一种口腔抗炎和溃疡辅助修复用漱口液及其制备和应用

本发明属于漱口液，尤其涉及一种口腔抗炎和溃疡辅助修复用漱口液及其制备和应用。

背景技术：

1、随着人们生活水平的提高，人们对口腔健康的需求日益增长。人的口腔内环境复杂，温度适宜、湿度恒定，且富含营养物质，极易成为多种微生物定植、生长和繁殖的场所。当口腔菌群失衡或宿主免疫力下降时，易诱发多种口腔疾病，其中口腔炎症（如牙龈炎、牙周炎、口腔黏膜炎）和口腔溃疡最为常见。

2、口腔溃疡是口腔黏膜病中发病率最高的一类，本质上是黏膜上皮组织的完整性遭到破坏，表层组织坏死脱落并形成局部凹陷性缺损。根据损伤深度，仅累及上皮层的浅表溃疡愈合后一般不留瘢痕，而侵犯至黏膜下层的深层溃疡则可能遗留瘢痕组织。临床典型表现为溃疡中央凹陷、周围伴约1毫米宽的充血红晕、表面覆盖伪膜，并伴有明显灼痛。口腔溃疡并非单一独立疾病，而是一种常见临床病损，其病因复杂多样，可能由局部创伤、病原微生物感染、免疫功能紊乱、消化道疾病、遗传倾向、精神心理因素或环境因素等单一或多重诱因共同引发，有时也是某些全身性疾病的局部表现。其中最常见的是复发性阿弗他溃疡，人群中患病率高达25%，且三个月内的复发率可达50%。重症患者因疼痛影响进食、言语等日常功能，生活质量显著下降。

3、目前，口腔溃疡的治疗尚缺乏金标准的治疗方案或药物，其治疗以消除可能病因、局部对症治疗为主。局部用药的目的是消炎、止痛、防止继发感染、促进愈合。含漱剂（漱口液）是局部用药的常用剂型。然而，现有市售漱口水产品普遍存在以下不足：其一，部分高效抗菌成分长期使用会导致牙齿着色、味觉障碍、口腔黏膜剥脱等副作用，不适合日常护理或溃疡急性期使用；多数漱口水仅关注抑菌或除臭功能，缺乏对已形成的口腔溃疡创面的主动修复能力，难以促进黏膜上皮愈合；对于口腔生物膜的清除作用有限，而生物膜正是导致炎症反复发作、溃疡迁延不愈的关键因素之一；现有产品中鲜有兼具抑制牙结石形成与促进软组织修复双重功能的组分，难以满足口腔炎症与溃疡患者在抗炎、防结石、促愈合方面的综合需求。

4、因此，开发一种既能有效抑制口腔致病菌及其生物膜、减轻炎症反应，又能辅助修复口腔黏膜溃疡创面，同时安全性高、无显著副作用的漱口液，具有重要的临床意义和广阔的应用前景。

技术实现思路

1、针对上述情况，为克服现有技术的缺陷，本发明采用法尼醇和季铵化壳寡糖对聚马来酸酐进行双重接枝改性，制备了一种口腔抗炎和溃疡辅助修复用漱口液。

2、为了实现上述目的，采用了如下技术方案：一方面，本发明提供了一种口腔抗炎和溃疡辅助修复用漱口液，包括如下质量百分比的组分：甘油3.0-5.0%，ph缓冲液0.10-0.30%，西吡氯铵0.03-0.10%，氟化钠0.02-0.05%，锌乳酸盐0.18-0.21%，双接枝聚马来酸酐0.05-0.40%，聚季铵盐-10 0.05-0.10%，香精0.05-0.20%，防腐剂0.05-0.25%，余量为纯水。

3、进一步地，所述双接枝聚马来酸酐通过以下步骤制备：

4、s1、将法尼醇加入无水乙醇中，在室温条件下搅拌溶解，随后加入cdi，在氮气保护下于35-45℃反应2-4h，反应结束后减压除去溶剂，得到活化法尼醇备用；

5、s2、将马来酸酐溶解于去离子水中，调节体系温度至75-95℃，加入过氧化氢和次磷酸钠，反应4-8h后得到聚马来酸酐溶液；随后用氢氧化钠溶液调节体系ph至6.0-7.5，使部分酸酐基团发生开环水解，得到水解聚马来酸酐溶液；

6、s3、将活化法尼醇滴加至水解聚马来酸酐溶液中，随后加入dmap和edc·hcl；在50-70℃条件下反应6-12h，反应结束后采用乙醇沉淀，离心分离，并以乙醇和去离子水交替洗涤，得到法尼醇接枝聚马来酸酐中间体；

