一种面向虚拟类器官的药物反应数字孪生预测系统的制作方法

本发明涉及药物反应预测，尤其涉及一种面向虚拟类器官的药物反应数字孪生预测系统。

背景技术：

1、类器官作为一种体外培养的三维细胞结构，能够有效模拟体内器官的结构和功能，在药物筛选中提供了比传统二维细胞培养更准确的药物反应预测。随着数字孪生与人工智能技术的发展，研究人员开始构建虚拟类器官模型，通过整合多模态纵向观测数据（如质谱信号、图像序列、电阻抗时间序列），在计算空间中模拟类器官的药物反应过程。现有技术方案主要采用深度学习模型从大数据中提取特征，建立输入到输出之间的统计映射关系，以实现药物反应的预测。公布号为cn121031367a的中国发明专利提出了一种数字孪生的药物数据分析系统，通过数据融合模块和多层数字孪生建模模块实现药物反应预测。

2、然而，现有虚拟类器官药物反应预测系统主要存在以下不足。系统建模大量依赖深度学习从数据中提取统计特征，这些模型善于捕捉变量之间的统计相关性，但无法区分相关关系与因果关系——当系统预测某药物有效时，其识别的“关键靶点”可能仅是统计相关变量而非真正的因果驱动因素。类器官实验数据的观测本质决定了我们只能观察到“干预后的结果”，而无法观察到“如果未干预会发生什么”（即反事实），这使得从纯观测数据中学习因果关系面临根本性困难。现有系统的“可解释性”多停留在特征重要性分析层面（如shap值），未能达到因果推理的水平，系统给出的“机制解释”可能误导后续实验设计，造成研发资源浪费。由于缺乏因果可解释性，该类预测模型在药物靶点发现和监管审批中的可信度受到制约，从“科学发现工具”降级为“黑盒预测器”。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明提供了一种面向虚拟类器官的药物反应数字孪生预测系统，旨在解决现有虚拟类器官药物反应预测系统缺乏因果推理能力、无法从机制层面解释药物反应成因的技术问题，通过构建显式编码生物学因果通路的数字孪生预测系统，实现从统计关联预测到因果效应推理的跨越。

2、为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：一种面向虚拟类器官的药物反应数字孪生预测系统，包括如下步骤：

3、数据获取模块，用于获取类器官的多模态观测序列及因果通路图，将多模态纵向观测序列中的向量，对齐至统一空间，得到轨迹张量；

4、初始图构建模块，用于将因果通路图编码为因果骨架，将轨迹张量中各节点的状态值及因果通路图中的药物干预节点标记与终点响应节点标记赋给因果骨架对应节点，生成初始状态图；

5、结构精化模块，用于对初始状态图执行后门调整并估计各节点间传递熵，将大于预设阈值的节点间连边保留为因果效应边，移除不大于预设阈值的节点间连边，生成含药物干预节点与终点响应节点的精化状态图；

6、反事实干预模块，用于以精化状态图的药物干预节点为介入点执行do算子干预，沿因果效应边逐节点传播干预效应，得到初始反事实轨迹；

7、靶点初筛模块，用于从以精化状态图的终点响应节点逆向逐边计算各因果效应边的边际贡献，按降序取排序位于预设数量的因果效应边所连节点作为候选靶点集合；

8、靶点验证模块，用于将候选靶点集合中各节点依次虚拟敲除并锁定为零，重新执行do算子干预，得到敲除后轨迹，比较敲除前后终点响应节点状态差值，将差值小于预设差异阈值的节点剔除，输出精化后的候选靶点集合；

9、报告生成模块，用于基于精化后的候选靶点集合与初始反事实轨迹，生成药物反应机制解释报告。

10、进一步的，所述获取类器官的多模态观测序列及因果通路图，将多模态纵向观测序列中的向量，对齐至统一空间，得到轨迹张量，包括：

11、通过液相色谱-质谱联用仪、高内涵成像系统及微电极阵列传感器在连续观测时间窗口内对培养中的类器官进行采集，获取原始质谱信号流、原始图像序列和原始电阻抗时间序列；

