二羰基/L-木酮糖还原酶作为靶点在筛选和/或制备治疗川崎病的药物中的应用

本发明属于生物医药与分子医学，涉及川崎病（kawasaki disease，kd）的代谢调控机制及靶向治疗策略，特别涉及一种二羰基/l-木酮糖还原酶作为靶点在筛选和/或制备治疗川崎病的药物中的应用。

背景技术：

1、川崎病（kawasaki disease，kd）是一种主要发生于5岁以下儿童的急性发热性疾病，以全身中、小血管炎症为主要病理特征；其中冠状动脉是最容易受累的靶器官。近年来，kd已经成为儿童获得性心血管疾病最主要的病因之一；若治疗不及时，可进一步发展为冠状动脉扩张、冠状动脉瘤、血栓形成、心肌缺血甚至猝死，因此如何尽早控制炎症反应、防止冠状动脉损伤一直是临床治疗的重点。

2、目前，大剂量静脉注射丙种免疫球蛋白（immunoglobulin，主要成分为igg）是kd的一线治疗方案，绝大多数kd患儿在首次接受igg治疗后能够迅速退热，并明显降低冠状动脉病变发生率。然而，仍有约15%–25%的患儿在标准igg治疗结束后36小时内仍持续发热或再次发热，被定义为igg无反应型kd。近年来，流行病学调查均提示igg无反应型kd发生率呈逐渐升高趋势，这部分患儿发生冠状动脉瘤、巨大冠状动脉瘤及远期心血管并发症的风险明显高于igg敏感患儿，因此已经成为当前kd精准治疗领域最迫切需要解决的问题之一。

3、现有针对igg无反应型kd的治疗主要包括二次输注igg、糖皮质激素、tnf-α抑制剂、免疫抑制剂及血浆置换等方案。虽然部分患者能够获得一定疗效，但总体疗效不佳。且重复igg治疗增加了溶血反应的发生率及医疗费用；糖皮质激素长期应用会导致免疫抑制、生长发育异常及代谢紊乱；tnf-α抑制剂、免疫抑制剂等生物制剂价格昂贵，适用人群有限；血浆置换创伤较大，不适宜广泛推广。

4、研究表明，kd及igg无反应型kd的发生不仅与宿主遗传背景、免疫调控失衡、氧化应激，还与宿主的代谢紊乱密切相关。并且代谢组学研究提示，苯丙氨酸代谢、色氨酸代谢、精氨酸代谢以及磷酸戊糖途径均可能与kd的发生密切相关，其中苯丙氨酸代谢更是可能与发生丙种免疫球蛋白无反应密切相关，但目前仍不明确丙种免疫球蛋白无反应型kd发生机制，也没有发现能够直接作为治疗靶点进行干预的关键代谢物。

5、二羰基/l-木酮糖还原酶（dicarbonyl/l-xylulose reductase ，dcxr）是一种参与葡萄糖磷酸戊糖途径的重要氧化还原酶，主要在肝脏中高表达，能够依赖nadph（还原型辅酶ⅱ）催化l-木酮糖还原生成木糖醇，从而维持l-木酮糖稳态并连接葡萄糖醛酸代谢与磷酸戊糖代谢。除参与糖代谢外，dcxr还具有清除α-二羰基化合物、降低晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products，ages）形成及缓解氧化应激损伤等生物学作用，因此被认为是一种具有保护作用的代谢酶。

6、现有技术对dcxr的研究主要集中在糖尿病、肝纤维化、肾损伤、生殖系统及肿瘤等疾病中的生物学功能，普遍认为dcxr表达下降可导致氧化应激增强、代谢稳态失衡及炎症反应加重；相反，提高dcxr表达有助于改善代谢异常及减轻组织损伤。

