一种益生菌多层微丸剂及营养组合剂和制备方法与流程

本发明属于益生菌制剂，具体涉及一种益生菌多层微丸剂及营养组合剂和制备方法。

背景技术：

1、益生菌是一类对宿主有益的活性微生物，可定植于人体内，改善宿主微生态平衡产生确切健康功效。益生菌作为一种功能性原料，已广泛应用于食品、保健食品及膳食补充剂领域。益生菌膳食补充剂的形式越来越多样化，有胶囊、粉剂、颗粒剂、片剂、滴剂等。粉剂形式的益生菌膳食补充剂在市场中占比最多，目前市面常规益生菌补剂多采用益生菌粉体与各类营养成分、辅料直接混合的制备工艺，该剂型简单，未考虑终产品益生菌的稳定性以及益生菌在胃肠道的存活率。

2、当益生菌与营养物质复配为组合剂时，产品体系中若复配酸性成分、盐类、多酚类物质等原料，会破坏益生菌细胞结构与生物活性。同时，不同原料间存在水分迁移现象，高吸湿性辅料，或高水分高水活的辅料会改变益生菌所处的微环境湿度，不利于益生菌的稳定性，降低产品货架期内的活菌留存率，导致产品储藏稳定性不佳。同时，未包埋的益生菌易受胃酸、胆汁侵蚀，难以顺利抵达肠道并定植增殖，大幅降低益生菌肠道定殖率与实际功效。如何最大限度地保持益生菌在贮藏加工过程的体外稳定性和口服后的体内肠道存活率是目前益生菌制剂生产中面临的巨大挑战。

3、近年来，本领域除了研究不同的保护剂和载体材料用于保护益生菌免受外界环境的影响外，也开发了新的制剂技术，以提高益生菌的储存稳定性和活性等，如新的包埋剂型-益生菌微丸。微丸(又称小丸pellet），是指直径约为1mm，一般不超过2.5mm的小球状口服剂型，在制药工业中制备的小丸常在500~1500µm之间，也可采用不同的处方及制备方法，将药物制成速释、缓释或其它用途的微丸制剂。然而单纯的含肠溶衣微丸尽管可以保护益生菌，减轻胃酸对益生菌的危害，但保护效果仍然有限。

4、而常规营养功效原料、辅料多为粉末状，与益生菌微丸粒径差异大，二者直接混合极易出现分层、偏析现象，导致成品混合均匀度不达标，批次稳定性差。

技术实现思路

1、针对上述问题，本发明的目的是提供一种益生菌多层微丸剂及营养组合剂和制备方法。本发明包括如下技术方案：

2、一种益生菌多层微丸剂，所述益生菌多层微丸剂由含益生菌的丸芯、包裹于丸芯外的隔离层和包裹于隔离层外的肠溶包衣层组成；所述丸芯采用益生菌与医药学上可接受的辅料采用湿法制粒，干燥后制得。

3、在一个优选的方案中，所述丸芯由益生菌菌粉、微晶纤维素、糖或糖醇类及粘合剂制备；所述益生菌菌粉原料为中华人民共和国公布的《可用于食品的菌种名单》和《可用于婴幼儿食品的菌种名单》中的一种或多种菌株；所述糖或糖醇类包括赤藓糖醇、乳糖、山梨糖醇、异麦芽酮糖醇、d-甘露糖醇、海藻糖、蔗糖、抗性糊精、水苏糖中的一种或多种。在一个进一步优选的方案中，所述丸芯由益生菌菌粉、微晶纤维素、异麦芽酮糖醇及粘合剂制备；其中益生菌菌粉、微晶纤维素、异麦芽酮糖醇的重量份比为：0.5~1.5：3~7：2~6。在另一个进一步优选的方案中，所述丸芯由益生菌菌粉、微晶纤维素、海藻糖及粘合剂制备；其中益生菌菌粉、微晶纤维素、海藻糖的重量份比为：0.5~1.5：3~7：2~6。

