纤维肌痛的环苯扎林治疗的制作方法

纤维肌痛的环苯扎林治疗
背景环苯扎林或3-(5h-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-n,n-二甲基-1-丙胺于1977年首次被美国食品和药物管理局批准用于治疗局部起源的急性肌痉挛。(katz和dube，1988)。在美国估计有6百万-1200万成年人患有纤维肌痛，其中90％是女性。纤维肌痛被认为是一种中枢神经系统疾病，其症状包括慢性广泛性疼痛、非恢复性睡眠、疲劳、认知减退和情绪障碍。这些症状被认为是在没有外周损伤的情况下由中枢神经系统中不适当的疼痛信号传导引起的。纤维肌痛在患者表现出较低水平的健康相关生活质量的生活所有领域中引起显著损害，例如降低的日常功能和干扰工作(例如，生产力丧失和残疾)。治疗纤维肌痛存在未满足的需求，因为不到一半的纤维肌痛患者可以从目前的三种fda批准的药物中获得完全缓解。此外，存在麻醉性止痛药和处方睡眠辅助剂的大量标签外使用。在被诊断的患者中，超过三分之一使用了处方阿片样物质作为治疗手段。本公开的各种实施方案中所述的环苯扎林hcl满足了这种未满足的需求，并改善了患有纤维肌痛的受试者的疼痛、睡眠质量和疲劳。本公开的概述本公开的一方面提供了一种治疗纤维肌痛且特别是一种或多种其相关的疼痛、睡眠障碍和/或疲劳症状的方法，其包括通过经粘膜施用以一个或多个剂量单位向有需要的受试者每天施用5.6毫克环苯扎林hcl，该环苯扎林hcl为包含75％
±
2％环苯扎林hcl和25％
±
2％甘露糖醇的低共熔混合物形式，且所述一个或多个剂量单位还包含碱化剂。本公开的另一方面提供了一种治疗纤维肌痛及其相关的疼痛、睡眠障碍和/或疲劳症状的方法，其包括通过经粘膜施用以一个或多个剂量单位向有需要的受试者每天施用5.6毫克环苯扎林hcl，该环苯扎林hcl为包含75％
±
2％环苯扎林hcl和25％
±
2％甘露糖醇的低共熔混合物形式，且所述一个或多个剂量单位还包含碱化剂。
[0005]
在本公开的一些实施方案中，所述的环苯扎林hcl低共熔混合物可以替代地选自65％
±
2％环苯扎林hcl和35％
±
2％δ-甘露糖醇低共熔混合物、75％
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2％环苯扎林hcl和25％
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2％β-甘露糖醇和65％
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2％环苯扎林hcl和35％
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2％δ-甘露糖醇低共熔混合物的混合物和包含65％
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2％环苯扎林hcl和35％
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2％δ-甘露糖醇低共熔混合物的外层和β-甘露糖醇的内层的颗粒。应当理解，本公开的“环苯扎林hcl低共熔混合物”是指这些低共熔混合物或颗粒的任何一种。在本公开的一些实施方案中，所述包含环苯扎林hcl低共熔混合物的一个或多个剂量单位为两个剂量单位，每个剂量单位包含2.8毫克的环苯扎林hcl。本公开的另一方面提供了治疗有需要的受试者的纤维肌痛且特别是一种或多种其相关的疼痛、睡眠障碍和/或疲劳症状的多变量剂量方法，其包括经粘膜施用：一个或多个包含2.8毫克环苯扎林hcl的第一剂量单位，每天给予受试者，持续约两周；以及一个或多个包含5.6毫克环苯扎林hcl的第二剂量单位，每天给予受试者，持续时长视需要而定，
