用于对单个样品进行顺序分析的旋转流变仪以及用于在旋转流变仪中对单个样品进行顺序分析的方法与流程

本发明涉及一种用于对单个样品进行顺序分析的旋转流变仪、一种用于在这种旋转流变仪中对单个样品进行顺序分析的方法以及一种样品载体。

背景技术：

1、旋转流变仪用于确定材料样品的流变特性，并且在此特别用于测量在受控剪切或变形条件下的流动和变形行为。旋转流变仪通常包括旋转单元，其在测量系统中经由电机驱动系统执行精确运动，该测量系统具有几何元件，这使得可以对材料施加剪切应力和拉伸应力；以及垂直驱动装置，其用于设定测量间隙的宽度或执行流变测量，例如作为挤压流动和粘着性测试应用的一部分。在流变分析过程中，产生受控的剪切力或变形力，以便检查样品材料的流动特性和变形特性。通过施加扭矩并测量由此产生的流动行为，可以确定样品材料的粘度和弹性行为。旋转流变仪允许分析材料在不同条件（例如温度、剪切速度和机械载荷，特别是变形）下的粘度曲线、剪切应力和模量。旋转流变仪例如用于分析聚合物，以便分析熔体和溶液的可加工性和流动行为。在食品技术中，可以基于旋转流变分析结果评估产品的稠度和质地；而在化妆品和制药行业，例如可以分析乳霜和软膏的稳定性和变形行为。使用单个样品的测量通常在传统的旋转流变仪中进行，由此在执行分析之后，手动移除已测量的样品，并将随后待测的样品重新装载到流变仪中。这在分析准备和后处理中均被证明是耗时且费力的，并且限制了单位时间的样品通量。传统的旋转流变分析还需要大的样品体积。这两点特别是在生物医学研究和药物开发中已被证明是不利的，因为为了测量的可重复性和高样品通量，如果可能的话，通常将同时表征小体积样品。

技术实现思路

1、因此，本发明的目的是创造以高样品通量和/或小样品体积执行流变分析的可能性。

2、根据本发明，该目的分别通过独立权利要求的主题来实现。

3、根据本发明的第一方面，提供了一种用于在至少一个样品载体的样品容器中对单个样品进行顺序分析的旋转流变仪，该至少一个样品载体各自具有若干样品容器，其中旋转流变仪包括至少一个带有测量头的测量单元，该测量头可以布置在可旋转的测量轴上并且可以沉入相应的样品容器中，以便在样品容器的样品底部区域中形成测量间隙；以及用于样品载体的支承表面，其相对于测量头间隔开，其中提供至少一个定位装置，用于在分析单个样品之前使测量头和相应的样品容器齐平对准。

4、根据本发明的第二方面，提供了一种在旋转流变仪中、特别是在根据本发明的旋转流变仪中用于对单个样品进行顺序分析的方法，其包括以下步骤：布置一个或若干样品容器，例如具有标准格式（诸如传统的所谓的96孔板）的微孔板，其中样品载体具有放置在样品容器中或支承表面上的单个样品，通过定位装置使测量头相对于相应样品容器中的第一个样品容器齐平对准；将测量头沉入样品容器中，以便在测量头与样品容器的容器底部之间形成测量间隙；在相应的样品容器中执行流变测量和分析，并借助于传感器组件获取每个单个样品的流变分析数据；在分析结束后将测量头从样品容器中提起；清洁或特别是在关键样品的情况下更换测量头或测量头的接触样品的元件；以及重复前述步骤，直至样品载体的所有单个样品的分析结束。

