一种面向特定靶点的化合物虚拟筛选方法及系统与流程

本发明属于化合物虚拟筛选，具体涉及一种面向特定靶点的化合物虚拟筛选方法及系统。

背景技术：

1、计算机辅助药物设计是当前新药研发领域的重要技术手段，基于结构的虚拟筛选通过在计算机上模拟化合物与靶点蛋白之间的相互作用，从大规模化合物库中快速筛选出具有潜在活性的候选化合物，从而大幅降低实验筛选的成本和时间周期。

2、在现有的虚拟筛选方法中，多通过类药性规则或admet性质预测对化合物进行初步过滤，对通过过滤的化合物执行分子对接，根据对接评分对命中化合物进行排序输出；其中，单一过滤手段的筛选标准可能过于严格，导致大量具有潜在活性的化合物在早期阶段被过早淘汰，造成假阴性率过高；在筛选过程中，各级筛选的保留比例通常在筛选启动前被一次性确定，无法根据实际计算过程中的算力消耗变化进行动态调整，导致算力预算无法被充分利用，或者在算力不足时关键筛选步骤被迫中断；

3、现有虚拟筛选方法在分子对接评分环节通常依赖单一的打分函数，单一的打分函数对特定类型的化合物-靶点结合模式可能表现良好，而对其他类型则表现不佳，容易导致重排结果的不可靠，增加假阳性率和假阴性率；在命中化合物的后处理环节，通常直接输出对接评分最高的若干化合物，大量结构相似的化合物被同时输出，导致命中化合物的结构多样性不足。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种面向特定靶点的化合物虚拟筛选方法及系统，以解决现有技术的问题。

2、本发明采取的技术方案具体如下：

3、一种面向特定靶点的化合物虚拟筛选方法，包括以下步骤：

4、接收目标靶点的三维结构数据、结合口袋定义以及待筛选的化合物库；

5、对化合物库中的化合物同时采用类药性规则过滤、致命级admet早筛以及基于目标靶点结合口袋的药效团匹配的三种快速过滤手段进行级联粗筛，得到粗筛存活化合物；

6、对粗筛存活化合物逐一执行标准分子对接，并按标准对接分保留排序靠前的化合物，得到中筛存活化合物；

7、对中筛存活化合物逐一调用多方法共识对接评分算法，获取其多方法共识对接评分；按评分高低对中筛存活化合物进行重排，并按共识对接评分保留排序靠前的化合物，得到精筛命中化合物；

8、对由级联粗筛、标准分子对接与多方法共识对接评分构成的三级筛选执行在线动态算力调度，以使三级筛选的算力消耗受控于可用算力预算，并使得三级筛选的存活化合物数量沿筛选方向逐级不增，且对单个化合物的单位计算成本沿筛选方向逐级升高；

9、对精筛命中化合物执行骨架聚类，并从每一簇中选取一个代表化合物，去除结构冗余，得到多样性命中化合物；

10、对多样性命中化合物，计算结合强度指标、成药性指标与结构新颖性指标，并将三个维度的指标按设定组合权重加权计算得到每个多样性命中化合物的多维综合评分，并根据多维综合评分对多样性命中化合物排序；

11、输出包含排序后多样性命中化合物的多样性命中清单。

12、优选地，所述对由级联粗筛、标准分子对接与多方法共识对接评分构成的三级筛选执行在线动态算力调度包括：

13、为至少一个待调度级设定算力上限，并将该待调度级的待评估化合物划分为若干批次，进行逐批次评估；在逐批次评估过程中，基于已完成批次的真实算力消耗，在该待调度级尚未评估完其全部待评估化合物之前，动态调整该待调度级的保留比例，使得该待调度级的实际算力消耗被约束在预设算力上限以内；

14、当某一待调度级的实际算力消耗低于其预设算力上限时，将该待调度级未消耗的算力差额结转分配给位于该待调度级之后的筛选级，以调高位于该待调度级之后的筛选级的算力上限，并依据调高后的算力上限放宽位于该待调度级之后的筛选级的保留比例。