其中环苯扎林hcl为低共熔混合物形式，并且其中所述的多个剂量单位中的一个还包含碱化剂。本公开的另一方面提供了治疗有需要的受试者的纤维肌痛及其相关的疼痛、睡眠障碍和/或疲劳症状的多变量剂量方法，其包括经粘膜施用：一个或多个包含2.8毫克环苯扎林hcl的第一剂量单位，每天给予受试者持续约两周；以及一个或多个包含5.6毫克环苯扎林hcl的第二剂量单位，每天给予受试者，持续时长视需要而定，在2周施用所述一个或多个第一剂量单位后施用所述一个或多个第二剂量单位，其中环苯扎林hcl为低共熔混合物形式，并且其中所述多个剂量单位中的一个还包含碱化剂。本公开的另一方面提供了治疗有需要的受试者的纤维肌痛及其相关的疼痛、睡眠障碍和/或疲劳症状的多变量剂量方法，其包括经粘膜施用：一个或多个包含2.8毫克环苯扎林hcl的第一剂量单位，每天给予受试者，持续约两周；以及一个或多个包含5.6毫克环苯扎林hcl的第二剂量单位，每天给予受试者，持续时长视需要而定，在2周施用所述一个或多个第一剂量单位后施用所述一个或多个第二剂量单位，所述一个或多个剂量单位的每个剂量单位中的环苯扎林hcl为包含75％
±
2％环苯扎林和25％
±
2％甘露糖醇的低共熔混合物形式，并且所述一个或多个剂量单位的每个剂量单位还包含碱化剂。在本公开的一些实施方案中，所述第一剂量单位的环苯扎林hcl低共熔混合物可以替代地选自65％
±
2％环苯扎林hcl和35％
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2％δ-甘露糖醇低共熔混合物、75％
±
2％环苯扎林hcl和25％
±
2％β-甘露糖醇和65％
±
2％环苯扎林hcl和35％
±
2％δ-甘露糖醇低共熔混合物的混合物和包含65％
±
2％环苯扎林hcl和35％
±
2％δ-甘露糖醇低共熔混合物的外层和β-甘露糖醇的内层的颗粒。在本公开的一些实施方案中，所述第二剂量单位的环苯扎林hcl低共熔混合物可以替代地选自65％
±
2％环苯扎林hcl和35％
±
2％δ-甘露糖醇低共熔混合物、75％
±
2％环苯扎林hcl和25％
±
2％β-甘露糖醇和65％
±
2％环苯扎林hcl和35％
±
2％δ-甘露糖醇低共熔混合物的混合物和包含65％
±
2％环苯扎林hcl和35％
±
2％δ-甘露糖醇低共熔混合物的外层和β-甘露糖醇的内层的颗粒。在一些实施方案中，每日就寝时施用包含环苯扎林hcl低共熔混合物的一个或多个剂量单位。在一些实施方案中，每日就寝时施用环苯扎林hcl低共熔混合物的全部剂量单位。在一些实施方案中，所述的经粘膜施用包含舌下、颊粘膜、鼻内或腭粘膜施用。在一些实施方案中，所述的经粘膜施用为舌下施用。在一些实施方案中，所述的碱化剂选自磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸氢钙、tris缓冲剂、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钾、乙酸钠、柠檬酸二钾、柠檬酸三钾、柠檬酸二钠、柠檬酸三钠、硼酸盐、氢
氧化物、硅酸盐、硝酸盐、溶解的氨、某些有机酸的共轭碱、碳酸氢盐和硫化物。在一些实施方案中，所述的碱化剂选自磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸氢钙、tris缓冲剂、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钾、乙酸钠、柠檬酸二钾、柠檬酸三钾、柠檬酸二钠和柠檬酸三钠。在一些实施方案中，所述的碱化剂为磷酸氢二钾。在一些实施方案中，甘露糖醇为β-甘露糖醇或δ-甘露糖醇。在一些实施方案中，甘露糖醇为β-甘露糖醇。在一些实施方案中，甘露糖醇为δ-甘露糖醇。在一些实施方案中，所述的治疗方法减轻疼痛。在一些实施方案中，使用数字评定量表，与安慰剂组对比，通过每天日记疼痛严重性评分与基线评分相比的变化测量疼痛。在一些实施方案中，疼痛减轻大于30％。在一些实施方案中，所述的治疗方法改善睡眠质量或减少睡眠障碍。在一些实施方案中，治疗方法减少疲劳。在一些实施方案中，所述的受试者是人。本公开的另一方面提供了用于治疗纤维肌痛且特别是一种或多种其相关的疼痛、睡眠障碍和/或疲劳症状的组合物，该组合物适合于经粘膜施用并且包含一个或多个剂量单位中的5.6毫克环苯扎林hcl，该环苯扎林hcl为低共熔混合物形式，其包含75％
