一种吡草醚杂质及定向合成制备方法和应用与流程

本发明属于农药原药质量控制与杂质对照品制备，涉及一种吡草醚杂质及定向合成制备方法和应用，以及该杂质在吡草醚质量控制与杂质谱研究中的应用。

背景技术：

1、吡草醚（pyraflufen-ethyl，cas号129630-19-9）是日本农药株式会社研发的触杀性苯基吡唑类苗后除草剂。其工业化合成路线长、反应位点多，原药生产过程中不可避免地产生多种工艺杂质与降解杂质。

2、根据农药登记管理要求，原药中含量≥0.1%的杂质均需进行结构鉴定与安全性评估，因此获取高纯度杂质对照品是开展质量研究的必要前提。申请人在吡草醚原药全组分分析研究中发现，原药中还存在一种含量稳定大于0.1%的未知杂质：经高分辨质谱与二级碎片解析，初步推断为无二氟甲基杂质。经文献与专利检索，目前尚无这种杂质的结构公开报道，该杂质目前没有定向合成制备方法，导致无法对其进行准确定量与安全性评估，极大的影响了吡草醚原药质量标准完善。因此，开发未公开杂质的定向合成方法，制备高纯度的杂质对照品，对于系统构建吡草醚杂质谱、提升原药质量控制水平、满足农药登记合规要求具有重要的现实意义。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种吡草醚杂质及定向合成制备方法和应用，填补该类杂质对照品制备技术的空白，为吡草醚原药的杂质鉴定与质量控制提供物质基础。

2、为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

3、一种吡草醚杂质，所述杂质化学名称2-(2- 氯-5-(4 -氯-5-羟基-1-甲基-1h-吡唑-3-基)-4-氟苯氧基)乙酸乙酯，结构如下；

4、。

5、一种吡草醚杂质及定向合成制备方法和应用，包括以下步骤：

6、（1）以5-溴-2-氯-4-氟苯酚为起始原料，在碳酸钾存在下，于n,n-二甲基甲酰胺中发生sn2取代反应，反应结束后经萃取、浓缩、重结晶制得2-(5-溴-2-氯-4-氟苯氧基)乙酸乙酯；

7、（2）2-(5-溴-2-氯-4-氟苯氧基)乙酸乙酯与正丙胺在乙醇溶剂中发生胺解反应，反应后旋蒸溶剂、洗涤、抽滤制得2-(5-溴-2-氯-4-氟苯氧基)-n-丙基乙酰胺；

8、（3）2-(5-溴-2-氯-4-氟苯氧基)-n-丙基乙酰胺与烯烃化合物在钯催化剂、膦配体、有机碱存在下，于无水溶剂中氮气保护下发生heck交叉偶联反应，反应后纯化分离制得(e)-3-[4-氯- 2-氟-5-(2-氧代-2-(丙基氨基)乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯；

9、（4）(e)-3-[4-氯- 2-氟-5-(2-氧代-2-(丙基氨基)乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯溶于卤代烃溶剂，低温下滴加液溴，升温反应完成双键加成，经淬灭、萃取、洗涤、重结晶得到2,3-二溴-3-[4-氯 -2-氟-5-(2-氧代-2-(丙基氨基)乙氧基)苯基]丙酸乙酯；

10、（5）2,3-二溴-3-[4-氯 -2-氟-5-(2-氧代-2-(丙基氨基)乙氧基)苯基]丙酸乙酯在醇钠碱作用下，于无水醇溶剂中发生双消除反应脱除溴化氢，生成3-[4-氯-2-氟-5-(2-氧代-2-(丙基氨基)乙氧基)苯基]丙炔酸乙酯；

11、（6）3-[4-氯-2-氟-5-(2-氧代-2-(丙基氨基)乙氧基)苯基]丙炔酸乙酯在硫酸汞催化下，于硫酸水溶液中发生水合反应，生成3-[4-氯-2-氟-5-(2-氧代-2-(丙基氨基)乙氧基)苯基]-3-氧代丙酸乙酯；

