1.本发明涉及可用于治疗癌症和/或癌症相关疾病的单一制剂和组合疗法。具体地，本发明涉及包含bcmax cd3双特异性抗体的单一制剂和组合疗法。
背景技术：
2.b细胞成熟抗原(bcma、cd269或tnfrsf17)是肿瘤坏死因子受体(tnfr)超家族的成员。在含有t(4；16)易位的人类恶性t细胞淋巴瘤中鉴定出bcma。该基因在b细胞谱系中选择性表达，在成浆细胞和浆细胞、抗体分泌细胞中表达最高。bcma结合两种配体，即，b细胞活化因子(baff)(也被称为b淋巴细胞刺激物(blys)和apol相关白细胞表达配体(tall-1))和增殖诱导配体(april)，亲和力分别为1μm和16nm。april或baff与bcma的结合促进了涉及产生细胞存活和增殖信号的nf-κb、elk-1、c-jun n-末端激酶和p38丝裂原活化蛋白激酶的信号级联放大。bcma还在恶性b细胞和若干种涉及b淋巴细胞的癌症上表达，这些癌症包括多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、霍奇金氏淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。在涉及成浆细胞的自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮(sle)和类风湿性关节炎)中，bcma表达抗体产生细胞分泌攻击自身的自身抗体。bcma还在多发性骨髓瘤患者的外周血液中以可溶性形式(即可溶性bcma或sbcma)存在，并且可能导致bcma特异性疗法的下降。目前正在开发若干种bcma特异性疗法，然而，多发性骨髓瘤仍然是一种无法治愈的疾病，并且几乎所有患者都对这些制剂产生抗性并最终复发。
3.程序性死亡1(pd-1)受体以及pd-1配体1和2(分别为pd-l1和pd-l2)在免疫调控中起着不可或缺的作用。pd-1在活化的t细胞上表达，被由基质细胞、肿瘤细胞或二者表达的pd-l1(也被称为b7-h1)和pd-l2活化，从而引发t细胞死亡和局部性免疫抑制(dong et al.,nat med 1999；5:1365-69；freeman et al.j exp med 2000；192:1027-34)，潜在地为肿瘤的发展和生长提供免疫耐受环境。相反，在非临床动物模型中，这种相互作用的抑制可以增强局部t细胞应答并且介导抗肿瘤活性(iwai y,et al.proc natl acad sci usa2002；99:12293-97)。存在若干种抑制pd-1与其配体pd-l1和pd-l2中的一种或两种之间的相互作用的抗体，目前正在开发用于治疗癌症。
4.notch通路是一种保守的信号传导通路，其有助于细胞命运确定、增殖、血管生成和凋亡。notch通路的独特特征在于配体(jagged-1、2和delta-1、3、4)和受体(notch-1、2、3、4)都是i型膜蛋白。在细胞与细胞直接接触之后，notch受体被γ-分泌酶裂解，从而释放细胞内结构域(nicd)，其易位到细胞核中以调节转录。γ-分泌酶抑制剂(gsi)已被开发用于多种疾病，如阿尔茨海默病和癌症。
5.仍然需要改进的疗法来治疗癌症和/或癌症相关疾病，如多发性骨髓瘤。此外，需要比现有疗法具有更大疗效的疗法。本发明的优选组合疗法示出了比单独用任一治疗药物的治疗更大的疗效。
技术实现要素：
6.本发明涉及疗法，包括用于治疗癌症和/或癌症相关疾病的组合疗法。本文提供了在对象中治疗癌症和/或癌症相关疾病的方法。还提供了在具有恶性细胞的对象中抑制肿瘤生长或进展的方法。还提供了在对象中抑制恶性细胞的转移的方法。还提供了在具有恶性细胞的对象中诱导肿瘤消退的方法。
7.本文公开了在对象中治疗癌症和/或癌症相关疾病的方法，其包括向所述对象施用包含第一治疗药物和第二治疗药物的组合疗法。本文公开的发明进一步涉及一种药剂，其包含用于在对象中治疗癌症和/或癌症相关疾病的第一治疗药物和第二治疗药物。本发明进一步涉及用于在对象中治疗癌症和/或癌症相关疾病的第一治疗药物，其中所述第一治疗药物与第二治疗药物组合施用。
8.在一些方面，所述第一治疗药物是b细胞成熟抗原(bcma)特异性治疗药物。在一些方面，所述第二治疗药物是抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体、免疫调节剂或γ分泌酶抑制剂(gsi)。