±
2％环苯扎林hcl和25％
±
2％甘露糖醇低共熔混合物、65％
±
2％环苯扎林hcl和35％
±
2％δ-甘露糖醇低共熔混合物、75％
±
2％环苯扎林hcl和25％
±
2％β-甘露糖醇和65％
±
2％环苯扎林hcl和35％
±
2％δ-甘露糖醇低共熔混合物的混合物或包含65％
±
2％环苯扎林hcl和35％
±
2％δ-甘露糖醇低共熔混合物的外层和β-甘露糖醇的内层的颗粒，并且所述一个或多个剂量单位还包含碱化剂。本公开的另一方面提供了用于治疗纤维肌痛及其相关的疼痛、睡眠障碍和/或疲劳症状的组合物，该组合物适于经粘膜施用并且包含一个或多个剂量单位中的5.6毫克环苯扎林hcl，该环苯扎林hcl为包含75％
±
2％环苯扎林hcl和25％
±
2％甘露糖醇的低共熔混合物形式，并且所述一个或多个剂量单位还包含碱化剂。在本公开的一些实施方案中，使用的组合物中的环苯扎林hcl低共熔混合物可以替代地选自65％
±
2％环苯扎林hcl和35％
±
2％δ-甘露糖醇低共熔混合物、75％
±
2％环苯扎林hcl和25％
±
2％β-甘露糖醇和65％
±
2％环苯扎林hcl和35％
±
2％δ-甘露糖醇低共熔混合物的混合物和包含65％
±
2％环苯扎林hcl和35％
±
2％δ-甘露糖醇低共熔混合物的外层和β-甘露糖醇的内层的颗粒。在一些实施方案中，使用的组合物中的环苯扎林hcl低共熔混合物包含75％
±
2％环苯扎林和25％
±
2％甘露糖醇低共熔混合物。在一些实施方案中，本公开的组合物以两个剂量单位施用，每个剂量单位包含2.8毫克的低共熔混合物形式的环苯扎林hcl。在一些实施方案中，在就寝时施用所述组合物。在一些实施方案中，所述的经粘膜施用包含舌下、颊粘膜、鼻内或腭粘膜施用。在一些实施方案中，所述的经粘膜施用为舌下施用。
在一些实施方案中，所述的碱化剂选自磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸氢钙、tris缓冲剂、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钾、乙酸钠、柠檬酸二钾、柠檬酸三钾、柠檬酸二钠、柠檬酸三钠、硼酸盐、氢氧化物、硅酸盐、硝酸盐、溶解的氨、某些有机酸的共轭碱、碳酸氢盐和硫化物。在一些实施方案中，所述的碱化剂选自磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸氢钙、tris缓冲剂、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钾、乙酸钠、柠檬酸二钾、柠檬酸三钾、柠檬酸二钠和柠檬酸三钠。在一些实施方案中，所述的碱化剂为磷酸氢二钾。在一些实施方案中，甘露糖醇为β-甘露糖醇或δ-甘露糖醇。在一些实施方案中，甘露糖醇为β-甘露糖醇。在一些实施方案中，甘露糖醇为δ-甘露糖醇。在一些实施方案中，所述相关的症状是疼痛。在一些实施方案中，使用数字评定量表，与安慰剂组对比，通过每天日记疼痛严重性评分于基线评分相比的变化测量疼痛。在一些实施方案中，疼痛减轻大于30％。在一些实施方案中，所述相关的症状是睡眠障碍。在一些实施方案中，所述相关的症状是疲劳。附图简述图1显示了数字评定量表(nrs)疼痛评分与基线相比的最小二乘平均变化的示意图。测量疼痛评分并在安慰剂组(n＝255)与环苯扎林hcl(n＝248)组之间进行比较，每周一次，持续14周。图2显示了连续响应者分析(cra)示意图。在百分比疼痛响应者的截止点的整个范围(例如，0％至100％)内的安慰剂组和环苯扎林hcl组中的响应者的比例。详细描述本公开在一些实施方案中提供了用于治疗有需要的受试者的纤维肌痛及其相关的疼痛、睡眠障碍和疲劳症状的方法和组合物，该组合物适合于每天一次经粘膜施用，并且包含一个或多个剂量单位中的5.6毫克环苯扎林hcl，该环苯扎林hcl为包含75％
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2％环苯扎林hcl和25％