5、根据本发明的第三方面，提供了一种样品载体，特别用于根据本发明的旋转流变仪，该样品载体具有多个样品容器，这些样品容器以限定的模式布置，用于相应的单个样品。

6、根据本发明的第四方面，提供了一种用于在旋转流变仪中、特别是在根据本发明的旋转流变仪中对单个样品进行顺序流变分析的样品载体的用途。

7、本发明所基于的构思在于，在一个分析周期内针对多个样品执行一个或多个流变变量的测量，例如（剪切）粘度、拉伸粘度、剪切应力、粘弹特性、储能模量和/或损耗模量的测量。为此，在样品载体中提供若干单个样品，并借助于测量体使每个单个样品处于水平和/或垂直振荡/振动和/或旋转。有利地，本发明允许在一个测量周期内执行多个样品的顺序测量，特别是还带有重叠的运动，而无需在移除已分析的单个样品之后为了重新装载测量装置而中断测量过程的手动中间步骤。特别是为了满足例如生物医学研究和药物开发的要求，可以有利地在短时间内并且在测量环境中基本相同的条件下分析和流变表征多个样品。在根据本发明的带有单个测量单元的仪器中，单个样品被逐一自动分析，其中在将测量头沉入样品中之后执行相应的测量之前，分别在每种情况下使测量单元相对于单个样品或容纳所述单个样品的样品容器对准。测量单元由此提供旋转单元，其中沉入样品容器中的测量头对相应样品容器内部的单个样品施加剪切应力和拉伸应力。沉入深度由此基于相应的样品容器来限定，从而确保在测量头与样品容器底部之间形成测量间隙，在该测量间隙中检查样品材料的流动特性和变形特性。为了同时测量两个或更多个单个样品，根据本发明的旋转流变仪可以配备两个或更多个结构相同的测量单元，其测量头同时沉入相应间隔开的样品容器中进行测量。由此经由定位装置进行样品容器与测量单元彼此的相对对准。除了固定式实施例之外，便携式设置（例如使用压缩气瓶用于供应测量单元的空气轴承和使用光伏电池用于供电）也是可能的，其中处于移动式设计的根据本发明的旋转流变仪也适用于在基础设施不足的区域或环境中使用。

8、有利的实施例和其他改进方案来自从属于独立权利要求的从属权利要求以及参考附图的描述。

9、根据旋转流变仪的一个实施例，在支承表面中提供至少一个定位装置，其中该定位装置被构造用于相对于测量头在水平方向和垂直方向上定位样品载体。由此可以有利地使支承表面和定位在其上的样品载体相对于测量头在水平方向（x和y）以及垂直方向（z）上移动和对准。因此使得样品或样品容器分别相对于测量单元在所有空间方向上的精确对准成为可能。由此可以自动地且根据相应的测量程序进行对准。不言而喻，也存在经由对应的控制元件（例如在仪器控制软件中）进行手动对准的可能性。为此，多个样品载体的几何形状可以存储在控制软件中以便能够进行选择。样品容器的布置和分配可以经由测量软件或借助于相应地设置在测量单元上的传感器来获取。

10、根据又一个改进方案，在根据本发明的旋转流变仪中提供至少一个分配给测量单元的定位装置，用于相对于样品载体至少在水平方向和垂直方向上定位测量头。测量单元——并因此测量头——相对于布置在固定位置的样品载体在水平方向（x和y）以及垂直方向（z）上的定位以有利的方式使得这成为可能。在本实施例中，因此仅移动测量单元而非样品载体，并使其分别相对于固定的样品载体或设置在其上的样品容器对准。因此可以省去支承表面中或支承表面上的定位装置。该实施例的另一个优点在于，可以借助于相应设计的定位装置可选地枢转或倾斜测量单元，使得测量头能够在样品容器内部在所有空间方向上执行剪切。这允许对样品的流变行为进行全面分析，并可以获取复杂的变形特性。

11、不言而喻，上述两个实施例的组合也是可能的，其中测量单元以及支承表面在每种情况下配备有定位装置，使得在所有空间方向上的相对运动成为可能。这两个定位装置的控制由此优选地相应地联动。

12、根据又一个改进方案，测量单元具有传感器组件，其包括至少一个用于检测马达扭矩的第一传感器和至少一个用于检测经由测量轴和/或第一测量头施加在单个样品上的法向力的第二传感器。借助于马达扭矩的测量有利地获取与样品的（剪切）粘度、拉伸粘度和剪切应力相关的数据，因为扭矩与样品抵抗旋转运动的阻力直接相关。用于检测法向力的传感器（其例如设置在测量轴上或测量头上）允许获得关于样品在垂直方向上的载荷的附加信息，由此在测量过程中通过储能模量和损耗模量来确定粘弹特性。根据本发明的流变仪因此可以在多个样品的顺序分析中——或者在布置若干测量单元时的同时分析中——获取相对测量变量和绝对测量变量。样品通量因此显著增加，并且确保了若干相同样品的比较测量的可重复性。

