一种防滥用的多层包衣片剂的制作方法

本技术涉及药物制剂，更具体地，涉及一种防滥用的多层包衣片剂。

背景技术：

1、阿片类、精神类等易被滥用的药物具有极强的成瘾性。常见滥用方式包括将片剂压碎、研磨后鼻吸或溶解后注射。

2、然而，许多防滥用技术仍存在不足，例如：片剂被物理破坏后，药物仍易于从破损处快速释放；完整片剂若被溶剂提取，仍可能释放出药物；防滥用结构复杂，难以稳定制备；以及片剂被研磨或压碎后，容易产生大量细小颗粒（如粒径小于500 μm的细粉），这些细粉中的药物仍能被快速提取或吸收，滥用者可通过鼻吸或注射获得精神活性效果。

技术实现思路

1、基于上述现有技术中存在的问题，本实用新型实施例提供了一种防滥用的多层包衣片剂，包括：不含有药物的片芯，以及于所述片芯的外表面由内至外依次包覆的隔离层、含药层、至少一层的胃溶型阻渗密封层和着色层；

2、其中，所述片芯由遇液体可膨胀的聚合物和药学上可接受的辅料制成；

3、所述隔离层由在胃肠道环境中不溶解的成膜材料和药学上可接受的辅料构成；

4、所述含药层由具有滥用潜力的药物、成膜材料和药学上可接受的辅料构成；

5、所述胃溶型阻渗密封层由ph响应的胃溶型成膜材料、水不溶性成膜材料和药学上可接受的辅料构成。

6、本实用新型实施例提供的多层包衣片剂中，片芯含有可膨胀的聚合物，在当片剂经物理破坏并且使片芯接触液体后，片芯中聚合物膨胀形成高黏度凝胶，以阻碍药物的释放或提取，并显著降低液体的可注射性；隔离层主要由在胃肠道环境中不溶解的成膜材料构成，具有在胃肠道中的不溶性和低渗透性，能够阻断胃肠道中的水分向片芯渗透，从而防止片芯发生崩散，使完整片芯在胃肠道内不崩解并排出体外，并使药物仅能从含药层向外释放；胃溶型阻渗密封层主要由ph响应的胃溶型成膜材料和水不溶性成膜材料构成，在较高的ph环境下（例如ph高于5.0），ph响应的胃溶型成膜材料仅轻微溶胀而不溶解，可以使胃溶型阻渗密封层保持基本密封的状态；而在胃部环境中（ph低于5.0），ph响应的胃溶型成膜材料溶解，密封膜被溶蚀实现药物释放，可以避免当片剂暴露于中性溶剂条件下因包衣层溶蚀而导致含药层中药物释放，进一步提高防溶剂提取的效果；此外，胃溶型阻渗密封层的设置还进一步提升包衣膜机械强度，提高了片剂的抗破坏性能。

7、在一种示例性实施例中，所述片芯的厚度为2.0 mm至6.0 mm，可选为2.0 mm至4.5mm，例如但不限于为2.0 mm、2.3 mm、2.5 mm、2.8 mm、3.0 mm、3.3 mm、3.5 mm、3.8 mm、4.0mm、4.3 mm、4.5 mm、4.7 mm、5.0 mm、5.3 mm、5.5 mm、5.7 mm或6.0 mm。前述范围的片芯厚度使片剂易于吞咽，且在该厚度下片芯含有足以形成高黏度凝胶的聚合物；当片剂经物理破坏并接触液体后，片芯材料膨胀形成高黏度凝胶，以阻碍活性成分的释放或提取，并且显著降低液体的可注射性。

