用于治疗治疗前的尿白蛋白浓度在特定范围的慢性肾病的药物组合物的制作方法

本发明涉及一种药物组合物，是包含柠檬酸、柠檬酸的药学上可允许的盐、或者它们的水合物或它们的混合物的用于治疗慢性肾病（ckd）的肾保护用药物组合物，用于治疗治疗前的尿白蛋白浓度在特定范围的ckd患者的ckd。本申请基于2024年3月29日在日本申请的日本特愿2024-056972号主张优先权，并将其内容援引于此。

背景技术：

1、需要透析或移植的终末期肾衰竭（end-stage kidney disease：eskd）患者在世界范围内不断增加。在日本也呈增加的趋势，2022年底的透析患者数约为35万人。

2、ckd被认识为是该eskd的潜在人群。ckd是不论原发病，包括慢性进展的肾病的概念，是包含肾小球过滤量（gfr）表示的肾功能降低、或者提示肾脏损伤的所见慢性地（3个月以上）持续的所有病态的概念。由于ckd不仅有进展为eskd的风险，也有心血管疾病（cvd）等严重发病的风险，因此早期发现ckd并进行适当的治疗非常重要。迄今为止，尽管已确立了许多ckd治疗方法，但仍不充分，要求进一步开发肾保护剂。

3、进展后的ckd患者的血液中的碳酸氢根离子（hco3-）浓度变低，引发代谢性酸中毒，因此给予碳酸氢钠（小苏打）或柠檬酸制剂等碱化剂。而且，报道了通过给予作为碱化剂的小苏打，ckd的进展得到抑制（非专利文献1）。另外，报道了在由蛋白质超负荷引起的肾病综合征动物模型中，口服给予小苏打抑制酸性尿引起的肾小管细胞损伤（非专利文献2）。进一步报道了通过向g2～g3b期的ckd患者给予柠檬酸制剂，尿中白蛋白浓度降低，尿ph增加（专利文献1），以及在糖尿病动物模型中使肾脏中的mcp-1的基因表达降低（专利文献2）。然而，这些参数因个体差异而偏差大，为了显示柠檬酸制剂的效果，认为需要使用大量病例进行试验。

4、现有技术文献

5、专利文献

6、专利文献1：国际公开第2020/080499号

7、专利文献2：国际公开第2020/080451号

8、非专利文献

9、非专利文献1：brito-ashurst, i.d., et al.： bicarbonate supplementationslows progression of ckd and improves nutritional status. j. am. soc.nephrol., 20： 2075-2084, 2009.

10、非专利文献2：souma t., et al.： luminal alkalinization attenuatesproteinuria-induced oxidative damage in proximal tubular cells. j. am. soc.nephrol., 22： 635-648, 2011.

技术实现思路

1、本发明的课题之一是筛选出利用包含柠檬酸、柠檬酸的药学上可允许的盐、或者它们的水合物或它们的混合物（以下有时简称为“柠檬酸等”）的肾保护用药物组合物的治疗有效的ckd患者。本发明的其它课题之一是提供一种用于治疗该筛选出的ckd患者的包含柠檬酸等的肾保护用药物组合物。

2、本发明人等为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现，以治疗前的尿白蛋白浓度筛选ckd患者对利用包含柠檬酸等的药物组合物治疗ckd是有用的，从而完成了本发明。

3、因此，本发明涉及以下方案：

4、[1]一种药物组合物，是包含柠檬酸、柠檬酸的药学上可允许的盐、或者它们的水合物或它们的混合物的用于治疗慢性肾病的肾保护用药物组合物，用于治疗上述治疗前的慢性肾病患者的尿白蛋白浓度在特定范围的慢性肾病患者。