13、根据又一个改进方案，至少一个定位装置具有线性驱动器和/或主轴驱动器。线性驱动器或主轴驱动器或这些驱动器的组合使用分别有利地允许精确控制和获取测量单元和支承表面或样品载体的路径长度和定位。这对于精确的路径测量是有利的，因为驱动器提供了均匀的运动，并因此提高整个系统中定位的准确性。特别地，主轴驱动器提供了高可重复性，因为定位保持稳定而不受载荷影响，并因此确保了相应元件相对于彼此的精确定位。主轴驱动器的连续且均匀的运动提供了到路径测量系统（例如线性电位计以及光学或电感测量系统）中的可靠集成。因此可以实现对移动位置的精确且连续的获取。例如，液压驱动器或压电马达（单独地或与所提及的主轴驱动器和线性驱动器组合地）作为替代驱动器也是可能的，这并不限制本发明。

14、根据本发明的旋转流变仪的又一个实施例，支承表面具有用于样品载体的位置固定布置的容纳部。由此有利地提高了样品载体的预定位的准确性。容纳部由此可以设置在支承表面上，例如以定位条或定位点的形式设置。不言而喻，沉入支承表面中的容纳部也是可能的，相应的样品载体插入该容纳部中。容纳部可以灵活地适配于样品载体的尺寸和底面，例如在支承表面中偏移或移位。借助于容纳部还有利地提高了用户友好性，因为位置固定的容纳部提供了样品载体的快速且简单的定位。这减少了流变仪装载过程中的处理时间，因为无需调整。此外，样品载体在容纳部中的明确限定的定位对于自动化的测量过程是有利的，因为样品载体以标准化的且固定规定的位置使用，该位置也可以存储在仪器的控制装置中并且可以分配给不同的样品载体。

15、根据本发明的旋转流变仪的又一个实施例，样品载体具有多个样品容器，这些样品容器以限定的模式布置，用于单个样品中的相应一个。在该上下文中，有利的又一个改进方案规定，样品载体形成为具有2个至1536个样品容器的标准化微孔板。结合本发明的实施例，样品载体也可以形成为单独的支架或形成为用于微孔板的容纳部。特别地，支架的尺寸或底面由此基本上与微孔板的尺寸或底面相对应。以这种方式，以高可重复性实现多个样品的同时测量，并因此显著提高了样品通量。由于样品载体的标准格式以及由此提供的与常见实验室设备和自动化系统的兼容性，样品制备因此也可以以自动化方式执行并且可以显著加速，从而为样品通量带来相应的优点。标准化的微孔板可以附加地插入支承板中相应适配的容纳部中，并且系统因此可以被快速且容易地装载多个样品。在分析结束时，微孔板可以被丢弃或清洁并重复使用，其中系统可立即再次用于下一次测量。样品容器以限定模式的布置也提供了测量单元相对于样品的精确、自动化对准。由于微孔板在实验室中广泛使用的事实，因此微孔板可以与可用的处理系统一起使用，由此简化了旋转流变仪在现有操作过程中的实施，例如在放置单个样品时。使用微孔板的又一个优点在于系统的灵活性，该系统可以根据需要处理少量或极大数量的样品。

16、根据又一个改进方案，样品载体具有编码，该编码标识单个样品或样品载体，其中用于读取编码的获取单元附加地设置在测量单元和/或支承表面中。可替代地，也可以提供手持扫描仪，其由用户在装载仪器时使用，以便识别样品容器并选择对应的分析方案。编码特别是在高通量分析的情况下以及对于测量结果的记录是有利的。由于编码的自动或可选的手动的获取，每个样品载体和/或每个样品被唯一地识别，由此使得可以将测量数据分别分配给单个样品或样品载体。测量的改进的记录和可追溯性是编码的又一个优点。样品身份的自动化获取确保结果立即与对应的样品相关联，由此确保快速且无误的数据获取和记录。该编码还简化了旋转流变仪在自动化实验室系统中的集成，并且特别是对于质量控制过程或在研究项目中允许无缝的数据获取。

