一种化合物的晶型及其制备方法与流程

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种化合物的晶型及其制备方法。

背景技术：

1、奥赛利定（oliceridine）于2020年8月获得fda批准上市，用于术后镇痛，其化学名为：[(3-甲氧基噻吩-2-基)甲基]({2-[(9r)-9-(吡啶-2-基)-6-氧螺环[4.5]癸烷-9-基]乙基})胺富马酸盐，该化合物的游离态为油状液体，结构式如式i所示：

2、

3、式i

4、目前文献中尚未报道式i化合物的相关晶型。众所周知，药物的晶型对制剂质量以及生产工艺过程均有影响，药物晶型的研究为处方开发、新药剂型设计、生产工艺的优化、药品质量控制以及临床药效方面均可提供参考。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物等效性等方面可能会有显著不同，从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效。

5、因此有必要对式i化合物的晶型进行研究，开发一种或多种制备方法简单、溶解性好、稳定高、纯度高、不易吸湿、适合于工业化生产的晶型。

技术实现思路

1、本发明旨在提供一种[(3-甲氧基噻吩-2-基)甲基]({2-[(9r)-9-(吡啶-2-基)-6-氧螺环[4.5]癸烷-9-基]乙基})胺富马酸盐（式i化合物）的多晶型，所述多晶型具备良好的晶型稳定性和化学稳定性，可更好地应用于临床。

2、一方面，本发明提供一种式i化合物的晶型i，使用cu-kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的粉末x射线衍射图谱。

3、具体地，其在10.14°、21.81°、22.46°处显示3个特征峰，误差范围可以是±0.3°、±0.2°或±0.1°。

4、具体地，其在10.14°、14.50°、15.36°、17.74°处显示4个特征峰，误差范围可以是±0.3°、±0.2°或±0.1°。

5、具体地，其在10.14°、15.36°、17.74°、21.81°、22.46°处显示5个特征峰，误差范围可以是±0.3°、±0.2°或±0.1°。

6、具体地，其在8.81°、10.14°、15.36°、17.74°、21.81°和22.46°处显示6个特征峰，误差范围可以是±0.3°、±0.2°或±0.1°。

7、具体地，其在7.19°、8.81°、10.14°、15.36°、17.74°、21.81°和22.46°处显示7个特征峰，误差范围可以是±0.3°、±0.2°或±0.1°。

8、具体地，其在7.19°、8.81°、10.14°、14.10°、15.36°、16.20°、17.74°、18.47°、21.81°和22.46°处显示10个特征峰，误差范围可以是±0.3°、±0.2°或±0.1°。

9、具体地，其在10.14°、14.50°、15.36°、17.74°、21.81°、22.46°处显示6个特征峰，误差范围可以是±0.3°、±0.2°或±0.1°。

10、具体地，其在10.14°、14.10°、14.50°、15.36°、16.20°、17.74°、18.47°、21.81°、22.46°、29.73°处显示10个特征峰，误差范围可以是±0.3°、±0.2°或±1°。

11、具体地，其在8.81°、10.14°、14.10°、14.50°、15.36°、16.20°、17.15°、17.74°、18.47°、21.12°、21.81°、22.46°、24.90°、29.73°处显示14个特征峰，误差范围可以是±0.3°、±0.2°或±0.1°。

12、具体地，其在7.19°、8.81°、10.14°、14.10°、14.50°、15.36°、16.20°、17.15°、17.74°、18.47°、21.12°、21.81°、22.46°、24.90°、29.73°处显示15个特征峰，误差范围可以是±0.3°、±0.2°或±0.1°。