8、在一种示例性实施例中，所述片芯为圆形或椭圆形，所述圆形的直径或椭圆形的长径为6.0 mm至15.0 mm，例如但不限于为6.0 mm、6.3 mm、6.5 mm、6.7 mm、7.0 mm、7.3mm、7.5 mm、7.8 mm、8.0 mm、8.3 mm、8.5 mm、8.7 mm、9.0 mm、9.3 mm、9.5 mm、9.7 mm、10.0mm、10.3 mm、10.5 mm、10.7 mm、11.0 mm、11.3 mm、11.5 mm、11.8 mm、12.0 mm、12.3 mm、12.5 mm、12.7 mm、13.0 mm、13.3 mm、13.5 mm、13.7 mm、14.0 mm、14.5 mm或15.0 mm。前述尺寸范围既便于吞咽，也有利于后续实现均匀包衣。

9、在一种示例性实施例中，所述隔离层的厚度为0.01 mm至2.00 mm，可选为0.30 mm至0.80 mm，例如但不限于为0.01 mm、0.05 mm、0.1 mm、0.2 mm、0.3 mm、0.4 mm、0.5 mm、0.6 mm、0.7 mm、0.8 mm、0.9 mm、1.0 mm、1.1 mm、1.2 mm、1.3 mm、1.4 mm、1.5 mm、1.6 mm、1.7 mm、1.8 mm、1.9 mm或2.0 mm。前述厚度范围可以有效阻断水分向片芯渗透，避免片芯崩散，同时提升片剂的机械强度，增加了破碎提取难度。

10、在一种示例性实施例中，所述隔离层与片芯的厚度比为1 : (1.0至15.0)，可选为1 : (5.0至10.0)，例如但不限于为1 : 1.0、1 : 1.5、1 : 2.0、1 : 2.5、1 : 3.0、1 :3.5、1 : 4.0、1 : 4.5、1 : 5.0、1 : 5.5、1 : 6.0、1 : 6.5、1 : 7.0、1 : 7.5、1 : 8.0、1: 8.5、1 : 9.0、1 : 9.5、1 : 10.0、1 : 11.0、1 : 12.0、1 : 13.0、1 : 14.0或1 : 15.0。

11、在一种示例性实施例中，所述含药层的厚度为0.01 mm至1.60 mm，可选为0.10 mm至0.25 mm，例如但不限于为0.01 mm、0.05 mm、0.08 mm、0.10 mm、0.13 mm、0.15 mm、0.20mm、0.22 mm、0.25 mm、0.28 mm、0.30 mm、0.35 mm、0.40 mm、0.50 mm、0.55 mm、0.57 mm、0.60 mm、0.70 mm、0.80 mm、1.00 mm、1.20 mm、1.40 mm、1.50 mm、1.60 mm。前述厚度范围可保证含药层组分均匀覆盖于隔离层上，同时提升片剂机械强度，增加破碎提取难度。

12、在一种示例性实施例中，所述含药层与片芯的厚度比为1 : (8.0至45.0)，可选为1 : (8.0至20.0)，例如但不限于为1 : 8.0、1 : 8.5、1 : 9.0、1 : 9.5、1 : 10.0、1 :11.0、1 : 12.0、1 : 13.0、1 : 14.0、1 : 15.0、1 : 16.0、1 : 17.0、1 : 18.0、1 : 19.0、1 : 20、1 : 25、1 : 30、1 : 35、1 : 40或1 : 45。

13、在一种示例性实施例中，所述胃溶型阻渗密封层的厚度为0.01 mm至0.60 mm，可选为0.05 mm至0.20 mm，例如但不限于为0.01 mm、0.05mm、0.08 mm、0.10 mm、0.13 mm、0.15 mm、0.18 mm、0.20 mm、0.22 mm、0.25 mm、0.30 mm、0.40 mm、0.50 mm、0.55 mm、0.57mm或0.60 mm。前述厚度范围可确保胃溶型阻渗密封层在中性溶液（ph大于5.0）中不溶解，在胃肠道（ph小于5.0）中溶解，避免当其暴露于水溶液中因密封层溶蚀而导致药物扩散。

14、在一种示例性实施例中，所述胃溶型阻渗密封层与片芯的厚度比为1 : (20至60)，可选为1 : (25至45)，例如但不限于为1 : 20、1 : 22、1 : 25、1 : 27、1 : 30、1 : 32、1: 35、1 : 37、1 : 40、1 : 42、1 : 45、1 : 47、1 : 50、1 : 52、1 : 55、1 : 57或1 : 60。

