基于分层片段引导交叉注意力的分子性质预测方法及系统

本发明涉及分子性质预测，具体为基于分层片段引导交叉注意力的分子性质预测方法及系统。

背景技术：

1、分子性质预测是计算机辅助药物设计、虚拟筛选、先导化合物发现、药物活性与毒性评估以及功能材料设计中的重要技术环节。通过计算机模型预测候选分子的生物活性、毒性、溶解性、亲脂性、渗透性及其他物理化学性质，可以在进行湿实验之前对大量候选分子进行筛选和排序，从而缩小实验验证范围，降低药物及材料研发过程中的时间成本和实验成本。

2、在实际应用中，高质量的分子性质标签通常需要通过生物实验、化学实验或者高成本数值模拟获得。受实验周期、实验条件及成本限制，具有可靠性质标签的分子数量只占可探索化学空间中的很小部分。与此相对，化学数据库中存在大量仅具有分子结构、但缺少目标性质标签的分子数据。因此，如何利用大规模无标签分子数据预先学习可迁移的分子表示，并利用少量带标签数据完成下游分子性质预测，已经成为分子信息学和计算机辅助药物设计领域的重要技术方向。

3、分子可以表示为图数据结构。其中，原子作为图节点，化学键作为连接不同原子节点的图边。原子序数、原子度、形式电荷、氢原子数、杂化类型、芳香性、环成员关系、手性和原子质量等可作为节点特征；化学键类型、共轭性、环成员关系和立体化学信息等可作为边特征。图神经网络通过在相邻原子之间进行消息传递和特征聚合，获得原子节点表示，并通过池化或读出操作生成分子级表示，进而预测分子的目标性质。

4、现有分子图自监督预训练方法主要包括节点级预测方法和图级对比学习方法。节点级预测方法通常遮蔽部分原子或者化学键的属性，并根据其周围结构恢复被遮蔽的属性，以学习局部化学规律。图级对比学习方法通常对同一分子构造不同的数据增强视图，通过提高同一分子不同视图之间的表示一致性，学习分子级全局特征。此外，还有部分方法结合分子三维构象、文本描述或者物理化学描述符进行跨模态预训练。

5、从化学结构组成角度看，分子具有天然的层次性。多个原子可以形成官能团、环系、骨架或者合成片段，多个化学片段再按照特定连接关系组成完整分子。分子的生物活性及物理化学性质不仅取决于单个原子的种类和局部连接关系，还与化学片段的类型、片段之间的连接方式以及片段所处的整体分子环境相关。

6、因此，如何合理表示分子的原子、化学片段和完整分子等不同结构层次，并利用大规模无标签分子数据学习能够迁移至下游性质预测任务的分子表示，是本领域持续研究的技术方向。

技术实现思路

1、本部分的目的在于概述本发明的实施方式的一些方面以及简要介绍一些较佳实施方式。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。

2、为解决上述技术问题，根据本发明的一个方面，本发明提供了如下技术方案：

3、基于分层片段引导交叉注意力的分子性质预测方法，包括以下步骤：

4、s1：读取待处理分子的smiles结构字符串，对所述smiles结构字符串进行化学有效性检查，并转换为由重原子节点和化学键边构成的原子级分子图；

5、s2：依据brics逆合成断键规则识别可切断化学键，对原子级分子图进行片段化和小片段合并，得到片段集合及原子到片段的隶属映射；

6、s3：基于片段集合、片段之间的连接关系以及原子到片段的隶属映射，构建同时包含原子层、片段层和跨层边的分子-片段图；

7、s4：分别生成原子特征、化学键特征、片段结构特征、片段官能团标签以及分子物理化学描述符，并将相应特征投影到统一的隐藏特征空间；

8、s5：将分子-片段图输入由多个交错式编码模块堆叠形成的hifrag编码器，在每个编码层依次执行原子级消息传递、原子到片段交叉注意力、片段到原子门控融合、片段级消息传递和虚拟全局节点更新；