13、具体地，所述的晶型ⅰ的粉末x射线衍射谱图基本如图1所示。

14、本发明优选的一个实施方案中，所述晶型i的dsc熔融吸热峰值选自175℃-185℃，优选181.3℃。

15、具体地，所述晶型i的dsc熔融吸热峰值选自176℃-184℃。

16、具体地，所述晶型i的dsc熔融吸热峰值选自176℃-183.7℃。

17、具体地，所述晶型i的dsc熔融吸热峰值选自178℃-183.7℃。

18、具体地，所述晶型i的dsc熔融吸热峰值可以为175℃、175.1℃、175.2℃、175.3℃、175.4℃、175.5℃、175.6℃、175.7℃、175.8℃、175.9℃、176.0℃、176.1℃、176.2℃、176.3℃、176.4℃、176.5℃、176.6℃、176.7℃、176.8℃、176.9℃、177.0℃、177.1℃、177.2℃、177.3℃、177.4℃、177.5℃、177.6℃、177.7℃、177.8℃、177.9℃、178.0℃、178.1℃、178.2℃、178.3℃、178.4℃、178.5℃、178.6℃、178.7℃、178.8℃、178.9℃、179.0℃、179.1℃、179.2℃、179.3℃、179.4℃、179.5℃、179.6℃、179.7℃、179.8℃、179.9℃、180.0℃、180.1℃、180.2℃、180.3℃、180.4℃、180.5℃、180.6℃、180.7℃、180.8℃、180.9℃、181.0℃、181.1℃、181.2℃、181.3℃、181.4℃、181.5℃、181.6℃、181.7℃、181.8℃、181.9℃、182.0℃、182.1℃、182.2℃、182.3℃、182.4℃、182.5℃、182.6℃、182.7℃、182.8℃、182.9℃、183.0℃、183.1℃、183.2℃、183.3℃、183.4℃、183.5℃、183.6℃、183.7℃、183.8℃、183.9℃、184.0℃、184.1℃、184.2℃、184.3℃、184.4℃、184.5℃、184.6℃、184.7℃、184.8℃、184.9℃、185.0℃。

19、在本发明的一个优选的实施方案中，所述晶型i符合以下一个或多个固态特征：

20、（i）基本上符合图1的粉末x射线衍射图谱；

21、（ii）基本上符合图2的dsc谱图。

22、又一方面，本发明提供一种制备式i化合物晶型i的方法，所述方法选自：

23、方法一：

24、(1)将式i化合物溶于溶剂中，得到含有式i化合物的溶液；

25、(2)溶剂去除法去除步骤(1)制备得到的溶液中的溶剂，得到沉淀；

26、其中，所述溶剂选自所述溶剂选自醇类、腈类或水的一种或多种；所述醇类优选甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇，所述腈类选自乙腈。

27、本发明进一步优选的实施方案中，所述溶剂为混合溶剂，混合溶剂选自正丙醇-水、甲醇-水、乙醇-水（1:1）、乙醇-水（2:1）、95%乙醇-水、甲醇-乙腈。

28、本发明一个优选的实施方案中，所述乙醇的水分含量≤5%（v/v）。

29、本发明一个优选的实施方案中，所述步骤(1)还包括加热过程，加热过程的加热温度选自不高于步骤(1)中所使用的溶剂的沸点温度。

30、本发明一个优选的实施方案中，所述步骤(2)中的溶剂去除法选自减压溶剂去除法，所述减压溶剂去除法优选真空蒸发法。所述的减压溶剂去除压力从300mbar逐渐降至10mbar，温度从20℃升至90℃。

31、本发明一个优选的实施方案中，所述步骤(2)中的溶剂去除法选自在气流中蒸发，所述气流优选空气流或惰性气体流，所述惰性气体优选氩气和氮气流。

32、方法二：

33、将式i化合物溶于良溶剂后，与不良溶剂混合，得到晶体i；

34、所述的良溶剂为醇类、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜；所述的不良溶剂为腈类、c5-10的饱和烃类、酯类、醚类；所述醇类优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或正丙醇，所述腈类选自乙腈，所述c5-10的饱和烃优选环己烷、正戊烷或正庚烷，所述醚类选自甲基叔丁基醚、异丙醚、1,4-二氧六环，所述酯类优选乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯或乙酸异丁酯。

35、本发明一个优选的实施方案中，所述的“与不良溶剂混合”是指良溶剂加入不良溶剂或不良溶剂加入良溶剂中。

36、在本发明优选的实施方案中，进一步包括干燥气流条件，所述干燥气流选自氩气、氮气流或空气流。

37、又一方面，本发明提供一种式i化合物的晶型ii，使用cu-kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的粉末x射线衍射图谱。

38、具体地，其在10.18°、17.36°、23.76°处显示3个特征峰，误差范围可以是±0.3°、±0.2°或±0.1°。

39、具体地，其在7.67°、10.18°、17.36°、23.76°处显示4个特征峰，误差范围可以是±0.3°、±0.2°或±0.1°。

40、具体地，其在10.18°、16.02°、17.36°、22.50°和23.76°处显示5个特征峰，误差范围可以是±0.3°、±0.2°或±0.1°。

41、具体地，其7.67°、16.02°、17.36°、22.50°和23.76°处显示5个特征峰，误差范围可以是±0.3°、±0.2°或±0.1°。

42、具体地，其在7.67°、8.64°、16.02°、17.36°、18.53°、22.50°和23.76°处显示7个特征峰，误差范围可以是±0.3°、±0.2°或±0.1°。

43、具体地，其在7.67°、8.64°、10.19°、16.02°、17.36°、23.76°和24.69°处显示7个特征峰，误差范围可以是±0.3°、±0.2°或±0.1°。

