一种超声触发压电局域电场放大声余辉信号的纳米探针及其制备方法及其应用

本发明属于声余辉发光材料的研究和应用领域，具体涉及一种超声触发压电局域电场放大声余辉信号的纳米探针及其制备方法及其应用。

背景技术：

1、1.深部低背景光学成像的需求与核心挑战

2、光学分子成像能够借助功能探针将生物体内的分子和细胞变化转化为可视化信号，具有灵敏度高、时空分辨率好和便于动态监测等特点，已广泛应用于肿瘤检测、病灶定位和治疗过程评估。然而，传统荧光成像依赖持续的光照激发，易受到组织自发荧光和光吸收的干扰，导致信号随成像深度增加而明显衰减，难以满足深部原位肿瘤及微小转移灶的高灵敏识别需求。余辉成像可在激发停止后继续释放光信号，使激发与检测过程分离，从而有效降低背景干扰；但传统余辉材料通常需要光照预激发，受光穿透深度限制，难以实现深部组织中的充分原位激活。因此，如何在保留余辉低背景优势的同时，实现对深部组织中余辉探针的有效激活，是光学活体成像领域需要解决的重要问题。

3、2.现有声余辉技术的优势及其局限性

4、超声具有组织穿透深度大、可进行空间聚焦、非侵入性强以及临床设备成熟等特点，可作为深部组织中的机械能输入方式。声余辉发光利用超声激活发光材料，并在超声停止后持续释放光信号，兼具超声深部触发和余辉低背景读出的优势，为深部病灶成像提供了新的技术途径。现有声余辉体系主要依赖超声诱导空化、活性氧生成、高能中间体形成及后续能量传递过程产生发光信号。为提高发光强度，相关研究多集中于提高活性物种产量、增强空化效应或改善化学能量传递来增强发光，但上述过程容易受到氧含量、底物浓度、组织微环境及超声参数的影响，导致信号强度和重复性不稳定。此外，即使形成了足够的高能中间体，仍有部分能量通过分子振动及其他非辐射过程耗散，导致最终转化为光子的比例有限。因此，目前的声余辉材料仍存在发光强度不足和信噪比不高等问题，尤其难以满足深部微小肿瘤的成像需求。

5、3.压电电场调控声余辉发光的技术需求与实现思路

6、压电材料能够在超声产生的机械应力作用下发生极化，并在其表面或界面形成纳米尺度的局域电场。该局域电场可直接作用于发光主体，为调控其电子结构和激发态过程提供了物理手段可能。有机共轭聚合物具有分子结构可设计和易于纳米化组装等特点，通过改变供体单元、受体单元和共轭骨架，可调节其电子云分布及激发态衰减行为。因此，通过设计具有不同供体-受体结构的声余辉有机聚合物（sp1-sp12），并筛选其发光性能对局域电场的响应能力，可获得与压电组分电场输出相匹配的声余辉发光材料。将二者进行纳米尺度复合，以利用超声同步实现声余辉激活和压电局域电场生成，从而调控发光主体的电子分布和激发态衰减行为，提高激发态能量利用效率，实现高强度声余辉发光和成像信噪比，为深部原位肿瘤及微小转移灶的高灵敏活体成像提供新的技术方案。

技术实现思路

1、本发明提供了一种超声触发压电局域电场放大声余辉信号的纳米探针及其制备方法及其应用。该探针通过有机聚合物发光主体的供体-受体结构设计与筛选，建立发光主体结构、电场响应能力和声余辉性能之间的关联，并将优选发光主体与压电组分及两亲性聚合物进行复合组装，形成声余辉纳米探针。所述探针利用超声同时实现声余辉激活和压电局域电场生成，通过局域电场调控发光主体的电子结构及激发态能量耗散过程，增强声余辉光子输出，可用于皮下肿瘤、脑胶质瘤、胰腺肿瘤、肺转移灶和骨转移灶等模型的活体成像，尤其适用于深部原位肿瘤及微小转移灶的高灵敏识别。

2、一种超声触发压电局域电场放大声余辉信号的纳米探针，所述纳米探针包括具有声余辉发光性能的供体-受体型共轭有机聚合物；能够在超声机械应力作用下产生压电响应和局域电场的压电组分；用于包覆和稳定所述供体-受体型共轭有机聚合物及压电组分的两亲性聚合物；其中，所述供体-受体型共轭有机聚合物、压电组分和两亲性聚合物经纳米共沉淀和自组装形成复合纳米颗粒；在超声作用下，所述压电组分产生的局域电场作用于所述供体-受体型共轭有机聚合物，以增强超声停止后的声余辉发光信号。