12、（7）3-[4-氯-2-氟-5-(2-氧代-2-(丙基氨基)乙氧基)苯基]-3-氧代丙酸乙酯与甲基肼硫酸盐在乙醇溶剂中回流反应，发生缩合关环生成2-(2-氯-4-氟-5-(5-羟基-1-甲基-1h-吡唑-3-基)苯氧基)-n-丙基乙酰胺；

13、（8）2-(2-氯-4-氟-5-(5-羟基-1-甲基-1h-吡唑-3-基)苯氧基)-n-丙基乙酰胺与n-氯代琥珀酰亚胺在极性溶剂中发生亲电氯代反应，得到2-(2-氯-5-(4-氯-5-羟基-1-甲基-1h-吡唑-3-基)-4-氟苯氧基)-n-丙基乙酰胺；

14、（9）2-(2-氯-5-(4-氯-5-羟基-1-甲基-1h-吡唑-3-基)-4-氟苯氧基)-n-丙基乙酰胺在酸性醇溶液中回流，发生侧链转化与酯化反应，经后处理纯化得到高纯度2-(2- 氯-5-(4 -氯-5-羟基-1-甲基-1h-吡唑-3-基)-4-氟苯氧基)乙酸乙酯；合成路线图如下：

15、。

16、进一步地，步骤（3）中heck交叉偶联反应采用三(二亚苄基丙酮)二钯作为催化剂，钯催化剂用量5%，三(邻甲基苯基)膦作为膦配体，膦配体用量为10%，三乙胺作为有机碱，2-(5-溴-2-氯-4-氟苯氧基)-n-丙基乙酰胺与烯烃化合物、三乙胺的摩尔比为1:1.5:2.5，反应溶剂为乙腈。

17、进一步地，步骤（4）中(e)-3-[4-氯- 2-氟-5-(2-氧代-2-(丙基氨基)乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯与液溴的摩尔比为1:0.5~1:2，反应溶剂为氯仿，反应温度为50 ℃。

18、进一步地，步骤（5）中2,3-二溴-3-[4-氯 -2-氟-5-(2-氧代-2-(丙基氨基)乙氧基)苯基]丙酸乙酯与乙醇钠的摩尔比为1:2。

19、进一步地，步骤（6）中硫酸汞用量为10%，硫酸水溶液浓度为1摩尔/升，3-[4-氯-2-氟-5-(2-氧代-2-(丙基氨基)乙氧基)苯基]丙炔酸乙酯与硫酸的摩尔比为1:10。

20、进一步地，步骤（8）中2-(2-氯-4-氟-5-(5-羟基-1-甲基-1h-吡唑-3-基)苯氧基)-n-丙基乙酰胺与n-氯代琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1，反应溶剂为反应温度为80 ℃，反应时间为30分钟。

21、 进一步地，制得的2-(2- 氯-5-(4 -氯-5-羟基-1-甲基-1h-吡唑-3-基)-4-氟苯氧基)乙酸乙酯的hplc归一化纯度均≥99.0%。

22、一种吡草醚杂质及定向合成制备方法和应用，作为对照品在吡草醚原药及其制剂质量检测中的应用。

23、一种吡草醚杂质及定向合成制备方法和应用，在吡草醚杂质谱解析、工艺副反应机制研究或毒理学安全性评估中的应用。

24、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

25、1.杂质采用与主产品一致的合成路线，副反应少，产物结构与原药中实际检出的杂质结构完全吻合。经纯化后杂质的 hplc 归一化纯度可达 99.0% 以上，完全满足农药原药质量检测用杂质对照品的纯度要求，可直接用于定性与定量分析。

26、2.本发明公开一种吡草醚未公开特征杂质的化学结构与制备方法，完善了吡草醚的杂质谱研究，为原药全组分分析提供了关键物质支撑。

27、3.本发明合成路线合理，选择性高：产物纯度高，满足对照品要求：工艺可放大性强：所用原料均为工业化常规试剂，反应条件温和可控，后处理工艺成熟，具备百克级放大制备潜力，可满足企业杂质研究与登记申报的实际需求。