17、根据又一个实施例，支承表面具有用于样品载体和/或样品容器的温度控制单元。这对于测试条件的可重复性和标准化特别有利。精确设定温度的可能性使得可以在受控条件下执行测量，并提高了不同样品和测量之间结果的可比性。可以考虑每个样品的特定温度要求，并且可以特别地保护样品免于蒸发，特别是具有单独且独立地控制每个单个样品容器的温度的选项。样品与氧气接触引起的温度相关反应也可以相应地被减少或避免。这对于对温度波动敏感、易于蒸发的样品，或者在某些热条件（例如跨样品载体或分析的温度梯度）对于分析至关重要的情况下，是特别有利的。有针对性的温度控制还有助于样品的保存并防止可能由温度波动引起的不期望的变化。对于形成温度控制单元，存在不同的可能性。例如但不将本发明限制于此，这些温度控制单元包括珀尔帖元件，其提供精确的、快速可控的冷却和加热功能，并且提供单个样品容器的协调温度控制。此外，可以在支承表面中提供水冷却或水加热。样品载体的均匀温度控制也可以借助于调节的暖空气流或冷空气流来实现，其中温度的快速调节由此也是可能的。温度控制可能性有利地提高了旋转流变仪的灵活性和准确性，因为其精确地控制温度对样品的流变特性的影响并创建标准化的热条件。

18、根据又一个改进方案，为测量头提供了清洁站，该清洁站布置在支承表面中或支承表面上或者被分配给支承表面。测量头可以有利地借助于清洁站在每次测量之后或者在必要时自动地被清洁，以便特别地避免样品污染。清洁站因此确保没有先前样品的残留物保留在测量头上，由此排除了后续样品的污染，并确保了没有测量值失真的一致测量条件。

19、根据又一个实施例，测量单元和支承表面布置在壳体中。由此特别地提供支承表面和/或壳体的减振。由此有利地创建了恒定的环境条件，例如温度、湿度和气体气氛（例如借助于壳体的惰性气体填充，该壳体优选地以气密方式封闭），并且提高了测量的精度和可重复性。环境参数的控制使外部对样品、特别是对小体积和低浓度样品的影响最小化。壳体中的恒定温度确保了热波动不影响样品的流变特性。这为例如粘度、储能模量和损耗模量的特性的测量准确性提供了优点。湿度的调节防止样品的干燥或吸湿，并且防止测量结果的相应失真。通过（例如借助于惰性气体填充）来产生特定气体气氛的可能性，可保护敏感样品免受氧化或免于发生与空气成分的其他不期望的化学反应。这在对环境条件产生反应的样品（例如某些蛋白质或生物医学材料）的分析过程中尤其重要。

20、支承表面和/或壳体的减振有利地提供了具有很少干扰变量的测量，特别是非常小的样品体积（例如在10 µl的范围内）和具有低浓度的相关测量材料（例如每µl样品体积中含有1 µg至10 µg的蛋白质量）的测量。