4、优选地，所述隔离层采用可食用蛋白和/或可食用多糖水混液作为隔离层包衣液。即隔离层包衣液可以是可食用蛋白的水混液、可食用多糖的水混液或可食用蛋白与可食用多糖的水混液。进一步优选地，所述隔离层包衣液中的可食用蛋白选自明胶、豆清蛋白中的至少一种；所述隔离层包衣液中的可食用多糖选自阿拉伯胶、普鲁兰多糖、瓜尔胶、羧甲基纤维素钠、淀粉、海藻酸丙二醇酯、结冷胶、魔芋胶、果胶、卡拉胶、黄原胶中的至少一种。在一个进一步优选的方案中，所述隔离层包衣液为阿拉伯胶水混液，其中阿拉伯胶的质量浓度为6%~15%。在另一个进一步优选的方案中，所述隔离层包衣液为普鲁兰多糖水混液，其中普鲁兰多糖的质量浓度为1%~15%。在又一个进一步优选的方案中，所述隔离层包衣液为果胶水混液，其中果胶的质量浓度为0.5%~5%。

5、优选地，所述肠溶包衣层含有可食用多糖。进一步优选地，所述肠溶包衣层的可食用多糖选自海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、虫胶中的至少两种。在一个进一步优选的方案中，所述肠溶包衣层的包衣液为海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素的含醇水溶液，其中海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素总质量浓度为5%~25%；在另一个进一步优选的方案中，所述肠溶包衣层的包衣液为虫胶、羟丙基甲基纤维素和硬脂酸镁的含醇水溶液，其中虫胶、羟丙基甲基纤维素和硬脂酸镁总质量浓度为5%~25%。

6、优选地，所述隔离层重量为丸芯的5%~25%；所述肠溶包衣层重量为丸芯的5%~25%。

7、一种营养组合剂，由前述益生菌多层微丸剂与含营养物质的营养颗粒制成，所述营养颗粒采用湿法制粒，干燥制得。

8、一种营养组合剂，由前述益生菌多层微丸剂与含可食用功能原料的营养颗粒制成，所述营养颗粒采用湿法制粒，干燥制得。所述可食用功能原料包括营养物质原料和\或具有保健功能的可食用原料。

9、优选地，所述营养颗粒的原料至少包括维生素类、矿物质类、新食品原料类、药食同源类、益生元膳食纤维类、酶类中的一种。其中维生素类包括但不限于维生素a、维生素b、维生素c、维生素d、维生素e；矿物质类包括但不限于：钙、铁、碘、锌、硒或其盐、络合物。新食品原料为国家卫生健康委员会（nhc）官方发布、动态更新的已通过安全性审查并获批使用的‌新食品原料。药食同源类包括但不限于山药、枸杞、山楂、薏米、红枣等经官方认定既可作为食品也可作为药物使用的动植物原料。益生元膳食纤维类包括但不限于能被肠道有益菌（如双歧杆菌、乳酸菌）优先利用的膳食纤维。酶类包括但不限于辅酶q、酵素活性酶等生物活性酶。

10、优选地，所述营养颗粒的原料至少包括山楂粉、麦芽粉、山药粉、鸡内金粉、综合果蔬酵素粉、针叶樱桃粉、葡萄糖酸锌中的一种。

11、前述营养组合剂的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

12、益生菌多层微丸剂的制备：采用益生菌和医药学上可接受的辅料湿法制粒，干燥得干燥丸芯；依次在干燥丸芯外层包裹隔离层和肠溶包衣层，干燥、过筛，得益生菌多层微丸剂；

13、营养颗粒的制备：采用湿法制备营养颗粒，干燥；过筛；

14、混合：将益生菌多层微丸剂与营养颗粒混合，得营养组合剂。

15、优选地，所述益生菌多层微丸剂为通过18目筛但不通过24目筛的微丸；所述营养颗粒干燥后选择通过18~24目筛的营养颗粒。

16、优选地，所述营养颗粒湿法制粒采用旋转制粒机或摇摆制粒机制粒。

17、优选地，益生菌多层微丸剂与营养颗粒混合中，采用三维混合机混合，电机转速300rpm~1200rpm，混合时间5min~120min。

18、优选地，益生菌多层微丸剂与营养颗粒混合中营养颗粒与益生菌多层微丸剂的重量份比为10~20:1~9。

19、有益效果：

20、本发明的多层微丸剂利用隔离层和肠溶包衣对丸芯的益生菌进行分层保护，隔离层和肠溶包衣对益生菌展示出协同保护效果，使得微丸剂的储藏稳定性和胃酸耐受性远高于单纯的肠溶包衣微丸；且满足抵抗胃酸消化和在肠道ph下易于分解释放益生菌的综合要求。

21、本发明的营养组合剂，利用湿法制粒制备营养颗粒后与微丸剂混合，有效控制了组合剂的混合均匀性，利于降低装量差异提高剂量一致性。所得组合剂可进一步使用胶囊壳等分装，降低环境湿气对微丸和颗粒的破坏。