短双歧杆菌后生元的应用、组合物及其应用的制作方法

本发明属于生物医药，具体涉及一种短双歧杆菌后生元的应用、组合物及其应用。

背景技术：

1、麦角硫因（ergothioneine，egt）是一种天然存在的含硫氨基酸衍生物，具有优异的抗氧化、抗炎及细胞保护活性。近年来研究发现，麦角硫因不仅通过清除自由基发挥抗氧化作用，还能通过调节nad+水平增强sirt1-7活性，进而延缓细胞衰老。膳食补充麦角硫因可显著延长老年线虫和大鼠的寿命，并提升肌肉组织中nad+水平。然而，人体缺乏麦角硫因的内源合成途径，完全依赖膳食摄入。

2、麦角硫因的吸收高度依赖于肠道上皮细胞表达的有机阳离子转运蛋白octn1（由slc22a4基因编码）。octn1是麦角硫因进入细胞的特异性转运通道，其转运能力存在饱和上限。受此限制，常规口服麦角硫因的吸收效率偏低、生物利用度不足，实际到达靶细胞的活性成分远低于摄入量，成为制约其抗衰功效发挥的行业共性难题。目前虽有脂质体包裹、纳米递送等技术路线试图提升麦角硫因的口服生物利用度，但多聚焦于制剂层面的物理化学改良。

3、专利文献cn121775021a（公开日期2026年1月5日）公开了植物乳杆菌后生元的应用，该发明发现特定的灭活型乳酸杆菌不仅能与麦角硫因产生协同作用，显著提升麦角硫因在体内的相对生物利用度，提升机体nad+水平、发挥抗氧化抗衰老的功效，还能特异性促进肠道内具有健康益处的关键菌属的增殖，调节肠道菌群，改善肠道健康。这为开发高效、多效合一的膳食补充剂或功能食品、药品提供了全新的技术路径。

4、后生元（postbiotics）是指对宿主健康有益的无生命微生物和/或其成分的制剂，具有功能多样、产品稳定、安全性高等优势。短双歧杆菌（

bifidobacterium breve）是肠道中重要的益生菌之一，短双歧杆菌及其后生元已被应用于肠道健康、免疫调节及代谢健康等领域，但不同菌株来源后生元的组成和生物学作用具有明显的菌株特异性。截至目前，尚未见关于特定短双歧杆菌后生元调节肠道麦角硫因转运系统和生物利用度的研究。因此，有必要开发一种能够促进麦角硫因肠道吸收和体内利用，并协同改善组织能量代谢与氧化还原稳态的短双歧杆菌后生元及其组合物，以满足抗衰老、改善衰老相关功能和制备相关健康产品的需求。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供：短双歧杆菌后生元的应用及其相关技术，以解决提升麦角硫因的生物利用度、开发一种能够促进麦角硫因肠道吸收和体内利用，并协同改善组织能量代谢与氧化还原稳态的技术方案等技术问题或其组合。

2、术语说明：

3、除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。

4、除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，例如，本发明中所使用的免疫学、生物化学、化学、分子生物学、微生物学、细胞生物学、基因组学和重组dna等常规技术，可参见萨姆布鲁克(sambrook)、弗里奇(fritsch)和马尼亚蒂斯(maniatis)，《分子克隆：实验室手册》(molecular cloning:a laboratory manual)，第2次编辑(1989)；《当代分子生物学实验手册》(current protocols in molecular biology)(f .m .奥苏贝尔(f .m.ausubel)等人编辑，(1987))；《酶学方法》(methods in enzymology)系列(学术出版公司)：《pcr 2：实用方法》(pcr2:a practical approach) (m .j .麦克弗森(m .j.macpherson)、b .d .黑姆斯(b .d .hames)和g .r .泰勒(g .r .taylor)编辑(1995))，以及《动物细胞培养》(animal cellculture)(r .i .弗雷谢尼(r .i .freshney)编辑(1987))。

