一种基于蛋白-产物多模态计算模型的蛋白功能预测系统及方法

本发明属于生物信息计算模型，涉及一种基于蛋白-产物多模态计算模型的蛋白功能预测系统及方法。

背景技术：

1、蛋白功能预测是生物信息学、酶工程、合成生物学和天然产物发现中的重要任务。现有预测方法主要依赖序列同源性分析、保守结构域注释、系统发育分析或序列相似性网络，适用于蛋白家族归属和保守功能的初步判断。然而，对于天然产物生物合成酶等产物导向型蛋白，其功能差异常由活性口袋局部残基、底物构象约束和反应中间体稳定方式共同决定，整体序列相似性难以充分反映最终产物结构和催化结果。

2、萜合酶能够通过复杂的碳正离子环化、迁移和重排过程形成高度多样化的萜类骨架。该类反应过程具有化学自发性和路径复杂性，且活性口袋中的单个氨基酸残基变化即可显著改变最终产物结构。因此，序列相似度较高的酶可能生成不同产物，而序列相似度较低的酶也可能生成相似骨架。该现象导致传统序列分析方法难以准确预测萜合酶功能，也限制了新骨架天然产物的发现效率。因此，传统序列分析方法在预测萜合酶产物骨架类型、骨架重排能力、或其他精细功能标签时仍存在准确性不足的问题。

3、机器学习和深度学习已成为蛋白功能预测的重要技术手段。现有方法多以蛋白序列或蛋白结构作为输入，经过特征提取或表征学习后直接预测功能标签，适用于蛋白家族分类、酶学编号注释或粗粒度功能判断。然而，对于天然产物生物合成酶等产物导向型蛋白，其功能类别常由催化产物的结构、性质或反应结果决定，例如产物骨架类型、产物结构类别、产物生物活性、产物气味特征或是否发生特定骨架重排反应。此时，蛋白功能标签与产物结构之间存在重要的中间关联关系。若仅以蛋白信息作为模型输入，难以充分利用产物分子结构所包含的功能判别信息，也难以建立蛋白表征与产物表征之间的对应关系。因此，需要构建一种蛋白-产物多模态计算模型，提高未知蛋白精细功能标签预测的准确性和适用范围。

技术实现思路

1、本发明的目的就是为了克服现有计算模型存在的单纯依赖蛋白序列相似性或单模态蛋白特征进行功能预测时，难以准确识别低序列相似性蛋白、产物相关功能标签以及蛋白-产物关联关系等问题，从而提供一种基于蛋白-产物多模态计算模型的蛋白功能预测系统及方法。

2、本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

3、本发明的技术方案之一为提供一种基于蛋白-产物多模态计算模型的蛋白功能预测系统，包括：

4、数据获取模块，用于获取蛋白序列、对应产物分子结构表示以及蛋白功能标签；

5、蛋白编码模块，用于根据所述蛋白序列生成蛋白初始表征；

6、产物编码模块，用于根据所述产物分子结构表示生成产物初始表征；

7、局部特征提取模块，用于分别从所述蛋白初始表征和产物初始表征中提取得到蛋白局部特征和产物局部特征；

8、跨模态交互模块，用于融合所述蛋白局部特征和产物局部特征，得到蛋白-产物联合表征；

9、模型训练模块，用于基于产物分类损失和所述蛋白-产物联合表征对齐损失训练多模态计算模型；

10、候选评分模块，用于将待测蛋白与所述数据获取模块中的候选产物逐一组合并输入所述多模态计算模型，获得各候选产物的候选评分；

11、功能标签确定模块，用于根据候选评分最高的候选产物和预设的产物-功能标签映射关系确定待测蛋白的功能预测结果；

12、潜在空间分析与结果展示模块，用于根据所述蛋白-产物联合表征、候选评分和功能预测结果，对已知蛋白和待测蛋白进行降维分析、聚类分析和可视化展示，并显示待测蛋白在潜在表示空间中的位置、所属功能区域、候选产物排序、预测功能标签及其与已知蛋白功能簇之间的关系。