9.在一些方面，所述第一治疗药物是bcma双特异性抗体。在一些方面，所述第二治疗药物是抗pd-1抗体。在另一方面，所述第二治疗药物是抗pd-l1抗体。在另一方面，所述第二治疗药物是免疫调节剂。在另一方面，所述第二治疗药物是gsi。
10.在一些方面，所述第一治疗药物是bcma双特异性抗体，并且所述第二治疗药物是抗pd-1抗体。在另一方面，所述第一治疗药物是bcma双特异性抗体，并且所述第二治疗药物是抗pd-l1抗体。在另一方面，所述第一治疗药物是bcma双特异性抗体，并且所述第二治疗药物是免疫调节剂。在另一方面，所述第一治疗药物是bcma双特异性抗体，并且所述第二治疗药物是gsi。
11.在一些方面，所述组合疗法进一步包含第三、第四或第五治疗药物。在一些方面，所述组合疗法进一步包含化学治疗药物。在一些方面，向所述对象同时、单独或顺序地施用治疗药物。
12.在一些方面，所述bcma双特异性抗体是pf-06863135，所述抗pd-1抗体是萨善利单抗，所述免疫调节剂是来那度胺或泊马度胺，和/或所述gsi是nirogacestat或其药物上可接受的盐。在一个方面，所述bcma双特异性抗体是pf-06863135。在一个方面，所述抗pd-1抗体是萨善利单抗。在一个方面，所述免疫调节剂是来那度胺。在另一方面，所述免疫调节剂是泊马度胺。在一个方面，所述gsi是nirogacestat或其药物上可接受的盐。
13.在一些方面，以静脉内(iv)、皮下(sc)或口服剂量向对象施用至少一种治疗药物。
14.在一些方面，以以下的剂量向对象施用至少一种治疗药物：约0.01μg/kg、0.02μg/kg、0.03μg/kg、0.04μg/kg、0.05μg/kg、0.06μg/kg、0.07μg/kg、0.08μg/kg、0.09μg/kg、0.1μg/kg、0.2μg/kg、0.3μg/kg、0.4μg/kg、0.5μg/kg、0.6μg/kg、0.7μg/kg、0.8μg/kg、0.9μg/kg、1μg/kg、2μg/kg、3μg/kg、4μg/kg、5μg/kg、6μg/kg、7μg/kg、8μg/kg、9μg/kg、10μg/kg、15μg/kg、20μg/kg、25μg/kg、30μg/kg、35μg/kg、40μg/kg、45μg/kg、50μg/kg、60μg/kg、70μg/kg、80μg/kg、90μg/kg、100μg/kg、110μg/kg、120μg/kg、130μg/kg、140μg/kg、150μg/kg、200μg/kg、250μg/kg、300μg/kg、400μg/kg、500μg/kg、600μg/kg、700μg/kg、800μg/kg、900μg/kg、1000μg/kg、1200μg/kg或1400μg/kg或更高。
15.在一些方面，以以下的剂量向对象施用至少一种治疗药物：约1mg/kg至约1000mg/
kg、约2mg/kg至约900mg/kg、约3mg/kg至约800mg/kg、约4mg/kg至约700mg/kg、约5mg/kg至约600mg/kg、约6mg/kg至约550mg/kg、约7mg/kg至约500mg/kg、约8mg/kg至约450mg/kg、约9mg/kg至约400mg/kg、约5mg/kg至约200mg/kg、约2mg/kg至约150mg/kg、约5mg/kg至约100mg/kg、约10mg/kg至约100mg/kg或约10mg/kg至约60mg/kg；或
16.在一些方面，以以下的固定剂量向对象施用至少一种治疗药物：约0.05μg、0.2μg、0.5μg、1μg、10μg、100μg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、350mg、700mg、750mg、800mg、900mg、1000mg或1500mg或更高。
17.在一些方面，以以下方式向对象施用至少一种治疗药物：至少每天一次、一天一次、一天两次、一天三次、一天四次、每两天一次、每三天一次，一周一次、每两周一次、每三周一次，每四周一次、每30天一次、每五周一次、每六周一次、一月一次、每两个月一次、每三个月一次或每四个月一次。