5、本文中使用的涉及组分量、工艺条件等的所有数值或表述在所有情形中均应理解被“约”修饰。术语“约”当指数量或数值范围时，所指数量或者数值范围是试验变异性内(或统计学实验误差内)的近似值。在本文中，术语“约”应具有在指定值或范围的10％内，优选在5％内的含义。

6、本文所用的术语“室温”，指20-25℃。

7、本文所用的术语“粉碎”，指粉碎是指采用物理或机械方法，将固体块状或颗粒状物质，通过撞击、剪切、研磨、冲击等作用，破碎分解为细小颗粒、细粉或超微粉体的过程，可破坏物料组织结构、增大比表面积、提升溶解与提取效率。其中，机械粉碎、气流粉碎、超微粉碎、低温粉碎或研磨粉碎，均为本领域常规的粉碎手段。

8、本文所用的术语“固液分离”，指采用物理或机械方法，将含有固体颗粒与液体组分的混合体系，分离开为独立的固相组分与液相组分的操作过程。其中，离心分离、过滤分离、沉降分离、压滤等，均为本领域常规的固液分离手段。

9、本文所用的术语“干燥”，指干燥是指采用物理或热力方法，通过挥发、蒸发等方式去除物料、原料、制剂中间体或器具内部及表面游离水分、溶剂及挥发性组分，降低物料含水率。其中，常压干燥、减压干燥、真空干燥、冷冻干燥、喷雾干燥，均为本领域常规的干燥手段。

10、本文所用的术语“灭活”，指采用物理或化学方法处理微生物菌体，使微生物丧失增殖能力，去除菌体活性，保留菌体及胞内功能性组分的处理过程。其中，加热、紫外辐射、化学处理，均为本领域常规的灭活手段。

11、为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

12、第一方面，本发明提供了：一种短双歧杆菌后生元。

13、本发明中所述短双歧杆菌后生元由短双歧杆菌灭活制成。

14、优选地，所述短双歧杆菌为短双歧杆菌207-1。

15、优选地，所述短双歧杆菌后生元的制备方法为将短双歧杆菌207-1厌氧发酵后灭活处理，固液分离，得到沉淀菌体后干燥，即可。

16、进一步优选地，所述厌氧发酵的条件为35-37℃条件下发酵24-72h。

17、第二方面，本发明提供了：短双歧杆菌207-1后生元在提高麦角硫因生物利用度中的应用。

18、第三方面，本发明提供了：短双歧杆菌后生元207-1在制备麦角硫因产品中的应用。

19、在一些实施方案中，所述麦角硫因产品为口服制剂。

20、在一些实施方案中，所述麦角硫因产品为药品、食品、保健食品或膳食营养补充剂。

21、第四方面，本发明提供了：一种组合物，包括短双歧杆菌207-1后生元和麦角硫因。

22、所述组合物中短双歧杆菌后生元质量用量可以根据原料细胞数进行调整，在一些实施方案中，所述短双歧杆菌后生元和麦角硫因的质量比为0.1-10:1-10，0.1-5:1-8，0.1-3:1-5或0.1-1:1-5。

23、在一些实施方案中，所述组合物中短双歧杆菌后生元的添加量为（1-10）×1010cells/g。

24、在一些实施方案中，所述组合物为口服制剂。

25、在一些实施方案中，所述组合物为药品、食品、保健食品或膳食营养补充剂。

26、本发明中所述的组合物的添加量可根据产品的剂型和使用需求进行常规调整，本领域技术人员可根据食品、保健品、药品等的行业制备标准，将该组合物与相应的辅料、载体复配，制得不同形式的产品。

27、在一些实施方案中，所述组合物还包括药品、食品、保健食品中可接受的添加剂/辅料。

28、在本发明中，所述药品是指以疾病的预防或治疗为目的的产品。所述药品的适用对象可以是人，也可以是动物。作为动物，特别是与人类的生产生活密切相关的动物，例如家禽、家畜、宠物。

29、在本发明中，所述食品的含义是广泛的，包括人类或动物的食物或饮用品。所述食品选自固体饮料、糖果、液体饮料、饼干或乳制品、冻干粉、巧克力。在动物中所述食品以饲料的形式提供。