15、优选地，所述对中筛存活化合物逐一调用多方法共识对接评分算法，获取其多方法共识对接评分包括：

16、将化合物与目标靶点的化合物-靶点对并行送入多种不同的对接打分方法，多种不同的对接打分方法包括基于力场的打分函数、基于经验的打分函数和基于知识的打分函数；

17、将不同的对接打分方法得到的分数进行归一化处理后，根据各个不同的对接打分方法在历史靶标体系上的验证表现进行动态分配权重，并为各个归一化处理后的分数分别赋予不同的分值权重后加权求和，获得中筛存活化合物的多方法共识对接评分。

18、优选地，所述对精筛命中化合物执行骨架聚类包括：

19、骨架聚类采用murcko骨架作为聚类依据，将与murcko骨架之间的相似度高于动态相似度阈值的化合物归入同一簇；

20、其中，动态相似度阈值根据筛选目标中所需的多样性程度进行动态调整，当需要更高的结构多样性时降低动态相似度阈值，当需要更高的命中富集密度时提高动态相似度阈值。

21、优选地，所述从每一簇中选取一个代表化合物，去除结构冗余，得到多样性命中化合物包括：

22、选取每一簇内化合物的多方法共识对接评分最优的精筛命中化合物为该簇的代表化合物；

23、当同一簇内存在多个具有最优多方法共识对接评分的精筛命中化合物时，依据该簇内化合物的成药性指标进行次级选取。

24、优选地，所述对多样性命中化合物，计算结合强度指标、成药性指标与结构新颖性指标包括：

25、将多样性命中化合物的多方法共识对接评分作为结合强度指标；

26、通过对多样性命中化合物进行对吸收维度的预测、对分布维度的预测、对代谢维度的预测、对排泄维度的预测和对毒性维度的预测，综合得到对多样性命中化合物的完整成药性预测结果；将多样性命中化合物的完整成药性预测结果作为成药性指标；

27、通过对多样性命中化合物与已知活性化合物之间计算结构相似度，通过结构相似度计算结构新颖性评价结果，结构相似度越低则结构新颖性评价结果越高，将结构新颖性评价结果作为结构新颖性指标。

28、优选地，类药性规则过滤用于对化合物的类药性维度进行筛选；类药性规则包括lipinski五规则、veber规则和ghose过滤规则中的至少一种，当化合物不满足类药性规则中的任一项时，该化合物被直接淘汰；

29、致命级admet早筛用于对化合物的致命级成药性维度进行预测；致命级成药性维度包括强herg心脏毒性风险、强致突变性风险和明显的水溶解度缺陷中的至少一种，当预测到存在任一致命级成药性缺陷时，该化合物被直接淘汰；

30、基于目标靶点结合口袋的药效团匹配用于对化合物与目标靶点结合口袋之间的化学特征匹配度进行预筛选；计算化合物与结合口袋的药效团匹配得分，当化合物与结合口袋的药效团匹配得分低于预设匹配阈值时，该化合物被直接淘汰。

31、优选地，基于输出排序后的多样性命中清单，对多样性命中清单中的已确认的命中化合物在化学空间中执行相似性扩展检索，召回与已确认命中结构相似的化合物构成新一轮待筛化合物子集，对该新一轮待筛化合物子集再执行一轮筛选流程；

32、输出各级筛选的漏斗统计信息，同时输出多样性命中清单的可信度。

33、一种面向特定靶点的化合物虚拟筛选系统，包括以下模块：

34、输入模块，用于接收目标靶点的三维结构数据、结合口袋定义以及待筛选的化合物库；

35、级联粗筛模块，用于对化合物库中的化合物同时采用类药性规则过滤、致命级admet早筛以及基于目标靶点结合口袋的药效团匹配的三种快速过滤手段进行级联粗筛，得到粗筛存活化合物；

36、中筛模块，用于对粗筛存活化合物逐一执行标准分子对接，并按标准对接分保留排序靠前的化合物，得到中筛存活化合物；

37、精筛模块，用于对中筛存活化合物逐一调用多方法共识对接评分算法，获取其多方法共识对接评分；按评分高低对中筛存活化合物进行重排，并按共识对接评分保留排序靠前的化合物，得到精筛命中化合物；