±
2％甘露糖醇的低共熔混合物形式，并且所述一个或多个剂量单位还包含碱化剂。定义术语“本文”是指整个本技术。除非本文中另有定义，否则本技术中使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。在冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。应当理解，本文中所述的任何实施方案，包括在本公开的不同方面和本说明书的不同部分下描述的那些(包括仅在实施例中描述的实施方案)，可以与本公开的一个或多个其它实施方案组合，除非被明确不要求保护或不适当。实施方案的组合不限于经由多重从属权利要求所要求保护的那些特定组合。在本技术中提及的所有出版物、专利和公开的专利申请通过引用被具体并入本文。在冲突的情况下，以本说明书(包括其具体定义)为准。
在整个本说明书中，理解词语“包含”或变化形式如“包含”或“含有”以隐含包括所述整数(或组分)或整数(或组分)的组，但不排除任何其他整数(或组分)或整数(或组分)的组。本文中所用的术语“包括”意指“包括但不限于”。“包括”和“包括但不限于”可互换使用。因此，理解这些术语以隐含包括所述整数(或组分)或整数(或组分)的组，但不排除任何其他整数(或组分)或整数(或组分)的组。如本文中所用，术语“约”是指值或参数，其包括(并描述)涉及该值或参数本身的实施方案。例如，提及“约x”的描述包括“x”的描述。如本文中所用，术语“约”允许在有效数字的范围内
±
10％的变化。术语“例如”或“诸如”之后的任何实例并不意味着是穷举性的或限制性的。除非上下文另有要求，否则单数术语应包括复数，复数术语应包括单数。在本文中使用冠词“一个”、“一种”和“该”指一个或多于一个(即，至少一个)的该冠词的语法对象。尽管所公开的数值范围和参数是近似值，但是尽可能精确地报告在具体实例中列出的数值。然而，任何数值固有地包含由在它们各自的测试测量中发现的标准偏差必然导致的某些误差。此外，应理解本文中公开的所有范围涵盖其中包含的任何子范围和所有子范围。例如，应认为所述范围“1至10”包括最小值1和最大值10之间(并包括端值在内)的任何子范围和所有子范围；即，以最小值1或更大(例如1至6.1)开始且以最大值10或更小(例如5.5至10)结束的所有子范围。如果以马库什组或其它替代性要素组的形式描述方面或实施方案，本技术不仅包括作为整体列出的整个组，而且单独包括该组的每个成员和主组的所有可能的亚组，还包括缺少一个或多个组成员的主组。本文中描述了示例性方法和材料，尽管与本文中描述的那些类似或等同的方法和材料也可用于所述各方面和实施方案的实施或测试。所述材料、方法和实施例仅是示例性的而不是限制性的。为了可以更容易理解本公开，首先定义某些术语。应根据本领域普通技术人员所理解的本公开的其余部分来阅读这些定义。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。在整个详细描述中阐述了另外的定义。如本文中所用，术语“治疗”及其同源词是指纤维肌痛或其中至少一种可辨别症状的完全或部分改善或调节。在一些实施方案中，“治疗至少一种可辨别的症状”是指疼痛的减轻。在一些实施方案中，“治疗”是指疼痛评分的改善，即作为纤维肌痛的相关症状的疼痛的减轻。在一些实施方案中，“治疗至少一种可辨别的症状”是指减少睡眠障碍。在一些实施方案中，“治疗”是指睡眠质量的改善。在一些实施方案中，“治疗至少一种可辨别的症状”是指减轻疲劳。在一些实施方案中，“治疗”是指在这些相关症状的上下文中“显著改善”或“非常显著改善”。在本公开的实施方案中，将环苯扎林hcl低共熔混合物与碱化剂一起施用。参见，例如wo2013/188847，其通过用于被并入本文。在本公开的一些实施方案中包括的“碱化剂”选自磷酸二氢钾(磷酸一钾、磷酸二
