一种盐酸右美托咪定硅溶胶微粒的制备方法与流程

1.本发明属于药物缓释技术领域，具体是涉及到一种盐酸右美托咪定硅溶胶微粒的制备方法。


背景技术：

2.美托咪定是一种高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，具有中枢性抗交感和抗焦虑作用，能产生近似自然睡眠的镇静作用；同时具有一定的镇痛、利尿作用，对呼吸无明显抑制，对心、肾和脑等器官功能可能具有一定的保护特性。可用于气管内插管行呼吸机治疗患者的镇静，围手术期麻醉合并用药及有创检查或治疗时的镇静。
3.盐酸右美托咪定注射液由orion公司和雅培开发，最早于1999年在美国获批，商品名为precedex，目前已有11家仿制药获批上市。2009年江苏恒瑞首仿此药并被批准在国内上市，2017年9月恒瑞该品种200μg/2ml获得fda批准。
4.右美托咪定自上市以来，疗效得到了肯定。《右美托咪定临床应用指导意见》(2013)指出“右美托咪定既可单独或合并用于全麻诱导期，也可合并用于全麻维持期，又可单独用于全麻苏醒期。”《成人日间手术后镇痛专家共识》(2017)指出“静滴小剂量右美托咪定(负荷量0.5～1μg/kg持续15min，维持量0.2～0.7μg
·
kg
‑1·
h
‑
1)可增强镇痛作用，减轻阿片类药物用量，但要防止过度镇静和心血管不良反应”。
5.由于该药物口服给药后首过效应明显，生物利用度低，而且手术麻醉的患者不宜口服用药，一般该做成注射剂给药；但盐酸右美托咪定注射液快速分布相的分布半衰期(t
1/2
)大约仅为6分钟；终末清除半衰期(t
1/2
)大约仅为2小时，因此存在半衰期较短，作用时间不长的缺点。
6.中国专利cn 109381444 a公开了一种右美托咪定纳米制剂，包括：采用聚乳酸
‑
聚乙醇酸共聚物对右美托咪定进行包裹，并采用聚乙烯醇为乳化剂，得右美托咪定纳米制剂，该纳米制剂为球形结构，粒径在250
‑
350纳米，具有高分散性和缓释功能，能够有效延长右美托咪定的麻醉时间，提高耐受剂量，从而扩大了其应用范围。本发明同时还公开了这种右美托咪定纳米制剂的制备方法，方法简单，易于推广。其测定了包封率和载药率，最高分别为92％和16.7％。


