多层次可控降解的羟基磷灰石微球及其制备方法与流程

本发明属于医疗美容材料，具体涉及多层次可控降解的羟基磷灰石微球及其制备方法。

背景技术：

1、美容注射是一种非手术整形美容方法，通过将特定的生物材料或人工合成的生物相容性材料注射入皮肤的真皮层或皮下组织，以达到减少皮肤皱褶、塑形或改善皮肤状态的目的。常用的美容注射材料包括透明质酸、胶原蛋白、聚乳酸、聚己内酯、羟基磷灰石、琼脂葡聚糖微球等。

2、其中，微球材料由于手术时无需切口，操作简单，患者痛苦小，较多地用于医疗美容注射用填充材料。用于皮肤肤质改善的微球需要降解速度快，6个月内需全部完全降解并且需要具有皮肤水合作用，但现有技术中大部分的微球材料均是作为填充再生材料，降解时间比较长，最长可达2年甚至3年，并且吸水和保水性能都很差，无法满足皮肤肤质改善的需求。针对现有技术的缺陷，亟需提供一种可以更好地用于皮肤注射与改善皮肤肤质的羟基磷灰石微球。

技术实现思路

1、本发明的目的在于，提供一种多层次可控降解的羟基磷灰石微球及其制备方法，以解决现有技术中微球材料吸水和保水性能差、降解时间长的技术问题。

2、根据本发明的第一个方面，提供多层次可控降解的羟基磷灰石微球，该多层次可控降解的羟基磷灰石微球包括内核、包覆于内核表面的中间层与包覆于中间层表面的外层；

3、其中，内核为在300~700℃下烧结所得结晶度30%-60%的羟基磷灰石多孔微球，中间层为未烧结羟基磷灰石，外层为羧甲基化多糖交联层。

4、本发明的多层次可控降解的羟基磷灰石微球的三层结构自外至内依次为：羧甲基化多糖交联外层、未烧结羟基磷灰石中间层、高结晶度烧结羟基磷灰石内核，三层降解速率由外至内依次递减，可以实现梯度降解。其作用机制为：外层羧甲基化多糖交联层在数月内快速降解，同时依靠其丰富的亲水基团实现吸水保湿，即刻改善皮肤水合状态；中间层未烧结羟基磷灰石降解较快，持续释放钙离子刺激胶原再生；内层高结晶度羟基磷灰石降解最慢，维持填充效果。三层梯度降解实现“先水合、中再生、后填充”的时序性协同作用。

5、在一些实施方式中，羟基磷灰石多孔微球的结晶度为30%~45%。

6、在一些实施方式中，羟基磷灰石多孔微球的振实密度为0.6~1.0g/cm3。

7、在一些实施方式中，多层次可控降解羟基磷灰石多孔微球的粒径为20μm~50μm。

8、在一些实施方式中，羟基磷灰石多孔微球的粒径为10μm~45μm。

9、在一些实施方式中，羟基磷灰石多孔微球中钙与磷的摩尔比为（1.66~1.71）：1。

10、在一些实施方式中，羟基磷灰石多孔微球的孔隙率为20%~50%。

11、在一些实施方式中，多层次可控降解的羟基磷灰石微球的孔隙率为20%~50%。

12、根据本发明的第二个方面，提供多层次可控降解的羟基磷灰石微球的制备方法，包括以下步骤：

13、s1、将钙源与磷源加入水中，进行搅拌得到搅拌液，将搅拌液进行陈化处理得到第一进料液，对第一进料液进行喷雾干燥得到羟基磷灰石颗粒，然后对羟基磷灰石颗粒进行球磨，在300~700℃下烧结，得到羟基磷灰石多孔微球；

14、s2、将钙源与磷源加入水中，进行搅拌得到搅拌液，向搅拌液加入步骤s1制备得到的羟基磷灰石多孔微球并进行陈化处理，得到第二进料液，对第二进料液进行喷雾干燥，得到双层羟基磷灰石微球；