12、对原始质谱信号流进行峰检测与保留时间对齐，生成以观测时间点为索引的分子表达丰度矩阵；

13、对原始图像序列进行三维结构重建与细胞核分割，生成以观测时间点为索引的类器官空间形态矩阵；

14、对原始电阻抗时间序列进行基线漂移校正与低频滤波，生成以观测时间点为索引的类器官屏障功能矩阵；

15、将分子表达丰度矩阵、类器官空间形态矩阵与类器官屏障功能矩阵按观测时间点纵向拼接，形成多模态纵向观测序列；

16、从公共通路数据库获取因果通路图，将因果通路图中的蛋白质、基因及代谢物实体映射为基因符号标识，以作为后续各节点的标识，生成标准化因果通路图；

17、以标准化因果通路图的节点顺序为排列基准，将多模态纵向观测序列中各观测时间点对应的分子表达丰度矩阵行向量、类器官空间形态矩阵行向量和类器官屏障功能矩阵行向量在特征维度拼接为统一状态向量，并以标准化因果通路图的节点排列顺序重排统一状态向量的节点序列，生成各观测时间点重排后的统一状态向量；

18、将各观测时间点重排后的统一状态向量按时间顺序堆叠为三维张量，该三维张量即为轨迹张量。

19、进一步的，所述将因果通路图编码为因果骨架，将轨迹张量中各节点的状态值及因果通路图中的药物干预节点标记与终点响应节点标记赋给因果骨架对应节点，生成初始状态图，包括：

20、提取因果通路图中的全部节点名称，生成节点名称序列，提取因果通路图中各节点之间的有向连接关系，生成有向边集合；

21、以节点名称序列为行索引和列索引构建空邻接矩阵，将主对角线元素置零，依据有向边集合将存在连接关系的非主对角线元素赋值为1、其余赋值为0，将邻接矩阵作为因果骨架；

22、以因果骨架的行索引顺序为遍历次序，将行索引对应的节点名称与轨迹张量第二维度中的基因符号标识进行字符串匹配；

23、将匹配成功的基因符号标识对应的轨迹张量第三维度特征通道值沿第一维度观测时间点展开为一维状态序列，以节点名称为序列索引将一维状态序列逐行写入因果骨架的节点存储区，生成因果骨架的节点状态矩阵，节点状态矩阵的行索引为观测时间点、列索引为节点名称；

24、将药物干预节点标记与终点响应节点标记以节点名称为索引写入因果骨架中对应节点的属性字段；

25、将节点状态矩阵各行向量分别赋给因果骨架中对应行索引的节点，生成初始状态图。

26、进一步的，所述对初始状态图执行后门调整并估计各节点间传递熵，将大于预设阈值的节点间连边保留为因果效应边，移除不大于预设阈值的节点间连边，生成含药物干预节点与终点响应节点的精化状态图，包括：

27、从初始状态图中提取药物干预节点标记与终点响应节点标记，分别作为药物干预节点与终点响应节点，以药物干预节点为起点、终点响应节点为终点，遍历初始状态图中起点到终点的全部有向路径，提取全部有向路径经过的所有中间节点生成中间节点集合；

28、逐一取出中间节点集合中各中间节点作为待检验节点，分别计算药物干预节点状态时间序列与终点响应节点状态时间序列在给定待检验节点状态时间序列条件下的条件互信息值，将条件互信息值小于预设互信息阈值的待检验节点标记为冗余节点，从中间节点集合中剔除全部冗余节点，生成候选调整变量集；

29、针对初始状态图中的每一对有向连边，获取该连边起点节点的状态时间序列和终点节点的状态时间序列；

30、以候选调整变量集中各节点状态时间序列为条件变量，对终点节点、起点节点及条件变量的状态时间序列进行联合概率密度估计，并对联合概率密度与边缘概率密度的比值进行积分运算，得到条件互信息值，将互信息值作为传递熵值；