技术实现思路

1、本发明的目的在于解决现有丙种免疫球蛋白无反应型川崎病缺乏明确治疗靶点，且现有强化治疗疗效有限、副作用较大的技术问题。

2、为解决上述技术问题，本发明的实施方式公开了二羰基/l-木酮糖还原酶作为靶点在筛选和/或制备治疗川崎病的药物中的应用。

3、根据本发明的另一具体实施方式，本发明的实施方式公开的应用，川崎病包括对丙种球蛋白无反应的川崎病和/或发生冠状动脉病变的川崎病。

4、根据本发明的另一具体实施方式，本发明的实施方式公开的应用，药物包括第一制剂，第一制剂具有以下功能中的至少一种：提高二羰基/l-木酮糖还原酶的表达水平、增强二羰基/l-木酮糖还原酶的活性、促进l-木酮糖代谢或改善葡萄糖醛酸代谢通路功能。

5、根据本发明的另一具体实施方式，本发明的实施方式公开的应用，具有提高二羰基/l-木酮糖还原酶的表达水平功能的第一制剂包括：二羰基/l-木酮糖还原酶蛋白、编码二羰基/l-木酮糖还原酶的重组表达载体、mrna制剂、dna表达载体、腺相关病毒载体、腺病毒载体、慢病毒载体、脂质纳米颗粒递送系统中的至少一种。

6、根据本发明的另一具体实施方式，本发明的实施方式公开的应用，二羰基/l-木酮糖还原酶蛋白包括：二羰基/l-木酮糖还原酶天然蛋白、二羰基/l-木酮糖还原酶重组蛋白、具有二羰基/l-木酮糖还原酶活性的功能片段的蛋白中的至少一种。

7、根据本发明的另一具体实施方式，本发明的实施方式公开的应用，药物还包括第二制剂，第二制剂包括丙种免疫球蛋白、糖皮质激素、阿司匹林中的至少一种；第一制剂和第二制剂联合使用。

8、根据本发明的另一具体实施方式，本发明的实施方式公开的应用，药物还包括药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、稳定剂、缓冲剂中的至少一种。

9、根据本发明的另一具体实施方式，本发明的实施方式公开的应用，药物的剂型为注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、口服液、吸入剂中的至少一种。

10、根据本发明的另一具体实施方式，本发明的实施方式公开的应用，药物的给药途径包括注射给药、口服给药、雾化给药中的至少一种。

11、本发明的有益技术效果：

12、本发明首次发现二羰基/l-木酮糖还原酶与丙种免疫球蛋白无反应型川崎病的发生密切相关，而且抑制二羰基/l-木酮糖还原酶会直接影响丙种免疫球蛋白的治疗效果，为川崎病提供了全新的代谢治疗靶点，提供了将二羰基/l-木酮糖还原酶作为川崎病治疗靶点的新用途，特别为丙种免疫球蛋白无反应型川崎病提供新的治疗方案。本发明不仅拓展了二羰基/l-木酮糖还原酶新的生物学功能，为川崎病提供了新的靶向治疗策略，具有重要的科学价值、临床应用价值及产业转化前景。

1.二羰基/l-木酮糖还原酶作为靶点在筛选和/或制备治疗川崎病的药物中的应用。

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述川崎病包括对丙种免疫球蛋白无反应的川崎病和/或发生冠状动脉病变的川崎病。

3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物包括第一制剂，所述第一制剂具有以下功能中的至少一种：

4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，具有提高二羰基/l-木酮糖还原酶的表达水平功能的所述第一制剂包括：二羰基/l-木酮糖还原酶蛋白、编码二羰基/l-木酮糖还原酶的重组表达载体、mrna制剂、dna表达载体、腺相关病毒载体、腺病毒载体、慢病毒载体、脂质纳米颗粒递送系统中的至少一种。

5.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述二羰基/l-木酮糖还原酶蛋白包括：二羰基/l-木酮糖还原酶天然蛋白、二羰基/l-木酮糖还原酶重组蛋白、具有二羰基/l-木酮糖还原酶活性的功能片段的蛋白中的至少一种。

6.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物还包括第二制剂，所述第二制剂包括丙种免疫球蛋白、糖皮质激素、阿司匹林中的至少一种；

7.如权利要求3-6任一项所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、稳定剂、缓冲剂中的至少一种。

8.如权利要求3-6任一项所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、口服液、吸入剂中的至少一种。

9.如权利要求3-6任一项所述的应用，其特征在于，所述药物的给药途径包括注射给药、口服给药、雾化给药中的至少一种。