氢钾、kh2po4)、磷酸氢二钾(磷酸二钾，磷酸氢二钾，k2hpo4)、磷酸三钾(k3po4)、磷酸二氢钠(磷酸一钠、磷酸二氢钠、nah2po4)、磷酸氢二钠(磷酸二钠、磷酸氢二钠、na2hpo4)、磷酸三钠(na3po4)、碳酸氢盐或碳酸盐、柠檬酸二钾、柠檬酸三钾、柠檬酸二钠、柠檬酸三钠、硼酸盐、氢氧化物、硅酸盐、硝酸盐、溶解的氨、一些有机酸的共轭碱(包括碳酸氢盐)和硫化物。在一些实施方案中，所述的碱化剂为磷酸二氢钾(磷酸一钾、磷酸二氢钾、kh2po4)或磷酸氢二钾(磷酸二钾、磷酸氢二钾、k2hpo4)。在一些实施方式中，所述的碱化剂为片剂中的成分(和赋形剂)，并且碱化剂在片剂分散在粘液材料中的时间期间发挥其作用，而制剂的部分溶解在粘液材料中并且在片剂溶解在粘液材料中之后的一段时间内发挥其作用。对环苯扎林hcl具有特定作用的碱化剂为磷酸氢二钾(k2hpo4)。对环苯扎林hcl具有特定作用的另一种碱化剂为磷酸二氢钾(kh2po4)。对环苯扎林hcl具有特定作用的另一种碱化剂为磷酸氢二钠(na2hpo4)。对环苯扎林hcl具有特定作用的另一种碱化剂为柠檬酸三钾。对环苯扎林hcl具有特定作用的另一种碱化剂为柠檬酸三钠。在一些实施方案中，本公开的环苯扎林hcl低共熔混合物选自上述段落[0005]中涉及的低共熔混合物或颗粒中的一种。在本公开的一些实施方案中，环苯扎林hcl为75％
±
2％环苯扎林hcl和25％
±
2％甘露糖醇低共熔混合物的形式。在本公开的一些实施方案中，环苯扎林hcl为75％
±
2％环苯扎林hcl和25％
±
2％β-甘露糖醇低共熔混合物的形式。参见，例如wo2014/145156，其通过引用被并入本文。如本文中所用，术语“低共熔混合物”或“低共熔混合物形式”是指化学化合物或元素的混合物，其具有在比由相同成分组成的任何其他组合物更低的温度下熔化的单一化学组成。包含低共熔混合物的组合物称作低共熔组合物，并且其熔化温度称作低共熔温度。低共熔组合物通常具有比其非低共熔对应物更高的稳定性和/或溶解速率。因为低共熔混合物增强溶解，所以它们可用于增加固体分散体和分散体系中的渗透性。可以使用任何合适的经粘膜施用途径为受试者提供本公开的剂量单位。例如，适当时可以采用经粘膜施用，包括舌下、颊粘膜、鼻内、腭粘膜等。在一些实施方案中，剂型是舌下片剂、舌下膜剂、液体、舌下散剂或舌下喷雾溶液。治疗方法在一些实施方案中，本公开提供了治疗纤维肌痛及其相关的疼痛、睡眠障碍和/或疲劳症状的方法，其包括通过经粘膜施用以一个或多个剂量单位向有需要的受试者每天施用5.6毫克环苯扎林hcl，该环苯扎林hcl为包含75％
±
2％环苯扎林hcl和25％
±
2％甘露糖醇的低共熔混合物形式，且所述一个或多个剂量单位还包含碱化剂。在一些实施方案中，所述的环苯扎林hcl低共熔混合物为75％
±
2％环苯扎林hcl和25％
±
2％β-甘露糖醇低共熔混合物。在一些另外的实施方案中，环苯扎林hcl为低共熔混合物形式，其选自65％
±
2％环苯扎林hcl和35％
±
2％δ-甘露糖醇低共熔混合物、75％
±
2％环苯扎林hcl和25％
±
2％β-甘露糖醇和65％
±
2％环苯扎林hcl和35％
±
2％δ-甘露糖醇低共熔混合物的混合物和包含65％
±
2％环苯扎林hcl和35％
±
2％δ-甘露糖醇低共熔混合物的外层和β-甘露糖醇的内层的颗粒。在一些实施方案中，所述的低共熔混合物为65％
±
2％环苯扎林hcl和35％
±
2％δ-甘露糖醇低共熔混合物。在一些实施方案中，所述的环苯扎林hcl低共熔混合物为75％
±
2％环苯扎林hcl和25％
±
2％β-甘露糖醇低共熔混合物和65％
±
2％环苯扎林hcl和35％
±
2％δ-甘露糖醇低共熔混合物的混合物。在一些实施方案中，所述的环苯扎林hcl低共熔混合物为包含65％
±
2％环苯扎林hcl和35％
±