21、根据又一个实施例，根据本发明的旋转流变仪还包括照明单元，其中照明单元选自：紫外（uv）光照明单元、被设计用于发射可见光的照明单元、被设计用于发射红外光的照明单元、被设计用于发射偏振光的照明单元、被设计用于发射荧光（特别是蓝色、绿色或红色的荧光）的照明单元。通过使用不同类型的光——如uv光、可见光、红外光、偏振光或荧光——以有利的方式显著拓宽了仪器的应用范围。下文将以示例性而非限制本发明的方式解释不同照明类型的优点。使用uv光，可以在样品中引发光聚合或交联反应，并且可以借助于uv光照明单元实时执行在此类反应过程中的流变特性的检查。用于可见光的照明单元提供了在测量过程中对样品的直接监测，以便识别变化，例如相变、沉降或聚集。这也可以与光学传感器结合使用，以便获取附加数据。红外光照明单元可以用于对样品的有针对性的加热，以便检查热诱导的流变变化，并且可以在流变测量过程中执行用于确定分子结构和化学键的红外光谱法。用于偏振光的照明单元支持分析在不同方向上具有不同特性的样品，例如结晶材料或纤维材料，并可以观察例如双折射的现象的可能性，这些现象可以指示分子排列的变化。用于荧光（蓝色、绿色或红色）的照明单元提供了对样品中特定荧光团的激发并且允许实时追踪动态过程，例如扩散、构象变化或结合事件。借助于对样品中特定分子进行有针对性的标记，还可以在复杂样品内执行对某些组分的有针对性的分析。

22、根据又一个改进方案，在该上下文中，在支承表面中或支承表面上提供用于光学评估单个样品的光学评估装置，特别是相机装置、显微镜装置或荧光显微镜。借助于与光学方法的结合，以有利的方式实现了流变数据和光学数据的同时获取，并增加了测量的信息含量。流变测量与光学评估的结合使得可以在剪切或变形过程中实时观察样品中的结构变化。这改善了对微观结构与宏观流变特性之间联系的理解。借助于显微术或荧光显微术，可以直接观察样品中的相分离、聚集、凝胶形成、结晶或形态变化。这被证明特别是在材料研究中以及在复杂样品组成的情况下是有利的。被视作又一个优点的是，特别是在生物医学研究、药物开发和聚合物科学中，可以在机械载荷下检查复杂的过程，例如蛋白质聚集、细胞反应、组织或聚合物取向。

23、根据该方法的又一个改进方案，单个样品的流变分析基于相同的或单个样品特定的分析参数来执行。通过对所有样品使用相同的分析参数，以有利的方式确保了结果彼此之间是直接可比的。这对于检查（在此期间系列内的偏差待量化和评估）是特别有利的，例如在质量控制中或在批次分析的情况下。相比之下，单个样品特定的分析参数允许以有利的方式将测量条件适配于每个样品的个别特性，例如粘度、浓度或温度要求。这在异质样品系列的情况下是特别有利的，例如在生物医学研究或材料开发中。对于具有特殊要求的样品，例如敏感的生物样品或高粘度材料，可以借助于特定的设置（例如测量过程中的剪切速率或温度）来优化分析。测量数据因此可以更精确且更好地被适配于每个样品的特定特性。通过使用个别分析参数测量单个样品，可以在单个周期中分析例如具有不同流变行为类型的材料。

24、根据该方法的又一个改进方案，还规定该方法包括在流变分析过程中获取单个样品的光学分析数据。这在样品的全面表征、数据的信息含量的扩展以及结构变化的实时观察方面产生了优点。光学数据和流变数据的同时获取有利地提供了对样品的更深入且更完整的分析。流变数据提供了关于机械特性（例如粘度、弹性）的信息，而光学数据提供了关于样品中结构特征和变化（例如粒度、聚集或相变）的信息。在流变分析过程中，还可以借助于光学获取实时监测样品内部的动态变化。例如，可以因此观察诸如聚集体的形成、凝胶形成、相分离或颗粒在剪切载荷下的取向等现象，并且可以分析结构与机械特性之间的关系。总体而言，该方法的又一改进方案有利地提供了一种集成的且全面的分析，其超越了流变特性的纯粹获取，并支持对样品进行详细的结构表征。

25、根据该方法的又一个改进方案，在评估和显示单元中提供了单个样品特定的分析数据的获取、评估以及可选的图形表示。评估和显示单元有利地提供了每个单个样品的分析数据的立即可视化。数据的图形表示（例如以曲线或图表的形式）使用户更容易快速地解释结果并立即识别数据中的异常或趋势。借助于数据的统一表示，还可以在相同或不同的分析参数下直接相互比较样品，以便识别例如样品系列内的波动或模式。