18.在一些方面，所述癌症和/或癌症相关疾病是b细胞相关癌症和/或癌症相关疾病。在一些方面，所述b细胞相关癌症和/或癌症相关疾病选自多发性骨髓瘤、恶性浆细胞赘生物、淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、结节性淋巴细胞显性霍奇金氏淋巴瘤、卡勒氏病和髓性白血病、浆细胞白血病、骨和髓外浆细胞瘤伴多发性骨髓瘤、实体性骨和髓外浆细胞瘤、意义未明的单克隆丙种球蛋白病(mgus)、阴燃性骨髓瘤、轻链淀粉样变性、骨硬化性骨髓瘤，b细胞淋巴球性白血病、毛细胞白血病、b细胞非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)、急性髓性白血病(aml)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、急性淋巴细胞性白血病(all)、慢性髓性白血病(cml)、滤泡性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、边缘带淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、前体b淋巴母细胞淋巴瘤、髓性白血病、华氏巨球蛋白血症、弥漫性大b细胞淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、小细胞淋巴细胞性淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大b细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、边缘带b细胞淋巴瘤、脾边缘带淋巴瘤，血管内大b细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤，淋巴瘤样肉芽肿病、富含t细胞/组织细胞的大b细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性皮肤弥漫性大b细胞性淋巴瘤(支腿式)、老年人ebv阳性弥漫性大b-细胞淋巴瘤、与炎症相关的弥漫性大b-细胞淋巴瘤、alk阳性大b-细胞性淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、hhv8相关多中心castleman病中出现的大b细胞淋巴瘤、介于弥漫性大b细胞性淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间的特征未分类的b细胞淋巴瘤、介于弥漫性大b-细胞淋巴瘤与和经典型霍奇金淋巴瘤之间的特征未分类的b-细胞淋巴瘤，以及其他b-细胞相关淋巴瘤。在一些方面，所述b细胞相关癌症是多发性骨髓瘤。在某些方面，所述多发性骨髓瘤是复发性/难治性多发性骨髓瘤。
19.本文还提供了在对象中治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向所述对象施用包含第一治疗药物和第二治疗药物的组合疗法，其中所述第一治疗药物是b细胞成熟抗原(bcma)双特异性抗体，并且所述第二治疗药物是抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体、免疫调节剂或γ分泌酶抑制剂(gsi)。本文还提供了用于在对象中治疗多发性骨髓瘤的方法的第一治疗药物，其中所述第一治疗药物是b细胞成熟抗原(bcma)双特异性抗体，并且与选自抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体、免疫调节剂或γ分泌酶抑制剂(gsi)的第二治疗药物组合施用。在一些方面，所
述第一治疗药物是bcma双特异性抗体，并且所述第二治疗药物是抗pd-1抗体。在另一方面，所述第一治疗药物是bcma双特异性抗体，并且所述第二治疗药物是抗pd-l1抗体。在另一方面，所述第一治疗药物是bcma双特异性抗体，并且所述第二治疗药物是免疫调节剂。在另一方面，所述第一治疗药物是bcma双特异性抗体，并且所述第二治疗药物是gsi。