9、s6：使用无标签分子数据对编码器进行预训练，联合优化片段条件遮蔽重建损失、层次化跨视图对比损失和层次化化学性质预测损失；

10、s7：将预训练编码器迁移至目标分子性质预测任务，利用带标签分子数据进行微调，融合原子表示、片段表示和虚拟全局节点表示，并由任务预测网络输出分类值或回归值。

11、基于分层片段引导交叉注意力的分子性质预测系统，包括：

12、分子图生成模块，用于将smiles结构字符串转换为原子级分子图；

13、片段化模块，用于执行brics断键、小片段合并及后备切分；

14、分子-片段图构建模块，用于生成片段图和跨层隶属边；

15、特征生成模块，用于生成原子、化学键、片段及分子级特征；

16、层次化编码模块，用于执行多个交错式编码层；

17、预训练模块，用于联合计算三类自监督损失并更新模型参数；

18、微调预测模块，用于融合多粒度表示并输出分子性质预测结果。

19、与现有技术相比，本发明具有的有益效果是：

20、提高分子表示的化学语义表达能力：本发明通过构建基于化学规则生成的分子—片段层次结构，使模型能够同时学习原子级局部结构特征、片段级功能语义特征以及分子级整体性质特征。因此获得更加符合化学组成规律的分子表示，提高模型对复杂分子结构的理解能力。

21、增强原子信息与片段信息之间的信息交互能力：本方法相比现有片段预训练方法进一步提升了预测性能，其中多肽功能预测任务ap提高13.0%，多肽结构预测任务mae降低18.2%

22、降低对人工标注分子数据的依赖：本发明通过利用大规模无标签分子数据，并联合设计三个互补的自监督学习任务，使模型能够从无标签分子结构中学习有效知识。因此，在有限标注数据条件下仍能够获得较好的分子性质预测效果。

23、提高分子性质预测准确率和泛化能力：通过多粒度预训练和层次化表示融合，本发明能够有效提升不同类型分子性质预测任务的性能。实验结果表明，本发明在13个分子性质预测基准任务中，相比现有方法取得更优性能，其中在10个基准任务中达到最佳结果。

1.基于分层片段引导交叉注意力的分子性质预测方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的基于分层片段引导交叉注意力的分子性质预测方法，其特征在于，所述s1中，原子级分子图的转换方法为，读取一个分子的smiles结构字符串m，利用化学信息学工具解析其中的原子、化学键、芳香性、环结构、手性及形式电荷信息；去除不参与本实施方式图编码的显式氢原子，以重原子作为节点，保留重原子之间的化学键作为边，得到原子级分子图，其中，为原子节点集合，为化学键边集合；对于不能完成价态检查、芳香化处理或结构规范化的无效smiles，将其从训练语料中剔除或者标记为待人工校验数据。

3.根据权利要求1所述的基于分层片段引导交叉注意力的分子性质预测方法，其特征在于，所述s2的具体方法为，按照brics规定的16类反应环境匹配规则识别能够进行逆合成切分的化学键；在识别阶段仅记录待切断化学键及其两个端点的原子索引，不向分子中插入虚拟原子；从原子级邻接图中删除所识别的待切断化学键，并采用广度优先搜索遍历删除后的邻接图；每一个连通分量定义为一个初始片段，同时记录该片段包含的原子索引集合；

4.根据权利要求1所述的基于分层片段引导交叉注意力的分子性质预测方法，其特征在于，所述s3中，分子-片段图的构建方法为，将最终片段集合记为，并构建片段级粗化图；当原始分子图中存在至少一条化学键连接分别属于片段和片段的两个原子时，在与之间建立片段级边；建立从原子节点集合到片段节点集合的满射映射，使每一个原子节点对应唯一的父片段；由此建立跨层边集合；最终得到分子-片段图：

5.根据权利要求1所述的基于分层片段引导交叉注意力的分子性质预测方法，其特征在于，所述s4中，对于每一个原子节点，生成167维原子特征向量；对于每一条化学键，生成14维化学键特征向量；离散变量采用独热编码并设置未知类别位，连续变量进行归一化；

6.根据权利要求1所述的基于分层片段引导交叉注意力的分子性质预测方法，其特征在于，所述s5中，hifrag编码器由个结构相同、参数能够分别学习的交错式编码模块依次堆叠；其中，l取5，统一隐藏维数d取256，多头交叉注意力的头数h取4，丢弃率取0.1；每一个交错式编码模块必须按照原子级更新、原子到片段聚合、片段到原子反馈、片段级更新和全局节点更新的顺序执行；具体方法为：

7.根据权利要求1所述的基于分层片段引导交叉注意力的分子性质预测方法，其特征在于，所述s6中，对于预训练语料中的同一个分子，构造未遮蔽的干净分支和执行片段条件遮蔽的遮蔽分支，两分支共享同一hifrag编码器参数，预训练同时执行以下三个目标：

8.根据权利要求1所述的基于分层片段引导交叉注意力的分子性质预测方法，其特征在于，所述s7的具体方法为：

9.基于分层片段引导交叉注意力的分子性质预测系统，用于实现权利要求1-8任一项所述的基于分层片段引导交叉注意力的分子性质预测方法，其特征在于，包括：