2％δ-甘露糖醇低共熔混合物的外层和β-甘露糖醇的内层的颗粒。在一些实施方案中，将环苯扎林hcl低共熔混合物作为一个或多个剂量单位施用。在一些实施方案中，以两个剂量单位施用环苯扎林hcl低共熔混合物。在一些实施方案中，以两个剂量单位施用环苯扎林hcl低共熔混合物，每个剂量单位包含2.8毫克的环苯扎林hcl。另一方面，本文中公开的为治疗有需要的受试者的纤维肌痛和特别其相关的疼痛、睡眠障碍和/或疲劳症状的多变量剂量方法，其包括经粘膜施用：一个或多个第一剂量单位中的2.8毫克环苯扎林hcl，每日施用于受试者，持续约2周；以及一个或多个第二剂量单位中的5.6毫克的环苯扎林hcl，每日施用于受试者，持续时长视需要而定；其中环苯扎林hcl为低共熔混合物形式，并且其中所述多个剂量中的一个还包含碱化剂。另一方面，本文中公开的为治疗有需要的受试者的纤维肌痛及其相关的疼痛、睡眠障碍和/或疲劳症状的多变量剂量方法，其包括经粘膜施用：一个或多个第一剂量单位中的2.8毫克环苯扎林hcl，每日施用于受试者，持续约2周；以及一个或多个第二剂量单位中的5.6毫克的环苯扎林hcl，每日施用于受试者，持续时长视需要而定，在2周施用所述一个或多个第一剂量后施用所述一个或多个第二剂量单位，其中环苯扎林hcl为低共熔混合物形式，并且其中所述多个剂量中的一个还包含碱化剂。在一些实施方案中，所述第一剂量单位的环苯扎林hcl为包含75％
±
2％环苯扎林和25％
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2％甘露糖醇的低共熔混合物形式。在一些实施方案中，所述第二剂量单位的环苯扎林hcl为包含75％
±
2％环苯扎林和25％
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2％甘露糖醇的低共熔混合物形式。在本公开的一些实施方案中，所述第一剂量单位的环苯扎林hcl低共熔混合物可以替代地选自65％
±
2％环苯扎林hcl和35％
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2％δ-甘露糖醇低共熔混合物、75％
±
2％环苯扎林hcl和25％
±
2％β-甘露糖醇和65％
±
2％环苯扎林hcl和35％
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2％δ-甘露糖醇低共熔混合物的混合物和包含65％
±
2％环苯扎林hcl和35％
±
2％δ-甘露糖醇低共熔混合物的外层和β-甘露糖醇的内层的颗粒。在本公开的一些实施方案中，所述第一剂量单位的环苯扎林hcl低共熔混合物为65％
±
2％环苯扎林hcl和35％
±
2％δ-甘露糖醇低共熔混合物。在本公开的一些实施方案中，所述第一剂量单位的环苯扎林hcl低共熔混合物为75％
±
2％环苯扎林hcl和25％
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2％β-甘露糖醇和65％
±
2％环苯扎林hcl和35％
±
2％δ-甘露糖醇低共熔混合物的混合物。在本公开的一些实施方案中，所述第一剂量单位的环苯扎林hcl低共熔混合物为包含65％
±
2％环苯扎林hcl和35％
±
2％δ-甘露糖醇低共熔混合物的外层和β-甘露糖醇的内层的颗粒。在本公开的一些实施方案中，所述第二剂量单位的环苯扎林hcl低共熔混合物可
以替代地选自65％
±
2％环苯扎林hcl和35％
±
2％δ-甘露糖醇低共熔混合物、75％
±
2％环苯扎林hcl和25％
±
2％β-甘露糖醇和65％
±
2％环苯扎林hcl和35％
±
2％δ-甘露糖醇低共熔混合物的混合物和包含65％
±
2％环苯扎林hcl和35％
±
2％δ-甘露糖醇低共熔混合物的外层和β-甘露糖醇的内层的颗粒。在本公开的一些实施方案中，所述第二剂量单位的环苯扎林hcl低共熔混合物为65％
±
2％环苯扎林hcl和35％
±
2％δ-甘露糖醇低共熔混合物。在本公开的一些实施方案中，所述第二剂量单位的环苯扎林hcl低共熔混合物为75％
±
2％环苯扎林hcl和25％
±
2％β-甘露糖醇和65％
±
2％环苯扎林hcl和35％
±
2％δ-甘露糖醇低共熔混合物的混合物。在本公开的一些实施方案中，所述第二剂量单位的环苯扎林hcl低共熔混合物为包含65％
±
2％环苯扎林hcl和35％
±