31、将传递熵值大于预设熵阈值的节点间有向连边保留为因果效应边，将传递熵值小于等于预设熵阈值的节点间有向连边从初始状态图中移除，将移除冗余边后的初始状态图作为精化状态图。

32、进一步的，所述以精化状态图的药物干预节点为介入点执行do算子干预，沿因果效应边逐节点传播干预效应，得到初始反事实轨迹，包括：

33、以精化状态图中的药物干预节点为干预对象，将药物干预节点在各观测时间点上的状态值替换为预设干预剂量值，删除精化状态图中指向药物干预节点的全部有向边，生成干预后因果图；

34、以干预后因果图中的药物干预节点为起始节点，对干预后因果图执行拓扑排序生成节点处理序列，按照节点处理序列依次取出各节点，每取出一个节点时，从精化状态图中读取该节点在各观测时间点上的观测状态值，以该节点的全部父节点的反事实状态值为自变量，以观测状态值为因变量，对自变量与因变量进行线性回归拟合，得到该节点的结构方程系数与截距；

35、将结构方程系数与截距组合为线性方程，将该线性方程作为该节点的结构方程；

36、将全部父节点在当前观测时间点上的反事实状态值代入该节点的结构方程，计算该节点在当前观测时间点上的反事实状态值，按观测时间点顺序重复本步骤，直到该节点在所有观测时间点上的反事实状态值全部计算完毕；

37、将各节点在各观测时间点上的反事实状态值按照观测时间点与节点标识存入反事实状态矩阵，将反事实状态矩阵作为初始反事实轨迹。

38、进一步的，所述从以精化状态图的终点响应节点逆向逐边计算各因果效应边的边际贡献，按降序取排序位于预设数量的因果效应边所连节点作为候选靶点集合，包括：

39、以精化状态图中的终点响应节点为目标节点，将终点响应节点在初始反事实轨迹中最末观测时间点上的状态值与终点响应节点在轨迹张量中最末观测时间点上的观测状态值的差值作为总效应值；

40、从精化状态图中提取终点响应节点的全部父节点，逐一取出各父节点，将取出的父节点在所有观测时间点上的状态值替换为零后重新执行do算子干预，得到该父节点虚拟剔除后的反事实轨迹；

41、提取该轨迹中最末观测时间点上终点响应节点的状态值，将初始反事实轨迹中最末观测时间点上终点响应节点的状态值与虚拟剔除后的状态值的差值作为该父节点对终点响应节点的边际贡献值；

42、将全部父节点按照各自边际贡献值从大到小排列，取出排列中前预设数量的父节点，将取出的父节点作为候选靶点集合。

43、进一步的，所述将候选靶点集合中各节点依次虚拟敲除并锁定为零，重新执行do算子干预，得到敲除后轨迹，比较敲除前后终点响应节点状态差值，将差值小于预设差异阈值的节点剔除，输出精化后的候选靶点集合，包括：

44、以候选靶点集合为输入集合，建立空集合作为精化后候选集合，逐一取出候选靶点集合中的各节点作为当前待处理节点；

45、复制精化状态图，将复制图中当前待处理节点在所有观测时间点上的状态值替换为零，其余节点的状态值保持不变，将复制图作为虚拟敲除状态图；

46、以虚拟敲除状态图中的药物干预节点为介入点，删除虚拟敲除状态图中指向药物干预节点的全部有向边，执行do算子干预，得到当前待处理节点对应的敲除后轨迹；

47、从初始反事实轨迹中提取终点响应节点在最末观测时间点上的初始状态值，从敲除后轨迹中提取终点响应节点在最末观测时间点上的敲除后状态值，对初始状态值与敲除后状态值执行减法运算，得到差值；