20.还提供了在对象中治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向所述对象施用包含第一治疗药物和第二治疗药物的组合疗法，其中所述第一治疗药物是pf-06863135，并且所述第二治疗药物是萨善利单抗。
21.还提供了在对象中治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向所述对象施用包含第一治疗药物和第二治疗药物的组合疗法，其中所述第一治疗药物是pf-06863135，并且所述第二治疗药物是来那度胺。
22.还提供了在对象中治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向所述对象施用包含第一治疗药物和第二治疗药物的组合疗法，其中所述第一治疗药物是pf-06863135，并且所述第二治疗药物是泊马度胺。
23.还提供了在对象中治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向所述对象施用包含第一治疗药物和第二治疗药物的组合疗法，其中所述第一治疗药物是pf-06863135，并且所述第二治疗药物是nirogacestat。
24.还提供了在对象中治疗癌症的方法，其包括根据给药方案向所述对象施用pf-06863135。
25.在一些实施方案中，所述给药方案是：
26.(a)0.1、0.3、1、3、10、30、50或100μg/kg每周一次(q1w)静脉内(iv)。
27.(b)0.1、0.3、1、3、10、30、50或100μg/kg每两周一次(q2w)iv；
28.(c)约0.5至10q1w iv或q2w iv；
29.(d)约0.5、1、2、3、4、5、6、7、7.5或8q1w iv或q2v iv。
30.(e)约0.5、1、2、3、4、5、6、7.5或8q1w iv的单一预注给药(priming dosing)的预注给药持续一周，随后约6、7、7.5、8、9或10q1w iv或q2w iv的第一治疗给药，其中预注给药小于所述治疗给药中的单一剂量；或
31.(f)约0.5、1、2、3、4、5、6、7、7.5或8q1w iv的单一预注给药的预注给药持续一周，随后约6、7、7.5、8、9或10q1w iv的第一治疗给药持续2至20、21、22、23、24、25至46、47或48周，随后约6、7、7.5、8、9或10q2w iv的第二治疗给药，其中所述预注给药小于所述第一治疗给药中的单一剂量。
32.在本发明的另一方面，所述给药方案是
33.(a)80、130、215、360、600或1000μg/kg q1w皮下(sc)；
34.(b)80、130、215、360、600或1000μg/kg q2w sc；
35.(c)约16至80q1w sc或q2w sc；
36.(d)约16至20、40至44或76至80q1w sc；
37.(e)约16至20、40至44或76至80q2w sc；
38.(f)约40q1w sc或q2w sc；
39.(g)约44q1w sc或q2w sc；
40.(h)约76q1w sc或q2w sc；
41.(i)约80q1w sc或q2w sc；
42.(j)约44q1w sc的预注给药持续1-4周，或约32q1w sc的预注给药持续1-4周，随后约76q1w sc或q2w sc的第一治疗给药；
43.(k)约40q1w sc的预注给药持续1-4周，随后约80q1w sc或q2w sc的第一治疗给药；
44.(l)约44q1w sc的预注给药持续1-4周，或约32q1w sc的预注给药持续1-4周，随后约76q1w sc的第一治疗给药持续2至20、21、22、23、24、25至46、47或48周，随后约76q2w sc的第二治疗给药；
45.(m)约40q1w sc的预注给药持续1-4周，随后约80q1w sc的第一治疗给药持续2至20、21、22、23、24、25至46、47或48周，随后约80q2w sc的第二治疗给药；
46.(n)约44q1w sc的预注给药持续1周，随后约76q1w sc或q2w sc的第一治疗给药；
47.(o)约32q1w sc的预注给药持续1周，随后约76q1w sc或q2w sc的第一治疗给药；
48.(p)约40q1w sc的预注给药持续1周，随后约80q1w sc或q2w sc的第一治疗给药；