2％δ-甘露糖醇低共熔混合物的外层和β-甘露糖醇的内层的颗粒。另一方面，本文中公开的为治疗有需要的受试者中纤维肌痛及其相关的疼痛、睡眠障碍和/或疲劳症状的多变量剂量方法，其包括经粘膜施用：一个或多个第一剂量单位中的2.8毫克环苯扎林hcl，每日施用于受试者，持续约2周；以及一个或多个第二剂量单位中的5.6毫克的环苯扎林hcl，每日施用于受试者，持续时长视需要而定，在2周施用所述一个或多个第一剂量后施用所述一个或多个第二剂量单位，所述一个或多个剂量单位的每个剂量单位中的环苯扎林hcl为包含75％
±
2％环苯扎林hcl和25％
±
2％甘露糖醇的低共熔混合物形式，并且所述一个或多个剂量单位的每个剂量单位还包含碱化剂。在一些实施方案中，在施用所述一个或多个第一剂量单位后施用所述一个或多个第二剂量单位。在一些实施方案中，在就寝时施用所述一个或多个包含环苯扎林hcl低共熔混合物的剂量单位。在一些实施方案中，每日在就寝时施用包含环苯扎林hcl低共熔混合物的全部剂量单位。在一些实施方案中，所述的经粘膜施用包含舌下、颊粘膜、鼻内或腭粘膜施用。在一些实施方案中，经粘膜施用包含舌下施用。在一些实施方案中，经粘膜施用包含颊粘膜施用。在一些实施方案中，经粘膜施用包含鼻内施用。在一些实施方案中，经粘膜施用包含腭粘膜施用。在一些实施方案中，所述剂型为舌下片、舌下膜剂、液体、舌下散剂或舌下喷雾溶液。在一些实施方案中，所述剂型为舌下片。在一些实施方案中，所述剂型为舌下膜剂。在一些实施方案中，所述剂型为液体。在一些实施方案中，所述剂型为舌下散剂。在一些实施方案中，所述剂型为舌下喷雾溶液。在一些实施方案中，所述的碱化剂选自磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸氢钙、tris缓冲剂、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钾、乙酸钠、柠檬酸二钾、柠檬酸三钾、柠檬酸二钠、柠檬酸三钠、硼酸盐、氢氧化物、硅酸盐、硝酸盐、溶解的氨、一些有机酸的共轭碱(包括碳酸氢盐)和硫化物。在一些实施方案中，所述的碱化剂选自磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸氢钙、tris缓冲剂、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸
甘露糖醇和65％
±
2％环苯扎林hcl和35％
±
2％δ-甘露糖醇低共熔混合物的混合物。在一些实施方案中，本文中公开的是用于治疗被认为患有纤维肌痛及其相关的疼痛、睡眠障碍和/或疲劳症状的组合物，该组合物适合于经粘膜施用并且包含含有65％
±
2％环苯扎林hcl和35％
±
2％δ-甘露糖醇低共熔混合物的外层和β-甘露糖醇的内层的颗粒。在一些实施方案中，所述相关的症状为疼痛、紊乱的睡眠和/或疲劳。在一些实施方案中，所述相关的症状为疼痛。在一些实施方案中，所述相关的症状为紊乱的睡眠。在一些实施方案中，所述相关的症状为疼痛。在一些实施方案中，所述相关的症状为疲劳。
实施例
实施例1.研究设计在美国39个地点进行了纤维肌痛患者的随机、双盲安慰剂对照研究，全样本量为n＝503。将受试者1:1随机分组，并且安慰剂比较臂(n＝255)在就寝时每天一次接受安慰剂，而实验臂(n＝248)在就寝时每天一次通过经粘膜施用以两个剂量单位接受5.6毫克环苯扎林hcl，该环苯扎林hcl为包含75％
±
2％环苯扎林hcl和25％
±
2％甘露醇的低共熔混合物形式并且每个剂量单位还包含碱化剂。所有受试者在前两周接受如上所述的一片2.8毫克环苯扎林hcl或安慰剂，在剩余的12周增加至如上所述的两片2.8毫克环苯扎林hcl(总计5.6毫克)或安慰剂。研究的主要终点为14周，其中实验臂的82.3％和安慰剂臂的83.5％完成了本研究。实施例2.主要和次要终点使用数字评定量表(nrs)，通过每周平均值的每天疼痛日记严重性评分与基线相比的变化(环苯扎林hc1对比安慰剂)，测量了第14周平均疼痛评分的主要结局测量。