所述肌营养不良蛋白表达增加至少约2倍、至少约3倍、至少约4倍、至少约5倍、至少约6倍、至少约7倍、至少约8倍、至少约9倍、至少约10倍、至少约11倍、至少约12倍、至少约13倍、至少约14倍、至少约15倍、至少约20倍、至少约25倍、至少约30倍、至少约35倍、至少约40倍、至少约50倍、至少约60倍、至少约70倍、至少约80倍、至少约90倍或至少约100倍。95.一种包含核苷酸序列的核酸分子，所述核苷酸序列编码包含铰链2(h2)结构域和血影蛋白16(r16)结构域的小型化肌营养不良蛋白多肽，其中所述h2结构域和所述r16结构域通过包含seq id no:84(ihtvreetmmvmtedmplei)中列出的氨基酸序列的接头融合。96.根据权利要求27所述的核酸分子，其中所述小型化肌营养不良蛋白多肽包含seq id no:153的氨基酸序列。
97.一种包含核苷酸序列的核酸分子，所述核苷酸序列编码包含与seq id no:152至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列的小型化肌营养不良蛋白多肽。98.一种载体，其包含根据权利要求96和97中任一项所述的核酸分子。99.根据权利要求98所述的载体，其选自腺病毒载体、逆转录病毒载体、痘病毒载体、杆状病毒载体、疱疹病毒载体。100.根据权利要求98所述的载体，其是腺相关病毒(aav)载体。101.根据权利要求100所述的载体，其中所述aav载体选自aav1、aav2、aav3、aav4、aav5、aav6、aav7、aav8、aav9、aav10和aav11。102.根据权利要求100所述的载体，其中所述aav载体是aav9。103.根据权利要求96或97所述的核酸分子或根据权利要求98至102中任一项所述的载体，其中所述核酸分子或所述载体是用递送剂配制的。104.根据权利要求103所述的核酸分子或载体，其中所述递送剂包含脂质纳米颗粒。105.根据权利要求103所述的核酸分子或载体，其中所述递送剂选自脂质体、非脂质聚合分子、内体及其任何组合。106.根据权利要求96或97所述的核酸分子、根据权利要求98至102中任一项所述的载体或者根据权利要求103至105中任一项所述的核酸分子或载体，其经配制用于静脉内、透皮、真皮内、皮下、经肺或口服递送或其任何组合。107.一种多肽，其由根据权利要求96或97所述的核酸分子、根据权利要求98至102中任一项所述的载体，或者根据权利要求103至106中任一项所述的核酸分子或载体编码。108.一种宿主细胞，其包含根据权利要求96或97所述的核酸分子或根据权利要求98至102中任一项所述的载体。109.根据权利要求108所述的宿主细胞，其中所述细胞是cho细胞、hek293细胞、hbk细胞、cos细胞、nso细胞或ht1080细胞。110.一种药物组合物，其包含(a)根据权利要求96或97所述的核酸、根据权利要求98至102中任一项所述的载体、根据权利要求103至106中任一项所述的核酸分子或载体、根据权利要求107所述的多肽或根据权利要求108或109所述的宿主细胞；以及(b)药学上可接受的赋形剂。111.一种试剂盒，其包含根据权利要求96或97所述的核酸、根据权利要求98至102中任一项所述的载体、根据权利要求103至106中任一项所述的核酸分子或载体、根据权利要求105所述的多肽、根据权利要求108或109所述的宿主细胞，或根据权利要求110所述的药物组合物，以及用于向有需要的受试者施用所述核酸分子的说明书。112.一种产生小型化肌营养不良蛋白多肽的方法，其包括：在适宜条件下培养根据权利要求108或109所述的宿主细胞并回收所述小型化肌营养不良蛋白多肽。113.一种在有需要的受试者中表达小型化肌营养不良蛋白多肽的方法，其包括向所述受试者施用根据权利要求96或97所述的核酸、根据权利要求98至102中任一项所述的载体、根据权利要求103至106中任一项所述的核酸分子或载体、根据权利要求108或109所述的宿主细胞，或根据权利要求110所述的药物组合物。114.一种治疗患有疾病或病症的受试者的方法，其包括向所述受试者施用根据权利要
求96或97所述的核酸、根据权利要求98至102中任一项所述的载体、根据权利要求103至106中任一项所述的核酸分子或载体、根据权利要求107所述的多肽、根据权利要求108或109所述的宿主细胞，或根据权利要求110所述的药物组合物。115.根据权利要求114所述的方法，其中所述疾病是肌肉减少症、心脏病、恶病质、杜氏肌营养不良症(dmd)、贝克肌营养不良症(bmd)、x
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连锁扩张型心肌病(xldc)、面肩肱型肌营养不良症、强直性肌营养不良症、肢带型肌营养不良症、眼咽型肌营养不良症、emery
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dreifuss型肌营养不良症、远端肌营养不良症和/或先天性肌营养不良症。116.根据权利要求115所述的方法，其中所述核酸分子、所述载体、所述多肽、所述宿主细胞或所述药物组合物是静脉内、透皮、真皮内、皮下、口服或经肺或其任何组合施用的。117.根据权利要求114至116中任一项所述的方法，其进一步包括将第二药剂施用至所述受试者。118.根据权利要求114至117中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。

技术总结
本文公开了与小型化肌营养不良蛋白有关的核酸分子、多肽、细胞、载体和药物组合物。还公开了所述小型化肌营养不良蛋白的产生方法和治疗使用的方法。和治疗使用的方法。


技术研发人员：G
受保护的技术使用者：百时美施贵宝公司
技术研发日：2019.10.24
技术公布日：2021/11/4