13、在一些具体实施方式中，在所述数据获取模块，所述产物分子结构表示为smiles字符串，所述蛋白功能标签选自骨架重排标签和非骨架重排标签、产物骨架类型标签、产物结构类别标签、底物偏好类别标签、催化反应类别标签中的任意一种或多种。

14、在一些具体实施方式中，在所述蛋白编码模块，对从所述数据获取模块得到的蛋白序列进行如下处理：

15、去除非标准氨基酸字符，仅保留标准字母形式的氨基酸序列，并将所述蛋白序列截断或填充至预设最大长度，得到预处理后的蛋白序列；

16、将所述预处理后的蛋白序列输入蛋白预训练编码器得到蛋白初始表征；其中，所述蛋白预训练编码器采用esm-c蛋白语言模型，输出的蛋白初始表征维度为(, ,1152)，其中为批大小，为蛋白序列长度，1152为esm-c蛋白语言模型每个氨基酸残基编码得到的固定特征向量维度。

17、作为更优选的，将所述蛋白序列截断或填充至预设最大长度为350个氨基酸残基。

18、在一些具体实施方式中，在所述产物编码模块，对从所述数据获取模块得到的产物分子结构进行如下处理：

19、采用产物结构编码器对应的分词器进行分词，并将smiles字符串截断或填充至预设最大长度，得到预处理后的产物分子结构；

20、将所述预处理后的产物分子结构输入产物结构编码器，得到产物初始表征，；其中，所述产物结构编码器采用chemberta-77m化学语言模型，用于生成产物分子结构的上下文嵌入表示。

21、作为更优选的，将smiles字符串截断或填充至预设最大长度为128个token。

22、在一些具体实施方式中，在所述局部特征提取模块，将所述蛋白编码模块获取的蛋白初始表征、所述产物编码模块获取的产物初始表征分别输入多尺度一维卷积神经网络，得到蛋白局部特征和产物局部特征，其中，表示蛋白分支多尺度卷积特征提取函数，为蛋白初始表征，表示产物分支多尺度卷积特征提取函数，为产物初始表征。

23、在一些具体实施方式中，所述多尺度一维卷积神经网络包括若干不同卷积核尺寸的卷积分支，所述卷积核尺寸包括3、5、7，所述卷积分支包括至少一个一维卷积层、批归一化层、relu激活函数和自适应最大池化层。

24、各卷积分支的输出经拼接后，通过线性变换投影至统一融合维度，在优选实施方案中为1024维，并进一步进行l2归一化，使蛋白表征与产物表征位于可比较的共享潜在空间中。

25、在一些具体实施方式中，在所述跨模态交互模块，将从所述局部特征提取模块得到的蛋白局部特征和产物局部特征进行如下处理：

26、将所述蛋白局部特征和产物局部特征依次进行蛋白-产物协同注意力单元、特征融合单元的处理，

27、在所述蛋白-产物协同注意力单元中，

28、首先，将所述蛋白局部特征根据、所述产物局部特征根据投射至同一隐空间，得到投影后的蛋白特征和投影后的产物特征，其中，为蛋白特征的可学习权重矩阵，为蛋白特征的偏置项；为产物特征的可学习权重矩阵，为产物特征的偏置项；

29、接着，采用多头缩放点积注意力计算蛋白与产物之间的跨模态交互关系，对于每个注意力头，查询矩阵q、键矩阵k和值矩阵v由对应模态特征线性变换得到，并按照计算注意力输出；其中，为键向量维度；

30、最后，以两个方向的注意力流输出，其中第一方向为蛋白到产物注意力流，以蛋白特征作为查询、产物特征作为键和值，获得产物信息增强的蛋白表征：；第二方向为产物到蛋白注意力流，以产物特征作为查询、蛋白特征作为键和值，获得蛋白信息增强的产物表征：；其中，表示层归一化，残差连接用于稳定跨模态特征更新过程；