3、进一步地，本发明的具有声余辉发光性能的供体-受体型共轭有机聚合物具有以下所示的重复结构单元：

4、；

5、其中，供体单元d选自d-1、d-2、d-3和d-4所示结构中的任一种，受体单元a选自a-1、a-2和a-3所示结构中的任一种，制备方法如下：在氮气保护气氛下，按设定比例加入d的锡化物（）、a的溴化物（br-a-br）、四（三苯基膦）钯，将混合溶液加热至100~180°c并搅拌12~48小时，反应结束后，将混合物过滤纯化，干燥后得到目标产物，即化合物sp1-sp12，分子的聚合度n为2-1000。

6、进一步地，本发明的供体-受体型共轭有机聚合物选自sp1-sp12中的任一种或多种。

7、进一步地，本发明的压电组分选自钛酸钡、铁酸铋、压电共价有机框架材料、尼龙-11、聚偏氟乙烯-三氟乙烯共聚物及其复合材料中的一种或多种，优选为钛酸钡。

8、进一步地，本发明的两亲性聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇和聚醚中的一种或多种，优选为二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000。

9、一种纳米探针的制备方法，包括以下步骤：将供体-受体型共轭有机聚合物、压电组分和两亲性聚合物加入有机溶剂中，使所述供体-受体型共轭有机聚合物和两亲性聚合物溶解，并使所述压电组分均匀分散，得到有机相分散液；在搅拌、高速剪切或超声条件下，将所述有机相分散液加入水相中，使各组分经纳米共沉淀和自组装形成复合纳米颗粒；除去有机溶剂，并对所得复合纳米颗粒进行洗涤和浓缩，得到所述纳米探针。

10、进一步地，本发明的有机溶剂为四氢呋喃；所述有机相与水相的体积比为1∶5~1∶20，优选为1：9；搅拌、高速剪切或超声处理时间为10~30 min；供体-受体型共轭有机聚合物、压电组分和两亲性聚合物的质量比为1∶0.5~5∶10~50；在冰浴条件下进行；将纳米颗粒分散液于20~40 °c振荡6~24 h以除去有机溶剂，并采用离心超滤方式进行洗涤和浓缩。

11、一种纳米探针在制备用于声余辉光学成像的成像剂中的应用。

12、成像剂用于肿瘤病灶成像、深部原位病灶识别、肿瘤边界显示或微小转移病灶识别。

13、肿瘤病灶选自乳腺癌皮下肿瘤、脑胶质瘤、胰腺肿瘤、肺部肿瘤转移病灶和骨组织肿瘤转移病灶中的一种或多种。

14、本发明与现有技术相比，具有以下有益技术效果：

15、1.发光主体结构可设计且声电响应匹配性高：本发明通过构建不同供体-受体结构的声余辉有机聚合物分子，并与多种压电组分进行组合筛选，建立发光主体分子结构、压电响应与声余辉性能之间的关联，获得由sp11与钛酸钡组成的优选电-声余辉体系。所述各组分可通过纳米共沉淀方式进行复合组装，制备简便，所得纳米探针具有良好的水分散性及生物应用适应性。

16、2.压电局域电场显著增强声余辉输出：本发明利用超声同步触发声余辉发光过程和压电组分极化，使纳米探针内部产生局域电场。该局域电场可调控发光主体的电子分布及激发态衰减过程，减少非辐射能量损失，提高激发态能量利用效率和光子输出。与主要依赖提高空化效应或活性物种生成量的常规声余辉增强方式相比，本发明进一步从发光主体的电子结构及激发态过程实现物理调控，从而获得信号更强、更稳定的声余辉发光信号。

17、3.提高深部肿瘤及微小转移灶的成像灵敏度：与不含压电组分的常规声余辉探针相比，本发明所述电-声余辉纳米探针在相同给药剂量和超声条件下具有更高的肿瘤区域发光强度及成像信噪比，可用于皮下肿瘤、原位脑胶质瘤、原位胰腺肿瘤以及肺转移灶和骨转移灶的活体成像，尤其能够提高对深部原位病灶和较小转移病灶的识别能力，为肿瘤精准成像、病灶边界辨识及微小转移灶检测提供新的技术手段。