15、在一种示例性实施例中，胃溶型阻渗密封层可以是一层，也可以是更多层，例如2层或3层。

16、在一种示例性实施例中，所述着色层的厚度为0.01 mm至0.60 mm，可选为0.05 mm至0.20 mm，例如但不限于为0.01 mm、0.05 mm、0.08 mm、0.10 mm、0.13 mm、0.15 mm、0.18mm、0.20 mm、0.22 mm、0.30 mm、0.40 mm、0.50 mm、0.55 mm、0.57 mm或0.60 mm。前述厚度范围可充分覆盖密封层表面，改善片剂的外观，并实现不同样品的区分。

17、在一种示例性实施例中，所述着色层与片芯的厚度比为1 : (20至60)，可选为1 :(25至45)，例如但不限于为1 : 20、1 : 22、1 : 25、1 : 27、1 : 30、1 : 32、1 : 35、1 :37、1 : 40、1 : 42、1 : 45、1 : 47、1 : 50、1 : 52、1 : 55、1 : 57或1 : 60。

18、在一种示例性实施例中，所述胃溶型阻渗密封层与隔离层的厚度比为1 : (1.0至10.0)，可选为1 : (3.0至6.0)，例如但不限于为1 : 1.0、1 : 1.5、1 : 2.0、1 : 2.5、1 :3.0、1 : 3.5、1 : 4.0、1 : 4.5、1 : 5.0、1 : 5.5、1 : 6.0、1 : 6.5、1 : 7.0、1 : 7.5、1: 8.0、1 : 8.5、1 : 9.0、1 : 9.5或1 : 10.0。

19、在一种示例性实施例中，所述溶型阻渗密封层与着色层的厚度比为(0.5至2.0) :1.0，可选为(0.8至1.2) : 1.0，例如但不限于为0.5: 1.0、0.57 : 1.0、0.67 : 1.0、0.8 :1.0、1.0 : 1.0、1.25 : 1.0、1.5 : 1.0、1.7 : 1.0、1.75 : 1.0或2.0 : 1.0。

20、在一种示例性实施例中，所述着色层的上表面与下表面均为平面。

21、在一种示例性实施例中，所述着色层的上表面与下表面均为弧形曲面。弧形曲面片剂有更高的抗压碎性，片剂更难压碎，提供更强的物理性防滥用屏障。

22、本实用新型中，防滥用的多层包衣片剂适用于任何具有滥用潜力的药物。具有滥用潜力的药物是指在哺乳动物中能产生精神活性效应，从而可能被非医疗目的反复使用的物质，选自阿片类药物、中枢神经系统兴奋剂、中枢神经系统抑制剂等中的任意一种或多种。阿片类药物包括但不限于羟考酮、吗啡、可待因、曲马多、芬太尼、氢吗啡酮、羟吗啡酮、氢可酮、双氢可待因、纳布啡、丁丙诺啡、双氢吗啡、舒芬太尼、瑞芬太尼、阿芬太尼、吗啡、美沙酮、哌替啶等及其药学上可接受的盐；中枢神经系统兴奋剂包括但不限于苯丙胺、右苯丙胺、赖右苯丙胺、甲基苯丙胺、哌甲酯、右哌甲酯、莫达非尼、阿莫达非尼等及其药学上可接受的盐；中枢神经系统抑制剂包括但不限于地西泮、阿普唑仑、劳拉西泮、氯硝西泮、奥沙西泮、替马西泮、三唑仑、咪达唑仑、氟硝西泮、苯巴比妥、司可巴比妥、戊巴比妥、异戊巴比妥、佐匹克隆、唑吡坦、扎来普隆、卡立普多、γ-羟基丁酸等及其药学上可接受的盐。所述药学上可接受的盐包括但不限于：由所述药物与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，或与无机碱或有机碱形成的碱加成盐；例如可以为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐（枸橼酸盐）、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、葡萄糖酸盐、丙酸盐、钠盐、钾盐或钙盐。