49.(q)约44q1w sc的预注给药持续1周，随后约76q1w sc的第一治疗给药持续2至20、21、22、23、24、25至46、47或48周，随后约76q2w sc的第二治疗给药；
50.(r)约44q1w sc的预注给药持续1周，随后约76q1w sc的第一治疗给药持续23周，随后约76q2w sc的第二治疗给药；
51.(s)约44q1w sc的预注给药持续1周，随后约76q1w sc的第一治疗给药持续24周，随后约76q2w的第二治疗给药
52.(t)约32q1w sc的预注给药持续1周，随后约76q1w sc的第一治疗给药持续2至20、21、22、23、24、25至46、47或48周，随后约76q2w sc的第二治疗给药；
53.(u)约40q1w sc的预注给药持续1周，随后约80q1w sc的第一治疗给药持续2至20、21、22、23、24、25至46、47或48周，随后约80q2w sc的第二治疗给药；或
54.(v)约40q1w sc的预注给药持续1周，随后约80q1w的第一治疗给药持续23或24周，随后约80q2w sc的第二治疗给药。
55.在一些实施方案中，以44q1w sc、40q1w sc或32q1w sc的单一预注给药施用预注给药持续仅一周。
56.还提供了在对象中治疗癌症的方法，其包括向所述对象施用pf06863135，(a)在第1周约32sc或约44sc的单一预注给药，或在第1周约12sc的第一预注给药和约32sc的第二预注给药二者，以及(b)开始于第2周的约76q1w sc的第一治疗给药，其中第1周、第2周和任何随后的周是指向所述对象施用pf06863135时的第一周、第二周和任何随后的周，并且将pf6863135作为包含pf06863135的药物产品施用于所述对象。
57.在一些实施方案中，在第1周向所述对象施用约44sc的单一预注给药的pf06863135。在一些实施方案中，在第1周的第1天向所述对象施用约12sc的第一预注给药，并且在第1周第4天施用约32sc的第二预注给药。
58.在一些实施方案中，所述方法进一步包括从第25周或者第7周期的第一周开始以约76q2w sc的第二治疗给药向所述对象施用pf06863135，其中施用所述第一治疗给药中的pf06863135直至第24周结束或第6周期结束，其中周期为28天，并且第1周期、第2周期和随后的周期是指向所述对象施用pf06863135时的第一周期、第二周期和随后的周期。
59.在一些实施方案中，以所述约76q1w sc的第一治疗给药向所述对象施用pf06863135，并且在接受此种第一治疗给药的至少23周之后，以约76q2w的第二治疗给药向所述对象施用pf06863135或继续以所述第一治疗给药向所述对象施用pf06863135。在一些实施方案中，根据药物产品的相应监管标签或根据所述对象的应答，在所述对象接受至少23周的第一治疗给药之后，以所述第二治疗给药向所述对象施用pf06863135。在一些实施方案中，在所述对象接受至少23周的第一治疗给药之后，继续以所述第一治疗给药向所述对象施用pf06863135，除非所述对象在接受至少六个周期的治疗之后，所述对象已展示出imwg应答为部分应答或更好，并且应答持续至少一个月、至少两个月、至少三个月、至少一个周期、至少两个周期或至少三个周期，并且每个周期为28天，并且第一个周期开始于向所述对象施用pf06863135的单一预注给药或第一预注给药的当天。
60.还提供了在对象中治疗癌症的方法，其包括根据以下给药方案向所述对象施用pf-06863135：
61.(a)约32q1w sc的预注给药持续1周，随后约44q1w sc的第一治疗给药；
62.(b)约32q1w sc的预注给药持续1周，随后约44q2w sc的第一治疗给药；
63.(c)约32q1w sc的预注给药持续1周，随后约44q1w sc的第一治疗给药持续2至20、21、22、23、24、25至46、47或48周，以及约44q2w sc的第二治疗给药；或
64.(d)约32q1w sc的预注给药持续1周，随后约44q1w sc的第一治疗给药持续23或24周，以及约44q2w sc的第二治疗给药。