5、[2]根据项目[1]所述的药物组合物，其中，上述治疗前的慢性肾病患者的尿白蛋白浓度在包含于10～1000mg/gcr的特定范围。

6、[3]根据项目[1]所述的药物组合物，其中，上述治疗前的慢性肾病患者的尿白蛋白浓度在包含于25～600mg/gcr的特定范围。

7、[4]根据项目[1]所述的药物组合物，其中，上述治疗前的慢性肾病患者的尿白蛋白浓度在包含于150～600mg/gcr的特定范围。

8、[5]根据项目[1]～[4]中任一项所述的药物组合物，其中，上述治疗前的慢性肾病患者的尿为晨尿。

9、[6]根据项目[1]～[5]中任一项所述的药物组合物，其中，上述治疗前的慢性肾病患者的尿白蛋白浓度是治疗开始前2周以内的浓度。

10、[7]根据项目[1]～[6]中任一项所述的药物组合物，其中，上述肾保护为尿蛋白的抑制、肾小球的功能·肾小管的功能的维持或改善、炎症的抑制或尿的碱化。

11、[8]根据项目[7]所述的药物组合物，其中，上述尿蛋白为白蛋白、转铁蛋白、igg或α1-微球蛋白。

12、[9]根据项目[7]所述的药物组合物，其中，上述炎症的抑制为尿中的mcp-1浓度的抑制。

13、[10]根据项目[1]～[9]中任一项所述的药物组合物，其中，上述柠檬酸、柠檬酸的药学上可允许的盐、或者它们的水合物或它们的混合物是柠檬酸钠或其水合物与柠檬酸钾或其水合物的混合物。

14、[11]根据项目[10]所述的药物组合物，其中，进一步包含无水柠檬酸。

15、[12]根据项目[1]～[11]中任一项所述的药物组合物，其中，上述柠檬酸、柠檬酸的药学上可允许的盐、或者它们的水合物或它们的混合物以1～3 g/天进行给予。

16、[13]根据项目[1]～[12]中任一项所述的药物组合物，其中，上述慢性肾病为g2期～g3b期。

17、[14]根据项目[1]～[13]中任一项所述的药物组合物，其中，给予6周以上的上述柠檬酸、柠檬酸的药学上可允许的盐、或者它们的水合物或它们的混合物。

18、通过以利用本发明所提供的药物组合物（以下称为“本药物组合物”）治疗前的尿白蛋白浓度来筛选患者，能够筛选出适于利用本发明所提供的包含柠檬酸等的药物组合物进行治疗的ckd患者。利用本发明所提供的包含柠檬酸等的药物组合物，能够有效地治疗该治疗前尿白蛋白浓度在特定范围（例如10～1000mg/gcr）的ckd患者。

1.一种药物组合物，是包含柠檬酸、柠檬酸的药学上可允许的盐、或者它们的水合物或它们的混合物的用于治疗慢性肾病的肾保护用药物组合物，用于治疗所述治疗前的慢性肾病患者的尿白蛋白浓度在特定范围的慢性肾病患者。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述治疗前的慢性肾病患者的尿白蛋白浓度在包含于10～1000mg/gcr的特定范围。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述治疗前的慢性肾病患者的尿白蛋白浓度在包含于25～600mg/gcr的特定范围。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述治疗前的慢性肾病患者的尿白蛋白浓度在包含于150～600mg/gcr的特定范围。

5.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述治疗前的慢性肾病患者的尿为晨尿。

6.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述治疗前的慢性肾病患者的尿白蛋白浓度是治疗开始前2周以内的浓度。

7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述肾保护为尿蛋白的抑制、肾小球的功能·肾小管的功能的维持或改善、炎症的抑制或尿的碱化。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，所述尿蛋白为白蛋白、转铁蛋白、igg或α1-微球蛋白。

9.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，所述炎症的抑制为尿中的mcp-1浓度的抑制。

10.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述柠檬酸、柠檬酸的药学上可允许的盐、或者它们的水合物或它们的混合物是柠檬酸钠或其水合物与柠檬酸钾或其水合物的混合物。

11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中，进一步包含无水柠檬酸。

12.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述柠檬酸、柠檬酸的药学上可允许的盐、或者它们的水合物或它们的混合物以1～3 g/天进行给予。

13.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述慢性肾病为g2期～g3b期。

14.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，给予6周以上的所述柠檬酸、柠檬酸的药学上可允许的盐、或者它们的水合物或它们的混合物。