23、本实用新型中，所述片芯中，遇液体可膨胀的聚合物为本领域已知材料，其用量可根据制剂需求进行常规选择，遇液体可膨胀的聚合物可以选自羟丙甲纤维素、共聚维酮、羧甲纤维素钠、黄原胶、聚环氧乙烷、甲基纤维素、卡波姆、海藻酸钠、海藻酸等中的任意一种或多种。遇液体可膨胀的聚合物占片芯总质量的百分比可以为55%至95%。药学上可接受的辅料及其用量可根据制剂需要进行常规选择，例如可以选自填充剂、助流剂和润滑剂等中的任意一种或多种。例如填充剂的质量占片芯总质量的百分比可以为10%至18%，助流剂的质量占片芯总质量的百分比可以为0.5%至2%，润滑剂的质量占片芯总质量的百分比可以为1%至5%。

24、本实用新型中，所述隔离层中，在胃肠道环境中不溶解的成膜材料为本领域已知材料，其用量可根据制剂需求进行常规选择。在胃肠道环境中不溶解的成膜材料可以选自在胃肠道ph 1.0至8.0的条件下不溶解的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物（实例包括但不限于可以由eudragit® ne 30 d（尤特奇ne30d）、eudragit® ne 40 d（尤特奇ne40d）或eudragit® nm 30 d（尤特奇nm30d）提供）；季铵基甲基丙烯酸酯共聚物a型（实例包括但不限于可以由eudragit® rl 30 d（尤特奇rl30d）提供）；季铵基甲基丙烯酸酯共聚物b型（实例包括但不限于可以由eudragit® rs 30 d（尤特奇rs30d）提供）；乙基纤维素；聚醋酸乙烯酯中的任意一种或多种。在胃肠道环境中不溶解的成膜材料的质量占隔离层总质量的百分比可以为50%至75%。药学上可接受的辅料及其用量可根据制剂需要进行常规选择，例如可以选自填充剂、表面活性剂、抗粘剂等中的任意一种或多种。例如填充剂的质量占隔离层总质量的百分比为25%至47%，表面活性剂的质量占隔离层总质量的百分比可以为0.05%至0.5%，抗粘剂的质量占隔离层总质量的百分比可以为2%至8%。

25、本实用新型中，所述含药层中，成膜材料可以为本领域常规的ph依赖溶解型成膜材料或水不溶性成膜材料，其用量可根据制剂需求进行常规选择。ph依赖溶解型成膜材料可以选自甲基丙烯酸共聚物a型（实例包括但不限于可以由eudragit® l 100（尤特奇l100）提供）、甲基丙烯酸共聚物b型（实例包括但不限于可以由eudragit® s 100（尤特奇s100）提供）、甲基丙烯酸共聚物c型（实例包括但不限于可以由eudragit® l 100-55（尤特奇l 100-55）提供）或甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物（实例包括但不限于可以由eudragit® l 30d-55（尤特奇l 30d-55）提供）等中的任意一种或多种。水不溶性成膜材料可以选自丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(实例包括但不限于可以由eudragit® ne 30 d（尤特奇ne30d）、eudragit® ne 40 d（尤特奇ne40d）或eudragit® nm 30 d（尤特奇nm30d）提供）、季铵基甲基丙烯酸酯共聚物a型（实例包括但不限于可以由eudragit® rl 30 d（尤特奇rl30d）或eudragit® rl 100（尤特奇rl100）提供）、季铵基甲基丙烯酸酯共聚物b型（实例包括但不限于可以由eudragit® rs 30 d（尤特奇rs30d）或eudragit® rs 100（尤特奇rs100）提供））、乙基纤维素（实例包括但不限于可以由乙基纤维素水分散体提供）或者聚醋酸乙烯酯（实例包括但不限于可以由聚醋酸乙烯酯水分散体提供）等中的任意一种或多种。成膜材料的质量占含药层总质量的百分比可以为25%至70%。药学上可接受的辅料及其用量可根据制剂需要进行常规选择，例如可以选自表面活性剂、抗黏剂中的任意一种或多种。例如表面活性剂的质量占含药层总质量的百分比为0.5%至5%，抗黏剂的质量占含药层总质量的百分比为1%至8%。