65.在一些实施方案中，以约32q1w sc的预注给药向所述对象施用pf-06863135持续1周，随后约44q1w sc的第一治疗给药。在一些实施方案中，以约32q1w sc的预注给药向所述对象施用pf-06863135持续1周，随后约44q1w sc的第一治疗给药持续23或24周，随后约44q2w sc的第二治疗给药。
66.还提供了在对象中治疗癌症的方法，其包括向所述对象皮下施用pf-06863135，持续23、24或25周的第一治疗给药，随后第二治疗给药。
67.在一些实施方案中，所述第一治疗给药为约4q1w，并且所述第二治疗给药为约4q1w或约4q2w。在一些实施方案中，所述第一治疗给药为约12q1w，并且所述第二治疗给药为约12q1w或约12q2w。在一些实施方案中，所述第一治疗给药为约24q1w，并且所述第二治疗给药为约24q1w或约24q2w。在一些实施方案中，所述第一治疗给药为约32q1w，并且所述第二治疗给药为约32q1w或约32q2w。在一些实施方案中，所述第一治疗给药为约44q1w，并且所述第二治疗给药为约44q1w或约44q2w。在一些实施方案中，所述第一治疗给药为约76q1w，并且所述第二治疗给药为约76q1w或约76q2w。在一些实施方案中，所述第一治疗给药为约4q1w，并且所述第二治疗给药为约4q2w。在一些实施方案中，所述第一治疗给药为约12q1w，并且所述第二治疗给药为约12q2w。在一些实施方案中，所述第一治疗给药为约24q1w，并且所述第二治疗给药为约24q2w。在一些实施方案中，所述第一治疗给药为约32q1w，并且所述第二治疗给药为约32q2w。在一些实施方案中，所述第一治疗给药为约44q1w，并且所述第二治疗给药为约44q2w。在一些实施方案中，所述第一治疗给药为约76q1w，并且所述第二治疗给药为约76q2w。
68.在一些实施方案中，如果所述第一治疗给药的给药量为32或更高，所述方法进一步包括以预注给药向所述对象施用pf06863135，并且施用所述预注给药持续一周，则在紧
接施用所述预注给药的一周之后的一周内施用所述第一治疗给药中的第一剂量。在一些实施方案中，所述预注给药为单一预注给药，并且所述单一预注给药为约24。在一些实施方案中，所述预注给药包括约4的第一预注给药和约20的第二预注给药，并且在两个不同日期施用所述两种预注给药并在施用所述第二预注给药之前施用所述第一预注给药。在一些实施方案中，所述预注给药包括约8的第一预注给药和约16的第二预注给药，并且在两个不同日期施用所述两种预注给药并在施用所述第二预注给药之前施用所述第一预注给药。在一些实施方案中，所述预注给药包括约12的第一预注给药和约12的第二预注给药，并且在两个不同日期施用所述两种预注给药并在施用所述第二预注给药之前施用所述第一预注给药。在一些实施方案中，所述预注给药包括约8的第一预注给药和约24的第二预注给药，并且在两个不同日期施用所述两种预注给药并在施用所述第二预注给药之前施用所述第一预注给药。在一些实施方案中，所述预注给药包括约4的第一预注给药和约28的第二预注给药，并且在两个不同日期施用所述两种预注给药并在施用所述第二预注给药之前施用所述第一预注给药。
69.在一些实施方案中，向所述对象施用所述第二治疗给药的pf06863135持续6至18个周期，其中周期为21天或28天，此后，向所述对象皮下施用pf06863135的第三治疗给药。在一些实施方案中，所述第三治疗给药为约4q2w或约4q4w。在一些实施方案中，所述第三治疗给药为约12q2w或约12q4w。在一些实施方案中，所述第三治疗给药为约24q2w或约24q4w。在一些实施方案中，所述第三治疗给药为约32q2w或约32q4w。在一些实施方案中，所述第三治疗给药为约44q2w、约44q4w。在一些实施方案中，所述第三治疗给药为约76q2w或约76q4w。
70.在一些实施方案中，所述第一治疗给药为约4q1w，所述第二治疗给药为约4q2w，并且所述第三治疗给药为或约4q4w。在一些实施方案中，所述第一治疗给药为约12q1w，所述第二治疗给药为约12q2w，并且所述第三治疗给药为或约12q4w。在一些实施方案中，所述第一治疗给药为约24q1w，所述第二治疗给药为约24q2w，并且所述第三治疗给药为约32q4w。在一些实施方案中，所述第一治疗给药为约32q1w，所述第二治疗给药为约32q2w，并且所述第三治疗给药为约24q4w。在一些实施方案中，所述第一治疗给药为约44q1w，所述第二治疗给药为约44q2w，并且所述第三治疗给药为或约44q4w。在一些实施方案中，所述第一治疗给药为约76q1w，所述第二治疗给药为约76q2w，并且所述第三治疗给药为或约76q4w。
