低聚甘露糖铁纳米颗粒在制备胃肠道造影剂中的应用

本发明属于医药，尤其涉及低聚甘露糖铁纳米颗粒在制备胃肠道造影剂中的应用。

背景技术：

1、胃肠道造影是诊断胃肠道疾病的重要手段之一，目前临床常用的胃肠道造影剂主要包括硫酸钡、碘基造影剂和钆基造影剂等。

2、硫酸钡作为传统胃肠道造影剂，在临床应用中存在以下不足：其一，当患者存在胃肠道穿孔时，钡剂可能漏入腹腔引发严重感染，即钡剂性腹膜炎；其二，检查结束后需大量饮水或使用缓泻剂促进钡剂排出，对于老年患者及肠道动力不足患者，存在加重便秘或肠梗阻的风险；其三，硫酸钡造影剂可能对胃肠道黏膜产生刺激，导致黏膜充血、水肿，尤其在患者本身存在胃肠道疾病时更为明显。

3、泛影葡胺等碘基造影剂虽然适用于禁忌硫酸钡的情况（如穿孔），但其高渗性可能加重电解质紊乱或心力衰竭患者的病情，且对食管气管瘘的显影效果较差。此外，碘基造影剂还可能引起对比剂肾病，尤其对肾功能不全、糖尿病或脱水患者的风险较高；部分患者对碘或钆过敏，可能出现皮疹、呼吸困难甚至过敏性休克。

4、钆基造影剂在肾功能不全患者中可能引发肾源性系统性纤维化，且钆可能长期沉积于脑，骨骼的组织，具有金属沉积风险，影响患者的健康。同时，传统造影剂普遍存在代谢快、显影时间短的功能局限，且在孕妇、儿童、甲状腺疾病患者等特殊人群中使用受到限制。

5、因此，如何开发一种安全、稳定、成像效果好的新型胃肠道造影剂，是本领域亟待解决的技术问题。

技术实现思路

1、为解决上述技术问题，本发明提出了低聚甘露糖铁纳米颗粒在制备胃肠道造影剂中的应用，该低聚甘露糖铁纳米颗粒充分利用了低聚甘露糖不被胃肠道吸收的安全性特点，以低聚甘露糖包裹铁核形成纳米级颗粒，制备出一种安全、高效、均相、稳定、成像效果好的胃肠道造影剂。

2、为实现上述目的，本发明提供了低聚甘露糖铁纳米颗粒在制备胃肠道造影剂中的应用，低聚甘露糖铁纳米颗粒由低聚甘露糖与无机铁盐络合而成，低聚甘露糖铁纳米颗粒的重均分子量为10万~30万。

3、优选的，低聚甘露糖铁纳米颗粒的化学通式为：[feox(oh)y(h2o)z]n[(c6h10o5)m]k；

4、其中x、y、z均为1~3；n为1000~1400，表示氢氧化铁铁核聚合度；m为9~30，表示低聚甘露糖的聚合度；k为30~50，表示低聚甘露糖数量。

5、优选的，低聚甘露糖铁纳米颗粒通过包括如下步骤的方法制备：

6、s1、采用酶法制备低聚甘露糖，重均分子量为1500~5000的低聚甘露糖；

7、s2、将低聚甘露糖溶解于水中，加入催化剂溴化钠和氧化剂次氯酸钠，在ph 6.8~8.0、25℃~40℃条件下反应2~5小时，得到氧化液；

8、s3、取无机铁盐溶解于水中，制备成铁盐溶液；

9、s4、将步骤s2所得氧化液与步骤s3所得铁盐溶液进行络合反应，络合过程中滴加碱液，得到络合物反应液；

10、s5、将络合物反应液在温度85℃~100℃、ph 6.8~8.0的条件下老化2~5小时；

11、s6、将老化后的络合物反应液加入无水乙醇中形成纳米颗粒，沉淀过滤后经无水乙醇洗涤，干燥，得低聚甘露糖铁纳米颗粒。

12、优选的，步骤s2中，低聚甘露糖溶解于水中，配制成8%~15%的溶液；步骤s3中，无机铁盐为fecl3·6h2o，所述fecl3·6h2o与水的质量比为1：3；步骤s4中，络合反应具体为：将步骤s2所得氧化液与步骤s3所得铁盐溶液按体积比5：2混合后，滴加成8%~15%碳酸钠溶液，在温度30℃~60℃、ph值不超过6.5的条件下络合反应3~4小时；步骤s6中，干燥的温度为50℃~80℃。

