一种基于血清蛋白标志物组合的辅助诊断肝细胞癌的机器学习模型的构建方法与流程

本发明属于生物医药，具体涉及一种基于血清蛋白标志物组合的辅助诊断肝细胞癌的机器学习模型的构建方法。

背景技术：

1、脂肪性肝炎型肝细胞癌（steatohepatitic hepatocellular carcinoma, shhcc）是肝细胞癌（hcc）的一种特殊病理亚型。与常规肝细胞癌（ct-hcc）相比，shhcc在病理组织学上伴有显著的脂肪变性、大泡状脂肪滴、细胞气球样变以及炎症细胞浸润。由于其特殊的代谢重塑和免疫微环境演变，其恶性程度及术后复发风险与常规肝癌存在显著差异。

2、目前，shhcc的临床金标准依然极其依赖于手术切除标本或穿刺活检的组织病理学诊断。然而，术前穿刺具有创伤性，且受限于肿瘤的异质性容易造成漏诊。目前尚无针对shhcc的血清蛋白及其他无创诊断方式。因此，开发一种基于外周血清的高特异性、无创分子诊断标志物组合与机器学习模型，对指导个体化靶向/免疫治疗方案的选择具有重大的临床意义。

技术实现思路

1、本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。

2、作为本发明其中一个方面，本发明提供一种检测血清蛋白标志物组合的试剂在制备脂肪性肝炎型肝细胞癌辅助诊断试剂盒中的应，其特征在于，所述血清蛋白质标志物组合由以下7个血清蛋白标志物组成：c8b、adam10、prap1、kif27、hnrnpul1、myh7和dsc3。

3、优选地，所述试剂包括特异性结合所述7个血清差异蛋白的抗体、抗体片段或质谱定量同位素内标。

4、优选地，所述辅助诊断试剂盒的辅助诊断通过无创诊断系统实现，所述系统包括：

5、数据输入模块，用于接收待测样本中所述7个血清差异蛋白标志物的表达量数据；

6、核心诊断模型模块，其基于机器学习算法构建，用于对输入的所述表达量数据进行计算并输出诊断概率值；

7、结果输出模块，用于基于所述诊断概率值，提示所述待测样本是否为脂肪性肝炎型肝细胞癌。

8、优选地，所述机器学习算法包括高斯过程（gaussian process）、逻辑回归（logistic）、随机梯度下降（sgd）、二次判别分析（qda）和支持向量机（svm）中的任意一种或多种的组合。

9、优选地，所述高斯过程的底层网格搜索寻优参数配置为：数据预处理-zscore，nrestart optimizer: 0，length scale: 1.0；

10、所述逻辑回归的底层网格搜索寻优参数配置为：数据预处理-zscore，c: 1.0，class weight: balanced，penalty: l2，tol: 1e-05；

11、所述随机梯度下降的底层网格搜索寻优参数配置为：数据预处理-zscore，classweight: none，learning rate: invscaling，loss: square_loss，penalty: l1；

12、所述二次判别分析的底层网格搜索寻优参数配置为：数据预处理-zscore，regparam: 1.0，tol: 1e-05；

13、所述支持向量机的底层网格搜索寻优参数配置为：数据预处理-l2范数正则化，c:9.0，class weight: none，gamma: 0.05，kernel: rbf。

14、优选地，所述待测样本为人外周血血清。

15、优选地，所述核心诊断模型模块通过以下方法构建：

16、1）获取已知病理表型的肝细胞癌患者血清蛋白质组学原始表达矩阵；

17、2）采用lasso回归和boruta全特征选择算法对所述原始表达矩阵进行双重降维筛选，交集锁定所述7个核心差异血清蛋白标志物；

18、3）提取所述7个核心差异血清蛋白标志物的表达量作为特征变量，结合已知病理表型输入机器学习算法中进行训练与交叉验证，获得所述核心诊断模型。

19、优选地，所述步骤2）中，所述lasso回归采用10折交叉验证和惩罚参数优化，筛选出非零系数的表达特征；所述boruta全特征选择算法通过500次随机森林迭代置换，筛选出具有显著贡献的重要血清蛋白。

20、优选地，所述试剂为用于检测所述血清蛋白质标志物组合物在血清样本中表达量的特异性试剂。

21、本发明还提供一种用于鉴别脂肪性肝炎型肝细胞癌的体外诊断试剂盒，其特征在于，包括用于检测权利要求1所述的7个血清差异蛋白标志物表达水平的特异性试剂。

22、本发明的有益效果：本发明提供了一种高特异性、非侵入性的shhcc分子诊断标志物组合与机器学习模型，解决了现有技术中缺乏shhcc特异性血清蛋白无创诊本发明通过联用lasso回归与boruta算法，从高维血清蛋白质组矩阵中交叉筛选出由c8b、adam10、prap1、kif27、hnrnpul1、myh7和dsc3组成的7蛋白质标志物面板。以此构建的高斯过程（gaussian process）分类模型在测试集中展现了高达0.828的auc，敏感性高达0.85，能非常精准地在术前将shhcc从常规hcc中剥离出来断手段的问题，为临床上shhcc的早期鉴别和个体化治疗提供了有效的工具。

1.一种检测血清蛋白标志物组合的试剂在制备脂肪性肝炎型肝细胞癌辅助诊断试剂盒中的应，其特征在于，所述血清蛋白质标志物组合由以下7个血清蛋白标志物组成：c8b、adam10、prap1、kif27、hnrnpul1、myh7和dsc3。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述试剂包括特异性结合所述7个血清差异蛋白的抗体、抗体片段或质谱定量同位素内标。

3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述辅助诊断试剂盒的辅助诊断通过无创诊断系统实现，所述系统包括：

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述机器学习算法包括高斯过程（gaussian process）、逻辑回归（logistic）、随机梯度下降（sgd）、二次判别分析（qda）和支持向量机（svm）中的任意一种或多种的组合。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述高斯过程的底层网格搜索寻优参数配置为：数据预处理-zscore，n restart optimizer: 0，length scale: 1.0；

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述待测样本为人外周血血清。

7.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述核心诊断模型模块通过以下方法构建：

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述步骤2）中，所述lasso回归采用10折交叉验证和惩罚参数优化，筛选出非零系数的表达特征；所述boruta全特征选择算法通过500次随机森林迭代置换，筛选出具有显著贡献的重要血清蛋白。

9.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述试剂为用于检测所述血清蛋白质标志物组合物在血清样本中表达量的特异性试剂。

10.一种用于鉴别脂肪性肝炎型肝细胞癌的体外诊断试剂盒，其特征在于，包括用于检测权利要求1所述的7个血清差异蛋白标志物表达水平的特异性试剂。