26、根据又一个实施例，该方法还包括读取分配给样品载体和/或相应样品容器的编码，以及基于相应的编码设定分析参数。借助于编码的自动读取，可以有利地无需手动干预而设定针对每个样品特定的分析参数。自动的参数适配节省了时间，因为针对每个样品的分析参数无需手动干预即可设定。这在大量样品的情况下特别有利，因为分析过程显著加速并且样品通量增加。如果编码包含针对每个样品容器的特定参数，则可以借助于分析参数的依赖于样品的改变，在相同的测量周期中分析具有不同特性或要求（例如粘度、温度、剪切速率）的样品。具有多种要求的样品系列以及在单个样品中具有不同测量参数的样品系列因此可以有利地被高效处理。直接从编码获取测量或分析参数消除了输入错误的风险，并且提供了分析条件的完全自动化且无误的适配。这在复杂或可变的方案的情况下特别有利，因为排除了人为错误。该编码还提供了针对每个样品的分析参数的无遗漏记录。参数的自动分配和设定简化了测量的可追溯性并且简化了记录。可以经由编码实现的自动化使得该方法与标准化和自动化的实验室流程兼容。简化了在现有系统和流程中的集成，并提高了该方法的效率和可扩展性。

27、在根据本发明的方法的又一个改进方案中，规定在单独的清洁站中执行测量头的清洁，该清洁站被分配给支承表面或布置在支承表面中，或者在清洁容器中执行，并且在清洁之前借助于定位装置进行测量头与清洁站的齐平对准。单独的清洁站有利地允许在该方法过程中在受控条件下对测量头进行有针对性的且彻底的清洁。这降低了样品残留物保留在测量头上并被带入后续样品中的风险。借助于定位装置使测量头与清洁站或清洁容器齐平对准使清洁过程自动化并节省了时间，因为无需手动干预。整个过程可以集成在自动化测量过程中，由此特别是在分析许多样品时提高了效率。在单独容器中的受控清洁使得可以使用不同的清洁介质或清洁方法（例如冲洗液或超声波），其可以适配于相应的样品。这在分析具有高度变化特性（例如粘稠或微粘的材料）的样品时特别有利。

28、在根据本发明方法的又一个实施例中，规定在至少一个过程容器中执行测量头的清洁，该过程容器设置在样品载体中并且特别包含清洁介质。由于清洁容器直接集成在样品载体中，因此无需控制带有清洁容器的单独清洁站。这简化了过程，并且可以更快速且更高效地执行中间清洁步骤。无需外部清洁容器还有利地降低了仪器的复杂性并节省了空间。这提供了更紧凑的构造和整个系统的简化设置。使用位于样品载体中的清洁容器简化了自动化测量和清洁过程的编程。在分析之后，测量头可以被直接引导至清洁容器，由此在测量周期和清洁周期之间的快速切换成为可能，而不必中断工作过程。位于样品载体中的清洁容器可以根据需要填充不同的清洁介质，并因此允许清洁过程向相应样品系列的最佳适配。这种灵活性在具有高度变化特性（例如粘稠、发粘或固体物质）的样品的情况下特别有利。还可以提供用于干燥测量头的中间步骤。

29、根据本发明的样品载体的又一个改进方案，样品载体形成为带有2个至1536个样品容器的标准化微孔板。此外，样品载体也可以形成为用于微孔板的支架或容纳部，上述格式的微孔板可以插入样品载体中。支架的尺寸或底面由此基本上与微孔板的尺寸或底面相对应。微孔板有利地提供在单个周期中对大量样品的分析，并因此增加了样品通量。微孔板的标准化构造还允许集成在自动化实验室系统中，并与常见的处理和分析仪器兼容。由于标准化微孔板而成为可能的可变数量的样品容器可以适配于从小样品系列到大样品系列的不同分析要求。

30、上述实施例和其他改进方案在有用的情况下可以彼此任意组合。本发明的其他可能的实施例、其他改进方案和实施方式还包括本发明的上文或下文关于示例性实施例描述的特征的并未明确提及的组合。本领域技术人员由此还将特别地将各个方面作为改进或补充添加到本发明的相应基本形式中。