26、本实用新型中，所述胃溶型阻渗密封层中，ph响应的胃溶型成膜材料为本领域常规材料，可以选自丙烯酸树脂 ⅳ、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸二乙氨基乙酯共聚物等中的任意一种或多种。ph响应的胃溶型成膜材料的质量占胃溶型阻渗密封层总质量的百分比可以为40%至70%。水不溶性成膜材料为本领域常规材料，可以为乙基纤维素，例如可以为乙基纤维素10、乙基纤维素20或乙基纤维素45。水不溶性成膜材料的质量占胃溶型阻渗密封层总质量的百分比为10%至25%。药学上可接受的辅料药学上可接受的辅料及其用量可根据制剂需要进行常规选择，例如可以选自增塑剂、抗黏剂等中的任意一种或多种。例如增塑剂的质量占胃溶型阻渗密封层总质量的百分比可以为2%至12%，抗黏剂的质量占胃溶型阻渗密封层总质量的百分比为5%至25%。

27、本实用新型中，所述着色层可以主要由本领域常规的着色层材料形成，其用量可根据制剂需求进行常规选择。例如着色层材料可以选自羟丙甲纤维素（hpmc）、羟丙纤维素（hpc）、甲基纤维素（mc）、聚乙烯醇（pva）、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物（pva-peg graftcopolymer）、聚维酮k30（pvp）、普鲁兰多糖、海藻酸钠等中的任意一种或多种。

28、本实用新型中，药学上可接受的辅料中，填充剂、助流剂、润滑剂、表面活性剂、抗粘剂、增塑剂均为本领域常规材料。例如填充剂可以选自微晶纤维素、甘露醇、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、木糖醇、山梨醇、糊精、麦芽糊精、磷酸钙等中的任意一种或多种，助流剂可以选自胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂富马酸钠、轻质无水硅酸、单硬脂酸甘油酯等中的任意一种或多种，润滑剂可以选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸钙、滑石粉、氢化植物油等中的任意一种或多种，表面活性剂可以选自吐温80、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠等中的任意一种或多种，抗粘剂可以选自胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、轻质无水硅酸、单硬脂酸甘油酯等中的任意一种或多种，增塑剂可以选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、三乙酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、丙二醇等中的任意一种或多种。

29、需要明确的是，上述列举的具体成分及其用量，仅为本实用新型可选的实施方案之一，并非对含药层材料组成的限定，更不对本实用新型所保护的产品形状和构造构成任何限制。

30、本实用新型实施例提供的技术方案具有以下有益效果：

31、本实用新型实施例提供的防滥用多层包衣片剂，通过设置不含药物的片芯、隔离层、含药层、至少一层的胃溶型阻渗密封层、着色层及各层比例，在通过不含药物的片芯和隔离层提高体外溶剂提取难度，且避免片芯在胃肠道膨胀影响药物释放的基础上，通过胃溶型阻渗密封层在胃酸（ph 5.0以下）中溶解，使药物在胃中释放，肠道中吸收，在高ph环境（例如ph 5.0以上）下仅溶胀而不溶解释药，防止滥用者在体外用水或乙醇溶剂提取，并提升多层包衣片剂的机械强度，同时多层包衣设置使片剂在经物理破坏后粒径小于500 μm颗粒的原料药（api）回收率更低，从而具备多重防滥用机制，进一步提升制剂的安全性。

32、本实用新型的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得明显，或者通过实施本实用新型而了解。本实用新型的目的和其他优点可通过在说明书以及附图中所特别指出的结构来实现和获得。