7、s4、将季铵化壳寡糖溶解于乙酸水溶液中得到季铵化壳寡糖溶液，随后将法尼醇接枝聚马来酸酐分散于去离子水中，加入nhs和edc·hcl，然后滴加季铵化壳寡糖溶液，在40-60℃条件下反应8-24h，反应结束后将体系转入透析袋中，于去离子水中透析24-72h，最后经冷冻干燥处理，得到双接枝聚马来酸酐。

8、其中，法尼醇作为天然萜烯类活性物质，其疏水链段能够增强聚合物与细菌生物膜及口腔黏膜界面的相互作用，有利于抑制细菌黏附和生物膜形成；同时保留聚马来酸酐对钙离子的络合能力，从而发挥抑制牙菌斑矿化和牙结石形成的作用。季铵化壳寡糖含有永久带正电荷的季铵基团，可赋予聚合物良好的广谱抑菌性能，并利用壳寡糖本身的生物活性促进受损口腔黏膜修复。两种功能基团协同接枝后，使聚马来酸酐同时具备抗菌抑炎、生物膜抑制、黏膜黏附及组织修复促进等多重功能，从而提升其在口腔护理领域中的应用价值。

9、进一步地，所述步骤s1中法尼醇、cdi、无水乙醇的投料比为3.0-4.0g：2.5-3.5g：40-60ml。

10、进一步地，所述步骤s2中马来酸酐、过氧化氢、次磷酸钠和去离子水的投料比为10.0-15.0g：1.0-2.5g：4.0-6.0g：80-120ml。

11、进一步地，所述步骤s3中活化法尼醇、dmap、edc·hcl和聚马来酸酐溶液的投料比为3.0-4.0g：0.3-0.8g：2.5-4.0g：80-120ml。

12、进一步地，所述步骤s4中季铵化壳寡糖、乙酸水溶液、法尼醇接枝聚马来酸酐、去离子水、nhs和edc·hcl的投料比为1.5-3.0g：30-50ml：2.0-5.0g：50-80ml：0.8-1.5g：1.5-3.0g

13、进一步地，所述季铵化壳寡糖通过以下步骤制备：称取壳寡糖10-20g，加入200-300ml去离子水中，在室温下磁力搅拌2h，向体系中加入质量浓度20%的氢氧化钠溶液，调节ph至10-11；将反应体系升温至50-60℃，在氮气保护条件下，向反应液中缓慢滴加碘甲烷30-50ml，同时加入异丙醇100ml；保持反应温度55℃，持续搅拌反应12-24h，反应结束后冷却至室温，减压旋蒸浓缩后，缓慢倒入5倍体积无水乙醇中沉淀，静置2h后离心分离，将所得沉淀依次用无水乙醇洗涤3次，丙酮洗涤2次，经过干燥后得到所述季铵化壳寡糖。

14、进一步地，所述漱口液中还包括将漱口液ph调节至6.4-6.8的ph缓冲液；所述ph缓冲液由磷酸二氢钠与磷酸氢二钠溶于纯水制成。

15、进一步地，所述防腐剂为山梨酸钾、苯甲酸钠中的一种。

16、另一方面，本发明提供了一种所述的口腔抗炎和溃疡辅助修复用漱口液的制备方法，包括以下步骤：按配比将甘油、氟化钠、锌乳酸盐、双接枝聚马来酸酐、聚季铵盐-10加入部分纯水中，搅拌溶解均匀，得到混合液；将西吡氯铵、香精、防腐剂用剩余纯水溶解后，缓慢加入混合液中，最后加入ph缓冲液调节ph至6.4-6.8，搅拌均匀，即得所述漱口液。

17、再一方面，本发明还提供了一种的口腔抗炎和溃疡辅助修复用漱口液在制备治疗或辅助改善口腔炎症、口腔溃疡的口腔护理产品中的应用。

18、本发明的有益效果是：本发明通过法尼醇和季铵化壳寡糖对聚马来酸酐进行双重功能化改性，显著提升了聚马来酸酐的生物活性，使其由传统阻垢型聚合物扩展为兼具抗菌、抗炎和组织修复促进功能的生物活性材料；所制备的双接枝聚马来酸酐具有优异的抑制口腔致病菌黏附及生物膜形成能力，有助于降低口腔内致病微生物负荷，改善口腔微生态环境；双接枝聚马来酸酐还具有良好的口腔黏膜亲和性和滞留能力，可在溃疡创面形成保护层，减轻外界刺激对受损组织的影响，有利于口腔溃疡的辅助修复；此外本发明所制备的双接枝聚马来酸酐保留了聚马来酸酐优异的钙离子络合性能，能够抑制牙菌斑矿化和牙结石形成，从而兼顾口腔炎症护理与日常口腔健康维护功能；双接枝聚马来酸酐、西吡氯铵及锌乳酸盐的协同作用体系，可进一步提高漱口液的抗菌抑炎效果，并增强口腔异味控制能力。