44、具体地，其在7.67°、8.64°、16.02°、17.36°、18.53°、22.50°、23.46°、23.76°和24.69°处显示9个特征峰，误差范围可以是±0.3°、±0.2°或±0.1°。

45、具体地，其在7.67°、8.64°、10.19°、16.02°、17.36°、18.53°、22.50°、23.46°、23.76°和24.69°处显示10个特征峰，误差范围可以是±0.3°、±0.2°或±1°。

46、具体地，其在7.67°、8.64°、10.18°、16.02°、17.36°、18.53°、19.39°、21.84°、22.50°、23.46°、23.76°和24.69°处显示12个特征峰，误差范围可以是±0.3°、±0.2°或±0.1°。

47、在本发明优选的一个实施方案中，所述式i化合物的晶型ii基本上符合图5的粉末x射线衍射图谱。

48、另一方面，本发明提供晶型ii的方法，包括以下步骤：

49、(1)将[(3-甲氧基噻吩-2-基)甲基]({2-[(9r)-9-(吡啶-2-基)-6-氧螺环[4.5]癸烷-9-基]乙基})胺富马酸盐溶于溶剂中得到含有[(3-甲氧基噻吩-2-基)甲基]({2-[(9r)-9-(吡啶-2-基)-6-氧螺环[4.5]癸烷-9-基]乙基})胺富马酸盐的溶液；任选的在溶解过程中加热助溶；

50、(2)所得溶液采用冷却法制备晶型ii，冷却至-5℃-35℃，使得晶体沉淀析出；

51、所述溶剂选自为醇类、酯类、n-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜中的一种或多种；所述醇类优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或正丙醇，所述酯类优选乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯或乙酸异丁酯。

52、再一方面，本发明还提供一种药物组合物，其包含晶型i或晶型ii一种或多种赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。

53、本发明优选的实施方案中，活性成分含有至少50%-99%的晶型i；优选的，含有至少70%-99%的所述晶型i；更优选的，含有至少90%-99%的晶型i。

54、具体地，活性成分中晶型i的含量为50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%。

55、本发明优选的实施方案中，活性成分含有至少50%-99%的晶型ii；优选的，含有至少70%-99%的所述晶型ii；更优选的，含有至少90%-99%的晶型ii。

56、具体地，活性成分中晶型ii的含量为50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%。

57、本发明优选的实施方案中，所述药物组合物可通过任何适当的途径施用，例如胶囊形式口服，以注射液的形式胃肠外施用，以膏剂或洗剂的形式局部施用，以栓剂的形式直肠施用，以贴片的传递系统的形式经皮施用。在优选的实施方案中，该药物组合物优选以口服给药方式施用。

58、再一方面，本发明还涉及本文所述的式i化合物的晶型i、晶型ii在治疗和/或预防疼痛和疼痛相关疾病的药物的用途，其中所述的疼痛可以是术后疼痛、癌症引起的疼痛、神经性疼痛、创伤性疼痛和炎症引起的疼痛等。

59、有益效果：

60、本发明制备的式i化合物的晶型i无引湿性、溶解性好，在高湿、高温、光照条件下，晶型未转晶且纯度高，具有优良的物理稳定性和化学稳定性，可更好的用于生产储存，另外晶型i具有好的药代动力学，可以满足口服给药需求。本发明晶型i的制备方法重现性好，纯度高，收率高，简单易得。晶型ii具有好的溶解性，满足药物制剂需求。

61、术语说明：

62、在本技术的说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本发明，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本技术所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本技术所提供的术语的定义和解释为准。

63、本发明所述的“晶型i”是指式i化合物的晶型i，“晶型ii”是指式i化合物的晶型ii。

64、本发明所述的“醇类”是指一个或多个“羟基”取代“c1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“c1-6烷基”为具有1-6个碳原子数的饱和脂肪族烃基团，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基，“醇类”具体实例包括但不限于：甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。

65、本发明所述的“酯类”是指有机酸与醇或酚反应失水形成的碳原子个数小于15的化合物，或者含有官能团-c(o)o-且碳原子个数小于15的低级酯类化合物，具体实例包括但不限于：乙酸乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、乙酸丁酯或乙酸丙酯。

66、本发明所述的“醚类”是指含有醚键-o-且碳原子数为1至10个的链状化合物或环状化合物，具体实例包括但不限于：乙醚、异丙醚、丙二醇甲醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环。

67、本发明所述的“卤烃类”是指一个或多个“卤素原子”取代“c1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“c1-6烷基”如前文所定义，具体实例包括但不限于：氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯化碳。