31、将协同注意力增强后的蛋白表征和产物表征分别通过特征映射网络得到蛋白分支表征和产物分支表征，并根据沿特征维度进行拼接，得到拼接表征；所述拼接表征进一步输入包含全连接层、relu激活函数和dropout层的融合网络，以提取蛋白与产物特征之间的非线性交互信息；同时，通过可学习权重参数()对蛋白分支表征和产物分支表征进行自适应加权，得到加权跨模态表征：

32、，

33、其中，，并由 sigmoid 函数约束以自适应调节蛋白信息与产物信息在联合表征中的贡献比例；进一步将拼接融合得到的跨模态交互特征与所述加权跨模态表征进行融合，得到最终的蛋白-产物联合表征，用于后续蛋白功能预测任务。

34、将从所述跨模态交互模块获取的蛋白-产物联合表征输入产物分类器，根据输出产物类别logits ，将产物类别logits 经softmax函数转换为产物类别概率；其中，为产物分类器的权重矩阵，为对应的偏置向量；

35、将所述产物类别logits进一步通过预先构建的产物-功能标签映射矩阵投影至功能标签空间；其中，为功能标签logits，为固定映射矩阵，用于表示每一产物类别与功能标签之间的对应关系。

36、由此，模型不直接依赖单独的蛋白到标签分类头，而是通过产物预测结果与产物功能标签映射关系获得蛋白功能预测结果。

37、在一些具体实施方式中，在所述模型训练模块，采用多目标损失函数同时约束产物识别、功能标签识别和蛋白-产物联合表征对齐，

38、所述多目标损失函数为；其中，为产物分类损失，为功能标签辅助监督损失，为监督对比损失，、、分别为产物分类、功能标签辅助监督、监督对比的损失权重系数；

39、所述产物分类损失采用交叉熵损失得到，所述交叉熵损失为其中，为功能标签类别总数，为真实功能标签，为经产物-功能标签映射矩阵得到的第个功能标签预测概率；

40、所述监督对比损失用于将同一功能类别或实验匹配的蛋白-产物联合表征拉近，并将不同类别的蛋白-产物联合表征拉近；对于一个批次中的个蛋白-产物配对样本，将蛋白表征和产物表征共同组成个对比样本，监督对比损失表示为：；其中，表示第个样本表征，表示与样本具有相同功能标签或匹配关系的正样本集合，表示除样本外的全部对比样本集合，表示余弦相似度，为温度系数。

41、在一些具体实施方式中，在所述模型训练模块的训练优化过程中，采用分层或分组交叉验证方式对训练集进行划分，以保持不同功能标签的分布一致性，模型参数优选使用adamw优化器更新，初始学习率优选为1×10-5，权重衰减系数优选为1×10-4；

42、当验证集损失在预设轮数内不再下降时，动态降低学习率；当模型在预设训练轮数后验证损失持续不改善时，触发早停机制，并保留验证损失最低时的模型参数。上述训练策略用于降低小样本多模态训练中的过拟合风险并提高模型泛化能力。

43、在未知蛋白推理阶段，构建候选产物库，所述候选产物库优选由训练集中出现的产物smiles组成。对于待测蛋白，通过蛋白编码器和卷积适配器获得归一化蛋白表征。对于候选产物库中的每一个候选产物，通过产物结构编码器和卷积适配器获得归一化产物表征()。首先计算待测蛋白与每个候选产物之间的表征检索相似度：。该相似度用于表示待测蛋白与候选产物在共享表征空间中的接近程度。

44、随后，将待测蛋白与每一个候选产物逐一组成蛋白-产物组合，并输入完整的蛋白-产物多模态计算模型。模型经协同注意力模块、特征融合模块和产物分类器后，输出对该候选产物自身类别的预测概率，作为候选产物自洽性评分：。该评分用于衡量完整联合模型对待测蛋白-候选产物组合匹配关系的支持程度。

45、对于每一个候选产物，综合其表征检索相似度和模型自洽性评分，得到联合候选评分：，其中和分别为检索相似度和自洽性评分的权重系数。将联合候选评分最高的候选产物确定为待测蛋白的预测产物。

46、最终，基于训练阶段建立的产物-功能标签映射关系，将预测产物转换为待测蛋白的功能预测结果：。其中表示产物到功能标签的映射函数。由此，本发明的功能标签预测结果始终与预测产物身份相关联，能够提供相对于单独标签分类器更明确的产物来源解释。