13、优选的，胃肠道造影剂还包括含有四氧化三铁的磁性低聚甘露糖铁纳米颗粒。

14、优选的，磁性低聚甘露糖铁纳米颗粒通过包括如下步骤的方法制备：

15、s1、采用酶法制备低聚甘露糖，重均分子量为1500~5000的低聚甘露糖；

16、s2、将低聚甘露糖溶解于水中，配制成8%~15%的溶液，加入催化剂溴化钠和氧化剂次氯酸钠，在ph 6.8~8.0、25℃~40℃条件下反应2~5小时，得到氧化液；

17、s3、将硫酸亚铁溶于去离子水中，随后与氯化铁混合，混合后溶液中的二价铁与三价铁含量的摩尔比为1.2：2，在氮气保护、50℃~70℃水浴及强磁场条件下，滴加氢氧化钠溶液至ph 10~11反应2~5小时，生成磁性四氧化三铁颗粒；

18、s4、将步骤s2所得氧化液与步骤s3所得磁性四氧化三铁颗粒按体积比5：2比例混合，滴加15%~20%氢氧化钠溶液，在温度50℃~70℃、磁场强度2t~10t、ph 10~12条件下络合反应2~5小时，得到络合物反应液；

19、s5、将络合物反应液在温度90℃~100℃、ph 7~8的条件下老化2~5小时；

20、s6、将老化后的络合物反应液加入无水乙醇中形成纳米颗粒，沉淀过滤后经无水乙醇洗涤，60℃~80℃干燥，得磁性低聚甘露糖铁纳米颗粒。

21、优选的，胃肠道造影剂为口服制剂或灌肠制剂。

22、还提供了一种肠胃造影剂，肠胃造影剂包含所述低聚甘露糖铁纳米颗粒或所述磁性低聚甘露糖铁纳米颗粒。

23、优选的，低聚甘露糖铁纳米颗粒的化学通式为：[feox(oh)y(h2o)z]n[(c6h10o5)m]k；

24、其中x、y、z均为1~3；n为1000~1400，表示氢氧化铁铁核聚合度；m为9~30，表示低聚甘露糖的聚合度；k为30~50，表示低聚甘露糖数量。

25、与现有技术相比，本发明具有如下优点和技术效果：

26、（1）本发明通过将低聚甘露糖与无机铁盐络合形成纳米颗粒，低聚甘露糖铁纳米颗粒中的低聚甘露糖不被胃肠道吸收，使造影剂在胃肠道内滞留而不进入血液循环，从而有利于降低造影剂被吸收后对肝肾功能的影响以及全身不良反应风险；同时，铁元素本身就是人体必需的微量元素，即使有少量吸收也不会对人体造成不良影响。

27、（2）本发明低聚甘露糖铁纳米颗粒应用于造影剂中减小了现有技术中腹膜炎风险、肾毒性以及肾源性系统性纤维化风险的发生；同时，低聚甘露糖铁纳米颗粒在体外胃液和肠液中均可在72小时内保持稳定，造影剂在胃肠道内停留时间长，显影时间显著延长，满足了胃肠道造影检查的时间需求。

28、（3）本发明低聚甘露糖铁纳米颗粒中的低聚甘露糖为天然多糖，具有良好的生物相容性，不引起过敏反应，避免了传统造影剂对孕妇、儿童、甲状腺疾病患者、肾功能不全患者的限制，具有更广泛的适用性；且使用酶法制备，具有反应条件温和、底物专一性较强、纯度高的优势，有利于减少副产物和杂质对络合反应及造影效果的干扰。

29、（4）本发明提供的低聚甘露糖铁纳米颗粒还可制备成含有四氧化三铁的磁性低聚甘露糖铁纳米颗粒，有利于拓展该造影剂在磁共振成像等更多影像学检查场景中的应用潜力。

30、下面通过附图和实施例，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。