30、在本发明中，所述膳食营养补充剂是指能够为消费者增加营养价值或健康益处的可食用的产品，其用来补充人体所需的氨基酸、维生素、矿物质等。

31、在某些实施例中，所述产品可以加工为各种剂型。作为药品的常见剂型包括粉剂、凝胶、口服液、胶囊剂；作为保健食品和膳食营养补充剂常见剂型包括硬胶囊、软胶囊、片剂、粉剂、口服液体制剂、凝胶糖果、丸剂、滴剂。

32、在某些实施例中，所述保健食品、膳食营养补充剂、药品还含有食品、保健食品、药品中可接受的添加剂/辅料。

33、在某些实施例中，所述辅料包括填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、增稠剂、调味剂、崩解剂、食用油、稳定剂、悬浮剂、表面活性剂、或其任意组合。具体辅料的选择是本领域技术人员根据产品的剂型和使用需求、使用效果可以进行选择和组合搭配的。

34、第五方面，本发明提供了：上述组合物在制备产品中的应用。

35、本发明中所述产品具有如下功效中的至少一种：

36、（1）提升回肠麦角硫因转运体octn1表达的能力；

37、（2）提升机体nad+水平；

38、（3）提升肌肉线粒体能量代谢。

39、（4）抗衰老。

40、第六方面，本发明提供了：一种提高麦角硫因生物利用度的方法，包括如下步骤：将前述短双歧杆菌后生元和麦角硫因联合施用。

41、在一些实施方案中，所述短双歧杆菌后生元和麦角硫因的质量比为0.1-10:1-10，0.1-5:1-8，0.1-3:1-5或0.1-1:1-5。

42、本发明中实施例3和测试例1至少支持短双歧杆菌后生元在提升麦角硫因生物利用度中的应用、短双歧杆菌后生元在制备麦角硫因产品中的应用的保护范围。

43、技术特征“短双歧杆菌后生元在提升麦角硫因生物利用度中的应用”以及“短双歧杆菌后生元在制备麦角硫因产品中的应用”，由本文前述解释和/或实施例3和测试例1中相应的技术特征概括得到，其中，实施例3给出了含麦角硫因与短双歧杆菌207-1后生元的组合物；测试例1通过体内药代试验直接证明：上述组合物可上调octn1转运蛋白、提高麦角硫因auc与峰浓度，实现提升麦角硫因生物利用度的技术效果。因此，本领域技术人员经合理的推定，上述技术特征、其下位概念、其基本等同的技术手段、基于现有技术水平在常规技术手段和公知常识内可的技术手段，都应当属于本发明的保护范围。

44、本发明中实施例3和测试例1、2至少支持组合物在制备产品中的应用的保护范围。

45、技术特征“组合物在制备产品中的应用”，由本文前述解释和/或实施例3和测试例1中相应的技术特征概括得到，其中，实施例3给出了含麦角硫因与短双歧杆菌207-1后生元的组合物；测试例1通过体内药代试验直接证明：上述组合物可上调octn1转运蛋白的表达，测试例2通过体内药代试验直接证明：上述组合物可提升肌肉线粒体能量代谢、提升机体nad+水平、抗衰老。因此，本领域技术人员经合理的推定，上述技术特征、其下位概念、其基本等同的技术手段、基于现有技术水平在常规技术手段和公知常识内可的技术手段，都应当属于本发明的保护范围。

46、本发明至少具有如下有益效果：

47、本发明通过广泛深入的研究意外的发现短双歧杆菌，特别是短双歧杆菌207-1后生元具有提升回肠麦角硫因转运体octn1表达的能力，短双歧杆菌207-1后生元与麦角硫因组合物协同能够显著提升机体摄入麦角硫因的能力，进而提高体内麦角硫因的含量，最终实现提升机体nad+水平的效果。

48、此外，基于本发明的情况：

49、基于测试例1可知，短双歧杆菌后生元和麦角硫因的组合物，其对麦角硫因的平均相对生物利用度达到单一的麦角硫因的131%。表明短双歧杆菌207-1后生元能够有效提升麦角硫因的生物利用度，取得了预料不到的技术效果。