47、在结果分析阶段，本发明还可以对训练样本和待测样本的高维联合表征进行降维和密度分析。优选地，采用 t-sne 将高维蛋白-产物联合表征映射至二维空间：。其中，表示降维映射函数。进一步地，采用核密度估计函数对二维潜在空间中的样本分布进行密度估计：。并根据预设密度阈值识别功能簇边界区域、低密度区域或候选不确定区域。该结果可用于展示待测蛋白所属功能区域、与已知蛋白功能簇之间的相对关系、候选产物排序和功能标签预测结果。

48、本发明的技术方案之二为提供一种基于蛋白-产物多模态计算模型的蛋白功能预测方法，基于上述技术方案之一所述的基于蛋白-产物多模态计算模型的蛋白功能预测系统，所述蛋白功能预测方法包括如下步骤：

49、s1，获取训练样本集合，所述训练样本集合中的每个训练样本包括蛋白序列、与所述蛋白序列对应的产物分子结构表示以及蛋白功能标签，其中所述蛋白功能标签由所述产物分子结构、产物化学类别、产物骨架类型、产物性质、产物生物活性、产物应用属性或酶催化属性中的至少一种确定；

50、s2，将所述蛋白序列输入蛋白编码模块，获得蛋白初始表征；

51、s3，将所述产物分子结构表示输入产物分子编码模块，获得产物初始表征；

52、s4，分别对所述蛋白初始表征和所述产物初始表征进行局部特征提取，获得蛋白局部特征和产物局部特征；

53、s5，将所述蛋白局部特征和所述产物局部特征输入跨模态交互模块，获得蛋白-产物联合表征；

54、s6，基于所述蛋白-产物联合表征输出候选产物分类结果，并结合产物分类损失和蛋白-产物联合表征对齐损失训练多模态计算模型；

55、s7，将待测蛋白序列与训练产物库中的多个候选产物分子结构表示逐一组合，并分别输入训练后的多模态计算模型，获得各候选产物对应的候选评分；

56、s8，选择候选评分最高的候选产物作为待测蛋白的预测产物，并根据预设的产物-功能标签映射关系获得所述待测蛋白的蛋白功能预测结果。

57、与现有技术相比，本发明具有以下优点：

58、（1）本发明通过构建蛋白编码函数  和产物编码函数，将蛋白序列信息和产物分子结构信息共同纳入同一计算模型，克服了传统序列相似性分析和蛋白单模态机器学习方法无法显式利用产物结构信息的问题。

59、（2）本发明通过多尺度一维卷积函数提取蛋白和产物的局部特征，并通过蛋白-产物协同注意力函数建立跨模态交互关系，使模型能够捕获蛋白序列局部特征与产物结构局部特征之间的潜在对应关系。

60、（3）本发明采用

、和组成的多目标损失函数，在同一训练过程中同时约束产物识别、功能标签识别和蛋白-产物表征对齐，提高模型在小样本蛋白-产物配对数据中的泛化能力。

61、（4）本发明通过表征检索相似度和候选自洽性评分构建联合候选评分能够对未知蛋白的候选产物进行排序，并进一步根据产物-功能标签映射关系确定未知蛋白功能标签，提高候选蛋白筛选效率。

62、（5）本发明适用于由产物结构、产物性质或催化结果定义的蛋白功能预测任务，包括但不限于萜合酶骨架重排能力预测、产物骨架类型预测、底物偏好预测、产物结构类别预测、产物活性类别预测和气味特征相关功能预测，并已在萜合酶催化谈乖重排产物能力预测上表现出较好的效果。能够提高候选蛋白筛选效率，减少盲目实验验证数量，适用于大规模基因组资源中的功能蛋白挖掘。

63、（6）本发明通过潜在空间降维和核密度估计分析，能够展示待测蛋白在已知功能空间中的位置，辅助识别功能簇内部候选、边界候选以及低密度区域候选，从而提高候选蛋白优选和新功能蛋白发现的效率。