48、若差值大于等于预设差异阈值，将当前待处理节点的节点标识存入精化后候选集合，若差值小于预设差异阈值，不对精化后候选集合执行存入操作；

49、以候选靶点集合中下一节点为当前待处理节点，直到候选靶点集合中全部节点处理完毕，输出精化后候选集合作为精化后的候选靶点集合。

50、进一步的，所述从初始反事实轨迹中提取终点响应节点在最末观测时间点上的初始状态值，从敲除后轨迹中提取终点响应节点在最末观测时间点上的敲除后状态值，对初始状态值与敲除后状态值执行减法运算，得到差值，包括：

51、以初始反事实轨迹为第一输入矩阵，以终点响应节点的节点标识为第一行索引，以最末观测时间点的序号为第一列索引，从第一输入矩阵中提取第一行索引与第一列索引对应的矩阵元素值，作为初始状态值；

52、以敲除后轨迹为第二输入矩阵，以终点响应节点的节点标识为第二行索引，以最末观测时间点的序号为第二列索引，从第二输入矩阵中提取第二行索引与第二列索引对应的矩阵元素值，作为敲除后状态值；

53、对初始状态值与敲除后状态值执行减法运算，得到差值。

54、进一步的，所述基于精化后的候选靶点集合与初始反事实轨迹，生成药物反应机制解释报告，包括：

55、以精化后的候选靶点集合中各节点的节点标识为行索引，从初始反事实轨迹中提取各节点在所有观测时间点上的反事实状态值，生成靶点反事实状态矩阵；

56、对靶点反事实状态矩阵按列计算各观测时间点的算术平均值，得到各观测时间点的群体平均响应曲线，按列计算各观测时间点的标准差，得到群体响应波动带；

57、以精化后的候选靶点集合中各节点的节点标识为索引，提取各节点的传递熵值，将该传递熵值作为各靶点的因果效应强度；

58、将各靶点的边际贡献值除以各靶点的因果效应强度，将除法运算得到的商作为各靶点的效应可信度评分，按降序排列各靶点并标注排序序号；

59、以观测时间点为横轴、反事实状态值为纵轴，生成各靶点的个体响应曲线图，在个体响应曲线图中叠加群体平均响应曲线与群体响应波动带；

60、将各靶点的个体响应曲线图、边际贡献值、传递熵值、效应可信度评分及排序序号按靶点逐一组合，生成各靶点的药物反应机制条目；

61、将所有靶点的药物反应机制条目按照排序序号顺序拼接，将拼接结果作为药物反应机制解释报告输出。

62、本发明提供的一种面向虚拟类器官的药物反应数字孪生预测系统，其有益效果主要体现在以下方面：

63、1、本发明通过将生物学因果通路图编码为因果骨架并嵌入预测模型，实现了从统计关联预测到因果效应推理的跨越。系统设置初始图构建模块将因果通路图中的药物干预节点标记与终点响应节点标记赋给因果骨架对应节点，结构精化模块通过后门调整与传递熵估计筛选因果效应边，使得系统在建模阶段即融合了已知的生物学先验知识。这一机制使系统能够回答“如果敲除基因x，类器官对药物y的反应会如何变化”这类反事实问题，而非仅仅给出“是否响应”的二元判断。

64、2、本发明通过设置反事实干预模块以药物干预节点为介入点执行do算子干预，沿因果效应边逐节点传播干预效应，生成初始反事实轨迹；靶点初筛模块从终点响应节点逆向逐边计算各因果效应边的边际贡献，按降序筛选候选靶点集合；靶点验证模块通过虚拟敲除与锁定为零操作，比较敲除前后终点响应节点状态差值，剔除差值小于预设差异阈值的节点。上述模块协同工作，使得系统输出的候选靶点具备因果层面的可信度，而非仅基于统计相关性。报告生成模块基于精化后的候选靶点集合与初始反事实轨迹，生成包含各靶点个体响应曲线、边际贡献值、传递熵值及效应可信度评分的药物反应机制解释报告。为药物研发人员提供可验证、可追溯的因果机制解释，有助于降低无效靶点进入实验验证阶段的比例，减少研发资源浪费，提升药物靶点发现效率。