一种AuroraB激酶抑制剂及其制备方法和应用与流程

本发明涉及药物合成，尤其涉及一种aurora b激酶抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术：

1、aurora激酶属于丝氨酸-苏氨酸激酶家族，目前已在哺乳动物中发现3种亚型：aurora a、aurora b和aurora c。其中，aurorab激酶在染色体凝集、动粒功能调控、纺锤体组装检查点激活以及胞质分裂等生物学过程中发挥重要作用。

2、早期在肿瘤中发现的基因异常大多与aurora a相关，但近年研究陆续在多种恶性肿瘤组织中检测到aurora b的高表达。例如，aurora b在精原细胞瘤、甲状腺癌中存在异常表达；在非小细胞肺癌组织中，其表达水平显著高于癌旁正常肺组织；前列腺癌组织中aurora b的表达水平同样上调。此外，肝细胞癌组织中aurora b的mrna表达水平明显升高，视网膜母细胞瘤中也可见该基因过表达。在儿童急性淋巴细胞白血病与急性髓系白血病中，aurora a和aurora b均呈高表达状态。

3、aurora b的异常高表达与肿瘤患者的不良预后密切相关。现有研究表明，aurorab异常表达与高龄确诊的非小细胞肺癌腺癌亚型患者总生存期下降显著相关；在转移性结直肠癌患者中，肿瘤组织aurora b高表达人群的生存期明显缩短。同时，aurora b表达上调也与乳腺癌患者生存率降低存在显著相关性。

4、目前，尽管多款aurora b激酶抑制剂已进入临床试验阶段，但多数化合物存在靶点选择性欠佳的缺陷，常因同时抑制多种关键激酶而引发严重毒副作用。因此，亟需提供一种新的aurora b激酶抑制剂。

技术实现思路

1、本发明旨在至少解决相关技术中存在的技术问题之一。为此，本发明的第一个目的在于提供一种aurora b激酶抑制剂；本发明的第二个目的在于提供一种aurora b激酶抑制剂的制备方法；本发明的第三个目的在于提供一种aurora b激酶抑制剂的应用。

2、为了实现第一个目的，本发明所采取的技术方案为：

3、一种aurora b激酶抑制剂，选自如下结构式所示化合物中的任意一种或几种：

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5、、、、、、

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7、为了实现第二个目的，本发明所采取的技术方案为：

8、一种aurora b激酶抑制剂的制备方法，用于制备上述任一项所述的aurora b激酶抑制剂，包括：

9、以硝基苯基异氰酸酯与含氮化合物为原料，经加成反应和加氢还原反应制备脲类化合物；

10、其中，所述含氮化合物选自如下化合物中的任一种：

11、四氢吡咯、哌啶、丁胺、苯胺、氮杂环丁烷和二甲胺；

12、以2，4-二氯-5-卤代嘧啶与胺类化合物为原料，通过亲核取代反应制备嘧啶类化合物；

13、其中，所述胺类化合物选自如下化合物中的任一种：

14、组胺、3-苯基-1-丙胺、色胺、4-(2-氨基乙基)吡啶、3-(2-氨基乙基)吡啶、4-二甲基氨基丁胺、4-氨基-1-丁醇、丁胺、四氢吡咯、二乙胺、环己胺和苄胺；

15、以所述脲类化合物和所述嘧啶类化合物为原料，通过缩合反应制备aurora b激酶抑制剂。

16、优选地，所述2，4-二氯-5-卤代嘧啶为2,4-二氯-5-溴嘧啶。

17、优选地，加成反应的反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯和n,n-二甲基甲酰胺中的一种或几种的混合物；

18、亲核取代反应的反应溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈和二甲基亚砜中的一种或几种的混合物；

19、缩合反应的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和四氢呋喃中一种或几种的混合物。

20、优选地，加氢还原反应在催化剂存在和氢气氛围下进行，所述催化剂选自钯碳、雷尼镍和铂碳中的任一种。

21、优先地，所述脲类化合物为如下结构式中的任一种：

22、、、、、、、、、、、；

23、所述嘧啶类化合物的结构式为如下结构式中的任一种：

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25、为了实现第三个目的，本发明所采取的技术方案为：

26、一种制备治疗和/或预防aurora b激酶高表达相关性肿瘤的药物制剂，其特征在于，利用所述aurora b激酶抑制剂作为活性成分。

27、优选地，所述肿瘤为宫颈癌、肝癌、肾癌、胰腺癌中的一种或几种。

28、本发明实施例中的上述一个或多个技术方案，至少具有如下技术效果之一：

29、本发明提供的一种aurora b激酶抑制剂及其制备方法。该制备方法以硝基苯基异氰酸酯与含氮化合物为原料，依次经加成反应和加氢还原反应制备脲类化合物；以2，4-二氯-5-卤代嘧啶与胺类化合物为原料，利用亲核取代反应制备嘧啶类化合物；随后，再以脲类化合物和嘧啶类化合物为原料，利用缩合反应制备aurora b激酶抑制剂。该aurora b激酶抑制剂的骨架由一个嘧啶环的2位碳原子通过氨基桥（-nh-）与苯甲酰脲母核中苯环的间位相连构成。其中，脲基末端的氮原子上连接有两个取代基，这两个取代基可以相同或不同；嘧啶环4位氨基氮原子上连接有两个取代基，这两个取代基可以相同或不同，嘧啶环的5位上连接有一个卤素原子作为取代基。体内外实验结果表明，本发明提供的aurora b激酶抑制剂对aurora b激酶具有明显的抑制效果。

30、本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。

1.一种aurora b激酶抑制剂，其特征在于，选自如下结构式所示化合物中的任意一种或几种：

2.一种aurora b激酶抑制剂的制备方法，其特征在于，用于制备如权利要求1所述的aurora b激酶抑制剂，包括：

3.如权利要求2所述的aurora b激酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述2，4-二氯-5-卤代嘧啶为2,4-二氯-5-溴嘧啶。

4.如权利要求2所述的aurora b激酶抑制剂的制备方法，其特征在于，加成反应的反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯和n,n-二甲基甲酰胺中的一种或几种的混合物；

5.如权利要求2所述的aurora b激酶抑制剂的制备方法，其特征在于，加氢还原反应在催化剂存在和氢气氛围下进行，所述催化剂选自钯碳、雷尼镍和铂碳中的任一种。

6.如权利要求2所述的aurora b激酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述脲类化合物为如下结构式中的任一种：

7.一种制备治疗和/或预防aurora b激酶高表达相关性肿瘤的药物制剂，其特征在于，利用如权利要求1所述的aurora b激酶抑制剂作为活性成分。

8.如权利要求7所述的制备治疗和/或预防aurora b激酶高表达相关性肿瘤的药物制剂，其特征在于，所述肿瘤为宫颈癌、肝癌、肾癌、胰腺癌中的一种或几种。