38、在线动态算力调度模块，用于对由级联粗筛、标准分子对接与多方法共识对接评分构成的三级筛选执行在线动态算力调度，以使三级筛选的算力消耗受控于可用算力预算，并使得三级筛选的存活化合物数量沿筛选方向逐级不增，且对单个化合物的单位计算成本沿筛选方向逐级升高；

39、命中富集与去冗余模块，用于对精筛命中化合物执行骨架聚类，并从每一簇中选取一个代表化合物，去除结构冗余，得到多样性命中化合物；

40、多维命中评分模块，用于对多样性命中化合物，计算结合强度指标、成药性指标与结构新颖性指标，并将三个维度的指标按设定组合权重加权计算得到每个多样性命中化合物的多维综合评分，并根据多维综合评分对多样性命中化合物排序；

41、输出模块，用于输出包含排序后多样性命中化合物的多样性命中清单。

42、优选地，所述对由级联粗筛、标准分子对接与多方法共识对接评分构成的三级筛选执行在线动态算力调度包括：

43、为至少一个待调度级设定算力上限，并将该待调度级的待评估化合物划分为若干批次，进行逐批次评估；在逐批次评估过程中，基于已完成批次的真实算力消耗，在该待调度级尚未评估完其全部待评估化合物之前，动态调整该待调度级的保留比例，使得该待调度级的实际算力消耗被约束在预设算力上限以内；

44、当某一待调度级的实际算力消耗低于其预设算力上限时，将该待调度级未消耗的算力差额结转分配给位于该待调度级之后的筛选级，以调高位于该待调度级之后的筛选级的算力上限，并依据调高后的算力上限放宽位于该待调度级之后的筛选级的保留比例。

45、有益效果

46、本发明通过类药性规则过滤提前排除不符合类药性特征的化合物，通过致命级admet早筛提前排除具有致命性缺陷的化合物，通过基于目标靶点结合口袋的药效团匹配提前排除与靶点结合能力较弱的化合物；三种过滤手段并行执行，只有化合物库中的化合物同时满足所有三种过滤手段的保留条件时，予以保留；有效剔除不符合类药性规则、存在致命级成药性维度缺陷以及与靶点结合口袋不匹配的化合物，降低后续筛选的计算成本。

47、本发明通过在级联粗筛-标准分子对接-多方法共识对接评分重排的三级级联漏斗式筛选框架中，为至少一个待调度级设定算力上限，并将该待调度级的待评估化合物划分为若干批次进行逐批次评估；在评估过程中，基于已完成批次的真实算力消耗，在该待调度级尚未评估完其全部待评估化合物之前，动态调整该待调度级的保留比例，使得该待调度级的实际算力消耗被约束在预设算力上限以内；并当某一待调度级的实际算力消耗低于其预设算力上限时，将该待调度级未消耗的算力差额结转分配给位于该待调度级之后的筛选级，以调高位于该待调度级之后的筛选级的算力上限，并依据调高后的算力上限放宽位于该待调度级之后的筛选级的保留比例；使得各级筛选的算力消耗始终受控，在有限算力预算下实现筛选通量与命中质量的平衡。

48、本发明通过将化合物与目标靶点的化合物-靶点对并行送入多种不同的对接打分方法，将不同的对接打分方法得到的分数进行归一化处理后，根据各个不同的对接打分方法在历史靶标体系上的验证表现进行动态分配权重，并为各个归一化处理后的分数分别赋予不同的分值权重后加权求和，获得中筛存活化合物的多方法共识对接评分；降低单一打分方法偏见带来的误判风险，避免因单一方法高估或低估结合强度而导致的假阳性或假阴性，提升重排结果的准确性和可靠性。

49、本发明通过对精筛命中化合物执行骨架聚类，将与murcko骨架之间的相似度高于动态相似度阈值的化合物归入同一簇，并从每一簇中选取多方法共识对接评分最优的化合物作为代表化合物，在保留各化学结构类别中最优命中化合物的同时，去除结构冗余，确保输出的命中化合物具有丰富的结构多样性；在多维综合评分中，通过结合强度指标、成药性指标和结构新颖性指标，按设定组合权重加权计算得到多维综合评分，对多样性命中化合物排序输出，实现命中化合物的综合评价，为后续实验验证提供更可靠、更有价值的候选化合物清单。