15、s3、将羧甲基化多糖溶于水得到羧甲基化多糖溶液，将步骤s2制备得到的双层羟基磷灰石微球加入羧甲基化多糖溶液，搅拌并向羧甲基化多糖溶液滴加cacl2溶液，进行交联反应，反应结束后，离心得到多层次可控降解羟基磷灰石微球沉淀物，将多层次可控降解羟基磷灰石微球沉淀物进行真空冷冻干燥，即得。

16、本发明通过高温烧结法先得到内核羟基磷灰石多孔微球，接着通过原位沉淀法在干燥喷雾在微球内核外包覆中间层得到核壳微球，最后以cacl2为交联剂使羧甲基化多糖与核壳微球进行有机-无机界面结合，从而在核壳微球表面再包覆一层亲水多糖交联外层，得到具有三层结构的多层次可控降解的羟基磷灰石微球。

17、在一些实施方式中，步骤s1中，烧结温度为300~500℃。优选地，烧结温度为400℃。在特定温度下烧结得到羟基磷灰石多孔微球，再进行沉积与交联，所得多层次可控降解的羟基磷灰石微球三层结构协同作用显著提高了降解速率、吸水率与保水率。

18、在一些实施方式中，步骤s1与步骤s2中，陈化的时间为12h~18h。

19、在一些实施方式中，步骤s1与步骤s2中，喷雾干燥的处理方法为，使用离心喷雾干燥机对进料液进行喷雾干燥。

20、在一些实施方式中，步骤s1与步骤s2中，离心喷雾干燥机的参数为，入口温度为200~220℃，蠕动泵速度为10~14 rpm。

21、在一些实施方式中，球磨的条件为，转速为250~350 rpm，时间为20h~24 h。

22、在一些实施方式中，钙源为ca(oh)2，磷源为h3po4。

23、在一些实施方式中，钙源、磷源与水的质量比为1.225:1:48.980~1.293:1:46.404。

24、在一些实施方式中，羧甲基化多糖可以为羧甲基壳聚糖、羧甲基纤维素钠的一种或两种；羧甲基化多糖中羧甲基取代度为20%~30%。

25、在一些实施方式中，羧甲基化多糖溶液的质量分数为2%~6%，cacl2溶液的质量分数为30%~50%。

26、在一些实施方式中，双层羟基磷灰石微球与羧甲基化多糖的质量比为10:1~3:1。

27、在一些实施方式中，cacl2溶液与羧甲基化多糖溶液的质量比为1:1~1:3。

28、在一些实施方式中，交联反应为在40~50℃水浴下进行交联反应40min~80min。

29、在一些实施方式中，真空冷冻干燥的程序为：

30、。

31、与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

32、（1）本发明的多层次可控降解羟基磷灰石微球，相比现有技术的羟基磷灰石微球，对双层羟基磷灰石微球表面进行了羧甲基化多糖修饰，具有更好的吸水性和保水性，可以更好地用于皮肤注射改善皮肤肤质；

33、（2）本发明的多层次可控降解羟基磷灰石微球，相比现有技术的羟基磷灰石微球为多层次微球，从外至内三层结构因材料不同的降解速率各不相同，从外至内降解速率由快到慢，羧甲基化多糖降解速度最快，其次是未经烧结的羟基磷灰石层，最后是经烧结的结晶度较高的羟基磷灰石微球；

34、（3）本发明的多层次可控降解羟基磷灰石微球，相比现有技术的羟基磷灰石微球，通过包封羧甲基化多糖与内核羟基磷灰石微球结晶度选择双重调控降解速率，可以更好地持续梯度刺激胶原再生；

35、（4）本发明的多层次可控降解羟基磷灰石微球的制备方法，相比现有技术，微球表面修饰不是简单将亲水性材料附着于微球表面，而是通过交联剂技术使其稳定且牢固地接枝在微球表面，并且使用的是温和的交联剂，无细胞毒性，更安全，制备方法简单高效；

36、（5）本发明的一种多层次可控降解羟基磷灰石微球，多机制协同起到增加皮肤水合以及促进胶原再生从而改善皮肤肤质的目的，并且可以梯度降解，生物相容性好，安全性高，使用方便。