通过具有次填补的混合模型重复测量分析(具有mi的mmrm)分析了实验臂(ls平均值[se]：-1.9[0.12]单位)对比安慰剂(-1.5[0.12]单位)的每天日记疼痛严重性nrs评分的每周平均值与基线相比的变化(ls平均值[se]差异：-0.4[0.16]单位，p＝0.010)。在第14周和14周研究持续期间，与安慰剂组相比，实验臂中具有疼痛改善(图1、表1和表2)。还使用连续响应者分析(cra)分析了每天日记疼痛，其测量了在百分比疼痛响应者的截止点范围(例如，0％至100％)内的响应者的比例(图2)。统计分析显示，30％反应者分析，实验臂中46.8％，安慰剂臂中34.9％，存在30％或更大的疼痛减轻(逻辑回归；优势比[95％ci]：1.67[1.16，2.40]；p＝0.006)(图2)。与安慰剂组相比，实验臂的更大比例在所有截止点处显示了疼痛减轻的改善，至多》＝95％。表1.主要功效终点
表2.主要终点和次要终点的结果
第14周的关键次要终点包括(1)患者变化的总体印象(pgic)(响应者分析)；(2)纤维肌痛影响问卷-修订版(fiq-r)症状域评分(平均变化)；(3)fiq-r功能域评分(平均变化)，(4)promis睡眠障碍工具t-评分(平均变化)；(5)promis疲劳工具t-评分(平均变化)；以及(6)睡眠质量的每天日记nrs评估(平均变化)(表2)。与安慰剂29.4％相比，pgic的响应者分析趋向于对环苯扎林hcl剂量单位更大比例37.5％的响应者(在第14周评分为“非常显著改善”或“显著改善”)。结果未达到统计学显著性(逻辑回归；优势比[95％ci]：1.44[0.99，2.10]；p＝0.058)。pgic是患者自我评估获益的一般度量，其不与纤维肌痛的任何特定症状关联。实验臂显示了睡眠的标称改善(表2)。与安慰剂(-1.5[0.12]单位)相比，环苯扎林hcl剂量单位(-2.0[0.12]单位)的日记睡眠质量评级标称上是显著的(ls平均差异：-0.6[0.17]单位；p《0.001)。promis睡眠障碍工具，实验臂在t-评分上相对于安慰剂臂也是标称上显著的(ls平均差异：-2.9[0.82]单位；p《0.001)。对日记睡眠评级和promis睡眠障碍工具的效应量分别为0.31和0.32。实验臂在promis疲劳工具t-评分上相对于安慰剂也显示出标称改善(-1.8[0.76]单位；p＝0.018)。通过纤维肌痛影响问卷-修订版(fiq-r)研究了环苯扎林hcl剂量单位的综合征活性。实验臂在症状域(-4.3[1.60]单位；p＝0.007)和功能域(-4.4[1.69]单位；p＝0.009)这两方面相对于安慰剂臂均显示出标称改善。实施例3.安全性结果本公开的环苯扎林hcl剂量单位耐受良好。在实验臂中，施用部位反应是最常见所报告的不良事件，包括舌/口麻木、舌/口疼痛和/或不适、味觉受损和舌/口麻刺感，其在实验臂中比在安慰剂臂中更高(表3)。舌/口麻木或麻刺感和味觉受损是暂时与剂量施用相关的局部效应，并且在大多数情况下瞬时表达(《60分钟)。在任一臂中以5.0％或更高的比率发生的唯一系统性治疗紧急不良事件是实验臂中5.6％的瞌睡/镇静，这与市售口服环苯扎林的已知副作用一致。与3.9％的安慰剂接受者相比，不良事件导致8.9％的接受环苯扎林hcl剂量单位的受试者过早研究中断。在本研究中总计存在7个严重不良事件，其中无一被视为与研究产品相关；安慰剂臂中5个，实验臂中2个。在实验臂中的2个中，1个是导致多处骨折的机动车辆事故，而另一个是继发于感染的肺炎。表3.安全性和不良事件
实施例4.治疗紧急不良事件的更详细分析将不良事件的更详细分析报告在表4中。在实验臂中，口腔不良事件是通常报告的治疗紧急不良事件(teae)，包括口腔感觉减退、口腔感觉异常、味觉障碍、舌痛和口干，其在实验臂中比在安慰剂臂中更高。口腔teae的发生率在环苯扎林hcl剂量单位组中为40.7％，在安慰剂组中为9.0％。口腔感觉减退是最常见的不良事件，从未被评级为严重，但仅导致一次中断。镇静和疲劳是实验比中以3.6％的比率发生的唯一系统性治疗紧急不良事件。与安慰剂接受者的3.9％相比，不良事件导致8.9％的接受环苯扎林hcl剂量单位的受试者过早中断研究。表4.治疗紧急不良事件