技术实现要素：

7.本发明要解决的技术问题是提供一种盐酸右美托咪定硅溶胶微粒的制备方法，其具有较大的吸附率和载药量，较好的缓释效果。
8.本发明的内容包括一种盐酸右美托咪定硅溶胶微粒的制备方法，包括如下步骤，
9.控制盐酸右美托咪定的水溶液的ph值为2.5
‑
3，所述盐酸右美托咪定的浓度为4
‑
6g/l，加入四乙氧基硅烷，反应，控制反应体系中二氧化硅的粒径为15
‑
30nm，静置保存，将沉淀物干燥，得到盐酸右美托咪定硅溶胶微粒；所述盐酸右美托咪定的水溶液和四乙氧基硅烷的体积比为(1.5
‑
2.5)：1。
10.优选的，控制盐酸右美托咪定的水溶液的ph值的物质为盐酸。
11.优选的，在不断搅拌的情况下加入四乙氧基硅烷。
12.优选的，盐酸右美托咪定的浓度为5g/l。
13.优选的，控制反应体系中二氧化硅的粒径为20nm。
14.优选的，所述盐酸右美托咪定的水溶液和四乙氧基硅烷的体积比为2：1。
15.本发明的有益效果是，本发明以单分散性好、粒径在20nm左右的二氧化硅(sio2)溶胶为药物载体，制备了负载盐酸右美托咪定的载药纳米硅凝胶。通过红外光谱以及紫外可见吸收光谱考察了体系对盐酸右美托咪定的吸附和释放性能。结果表明，硅溶胶对盐酸右美托咪定有较大的吸附率(86.6％)和载药量(59.9％)，以及较慢的缓释性能(48h内释放79.6％)(见图6)。
附图说明
16.图1为硅胶粒径为10nm时，本发明的盐酸右美托咪定硅溶胶微粒扫描电镜图。
17.图2为硅胶粒径为30nm时，本发明的盐酸右美托咪定硅溶胶微粒扫描电镜图。
18.图3为硅胶粒径为20nm时，本发明的盐酸右美托咪定硅溶胶微粒扫描电镜图。
19.图4为ph值对盐酸右美托咪定硅溶胶微粒释放的影响。
20.图5为服用参考药物a(0.1mg盐酸右美托咪定)和微粒制剂b(4.6mg盐酸右美托咪定)后，右美托咪定在血清中的平均浓度。
21.图6为本发明的盐酸右美托咪定硅溶胶微粒的缓释释放图。
具体实施方式
22.实施例1
23.用蒸馏水配置盐酸右美托咪定溶液，用0.0025mol/l的盐酸调节ph至ph＝2.5，控制盐酸右美托咪定的浓度为5g/l，取10ml置于100ml烧杯中，在不断搅拌的情况下加入5ml四乙氧基硅烷，溶液立刻变浑浊，室温条件下密闭保持一天，将下层沉淀物和上清液分离。沉淀物经低温干燥后研碎，留作缓释试验。上清液留待测吸光度，计算吸附率和载药量。
24.通过计算，吸附率和载药量分别为86.8％和62.3％，随着时间的延长，体系对盐酸右美托咪定的释放量和释放率呈不断增加的趋势，48h内，释放率为76.8％，释放速率较慢，作为药物载体是可行的，具体见图6。
25.具体的分析方法为：
26.在uv
‑
vis吸收光谱仪上对样品扫描，找到盐酸右美托咪定的最大吸收波长位于220nm。配制5种不同浓度的盐酸右美托咪定溶液，找出吸光度和浓度之间的线性关系，即下式c。
27.c＝13.982a
‑
0.1342，式中：c为药物浓度；a为吸光度，关系式的线性相关系数为0.9895。
28.吸附率＝(c0‑
c)/c0＝86.8％，式中：c0为初始浓度；c为上清液浓度。关系式的线性相关系数为0.9895。
29.载药量＝(c0‑
c)
×
v/m(载药硅溶胶)＝86.8％，式中：v为液体总体积；c为上清液浓度；m为载药硅溶胶的总质量。
30.实施例2
31.在实施例1的条件下，改变盐酸右美托咪定溶液的ph，测量不同的ph值对产物的释放率的影响，具体见图4。
32.实施例3
33.在实施例1的条件下，改变硅溶胶的二氧化硅的粒径，测量不同的粒径值对产物的粒径和形貌的影响，具体见图1
‑
3。可以看出，粒径在20nm时，产物的形貌更好，颗粒分散度更好，
34.实施例4
35.将市面上的常规药物a(0.1mg盐酸右美托咪定溶于5ml 0.9％氯化钠溶液中)和本技术的微粒制剂b进行缓释效果的比较，具体见图5所示。三只体重在8.6
‑
10.1kg(12
‑
26个月大)的狗，两只雄性和一只雌性，将60mg含有4.6mg右美托咪定的硅胶微粒悬浮于5ml 0.9％氯化钠溶液中皮下注射到颈部背表面；将0.1mg盐酸右美托咪定溶于5ml 0.9％氯化钠溶液中，皮下注射给4只体重在8.3
‑
10.5kg(13
‑
34个月大)的比格犬，作为参比。分别于给药前及给药后0.5、1、2、4、6、8、24、48h采血测定血清中右美托咪定浓度。参比剂量的最后一个取样点是8小时。
36.从图5可以看出，随着时间的推移，常规药物a在服药后一小时左右即达到最大的释放量，在7h左右即完全分解，本技术的盐酸右美托咪定硅溶胶微粒b在5h左右才达到最大的释放量，且随着时间的推移，在长达50h左右时，血清中依然保留有盐酸右美托咪定，说明其缓释效果明显优于常规药物a。
37.所属领域的普通技术人员应当理解：以上任何实施例的讨论仅为示例性的，并非旨在暗示本公开的范围(包括权利要求)被限于这些例子；在本公开的思路下，以上实施例或者不同实施例中的技术特征之间也可以进行组合，步骤可以以任意顺序实现，并存在如上所述的本技术中一个或多个实施例的不同方面的许多其它变化，为了简明它们没有在细节中提供。
38.本技术中一个或多个实施例旨在涵盖落入所附权利要求的宽泛范围之内的所有这样的替换、修改和变型。因此，凡在本技术中一个或多个实施例的精神和原则之内，所做的任何省略、修改、等同替换、改进等，均应包含在本公开的保护范围之内。