68、本发明所述的“酮类”是指羰基（-c(o)-）与两个烃基相连的化合物，根据分子中烃基的不同，酮可分为脂肪酮、脂环酮、芳香酮、饱和酮和不饱和酮，具体实例包括但不限于：丙酮、丁酮（例如2-丁酮）、戊酮（例如戊-2-酮、戊-3-酮）、己酮（例如己-2-酮或己-3-酮）、苯乙酮、甲基异丁基甲酮或甲基吡咯烷酮。

69、本发明所述的“腈类”是指一个或多个“氰基”取代“c1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“c1-6烷基”如前文所定义，所述“氰基”为碳原子和氮原子通过三键相连接的基团，化学式为-cn，具体实例包括但不限于：乙腈或丙腈。

70、本发明所述“饱和烃”是指c5-10的链状或环状烷烃，分子中的碳原子都以单键相连，其余的价键都与氢结合而成的化合物，具体实施例包括但不限于：正戊烷、正己烷、环己烷或正庚烷。

71、本发明所述的“混合溶剂”是指一种或多种不同种类的溶剂按照一定比例混合而成的溶剂，所述一定比例为0.05:1~1:0.05，优选为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:8、1:10。

72、本发明所述的“沉淀剂”是指“抗溶剂”或“反溶剂”，表示在分离或除去某种成分时，预先将该物质溶解在适当的溶剂中，添加与拟分离成分不溶的溶剂；所述沉淀剂与溶解式i所示化合物的溶剂互溶。

73、所述良溶剂为对本技术化合物具有较好的溶解性的溶剂，不良溶剂为对本技术的化合物溶解性不好或不溶的溶剂。

74、本发明所述的“沸点”指纯溶剂或混合溶剂的沸点或共沸点。

75、本发明所述的“粉末x射线衍射图谱或pxrd”是指根据布拉格公式2d sin θ = nλ（式中，λ为x射线的波长，λ=1.54056å，衍射的级数n为任何正整数，一般取一级衍射峰，n=1），当x射线以掠角θ（入射角的余角，又称为布拉格角）入射到晶体或部分晶体样品的某一具有d点阵平面间距的原子面上时，就能满足布拉格方程，从而测得了这组粉末x射线衍射图谱。

76、本发明所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度，2θ的误差范围为±0.1至±0.5，优选±0.1至±0.3，更优选±0.2。

77、本发明所述的“晶面间距或晶面间距（d值）”是指空间点阵选择3个不相平行的连结相邻两个点阵点的单位矢量a，b，c，它们将点阵划分成并置的平行六面体单位，称为晶面间距。空间点阵按照确定的平行六面体单位连线划分，获得一套直线网格，称为空间格子或晶格。点阵和晶格是分别用几何的点和线反映晶体结构的周期性，不同的晶面，其面间距（即相邻的两个平行晶面之间的距离）各不相同；单位为å或埃。

78、本发明所述的“差示扫描量热分析或dsc”测定当晶体由于其晶体结构发生变化或晶体熔融而吸收或释放热时的转变温度。对于同种化合物的同种晶型，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差可以为约5℃之内，通常在约3℃之内。当描述某个化合物具有某一给定的dsc峰或熔点时，指的是该dsc峰或熔点±5℃。“基本上”也将这种温度的变化考虑在内。dsc提供了一种辨别不同晶型的辅助方法。不同的晶体形态可根据其不同的转变温度特征而加以识别。需要指出的是对于混合物而言，其dsc峰或熔点可能会在更大的范围内变动。此外，由于在物质熔化的过程中伴有分解，因此熔化温度与升温速率相关。

79、术语“治疗”是指成功治疗或改善损伤、疾病、病变或疾患的任何指征，包括任何客观或主观参数，例如症状的消除、缓解、减轻，或使患者更能忍受损伤、病变或疾患；减慢退化或恶化的速率；使变性的最终结果不易造成虚弱；改善患者的身体或心理健康。症状的治疗或改善可以基于客观或主观参数；包括体检、神经精神检查和/或精神评价的结果。

80、术语“治疗”和其相关表述包括预防疾病、病变、疾患或疾病(例如预防本文所述疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发展)。

81、“有效量”的实例为足以促成疾病一种或多种症状的治疗、预防或减少的量，也可称为“治疗有效量”。药物的“预防有效量”为当施用于受试者时将具有预期的预防作用，例如预防或延迟损伤、疾病、病变或疾患的发作或再发生)，或降低损伤、疾病、病变或疾患，或其症状发作(或再发生)的可能性的药物的量。施用一次剂量未必会出现完全预防作用，且可能仅在施用一系列剂量后才发生。因此，预防有效量可以一次或多次施用进行施用。