71.还提供了在对象中治疗癌症的方法，其包括向对象施用pf-06863135
72.(a)约32至约76q1w sc的第一治疗给药，在第1周开始；或
73.(b)第1周期间的预注给药和在第2周开始的第一治疗给药，其中所述预注给药为(i)约4sc至约32sc的第一预注给药和约12sc至约44sc的第二预注给药，其中在第1周顺序地施用所述第一预注给药和所述第二引预注给药，或(ii)约24至约44sc的单一预注给药，并且其中所述第一治疗给药为约32至约76q1w sc或约32至约152q2w sc，在第2周开始，并且其中所述第一治疗给药的给药量高于相应的单一预注给药、第一预注给药和第二预注给药中的每一个的给药量；
74.其中第1周、第2周和任何随后的周分别是指向所述对象施用pf06863135时的第一周、第二周和任何随后的周，并且将pf06863135作为包含pf06863135的药物产品施用于所述对象。
75.在一些实施方案中，在第1周向所述对象施用约24sc、约32sc或约44sc的单一预注给药的预注给药。在一些实施方案中，在第1周向所述对象施用约12sc的第一预注给药和约32sc的第二预注给药的预注给药。在一些实施方案中，在第1周期间向所述对象施用约4、约8、约12或约24的单一预注给药的预注给药。在一些实施方案中，向所述对象施用第一预注给药和第二预注给药的预注给药。在一些实施方案中，所述第一预注给药为约4，并且所述第二预注给药约20。在一些实施方案中，所述第一预注给药为约8，并且所述第二预注给药约16。在一些实施方案中，所述第一预注给药为约12，并且所述第二预注给药约12。在一些实施方案中，所述第一预注给药为约8，并且所述第二预注给药约24。
76.在一些实施方案中，所述第一治疗给药为约32q1w sc或约32q2w sc。在一些实施方案中，所述第一治疗给药为约44q1w sc或约44q2w sc。在一些实施方案中，向所述对象施用所述第一治疗给药直至至少第1周期结束或直至至少第6周期结束，其中周期为21天或28天，第1周期开始于第1周的第1天、第2周的第1天或第3周的第1天，并且第1周期、第2周期和随后的周期分别是指向所述对象施用pf06863135时的第一周期、第二周期和随后的周期。
77.在一些实施方案中，所述方法进一步包括在所述对象不再处于所述第一治疗给药之后，以约32至约152q2w sc、约32至约152q3w sc或约32至约152q4w sc的第二治疗给药向所述对象施用pf06863135，其中所述第二治疗给药的给药频率小于相应第一治疗给药的给药频率，或所述第二治疗给药的给药量低于所述第一治疗给药的给药量。在一些实施方案中，其中在向所述对象施用所述第一治疗给药直至至少第6周期结束之后，向所述对象施用pf06863135的第二治疗给药代替所述第一治疗给药，或可以继续向所述对象施用所述第一治疗给药，并且其中所述第二治疗给药为约32至约152q2w sc、约32至约152q3w sc或约32至约152q4w sc，其中所述第二治疗给药的给药频率小于所述第一治疗给药的给药频率，或所述第二治疗给药的给药量低于所述第一治疗给药的给药量。在一些实施方案中，其中(i)所述第一治疗给药为约32q1w sc，并且所述第二治疗给药为约32q2w sc、32q3w sc、32q4w sc、44q2w sc、44q3wsc、44q4w sc、76q3w sc、76mg q4w sc、116q4w sc或152q4w sc，或(ii)所述第一治疗给药为约32q2w sc，并且所述第二治疗给药为约32q3w sc、32q4w sc、44q3w sc、44q4w sc、76q3w sc、76q4w sc、116q4w sc或152q4w sc。在一些实施方案中，其中(i)所述第一治疗给药为约44q1w sc，并且所述第二治疗给药为约44q2w sc、44q3w sc、44q4w sc、76q2w sc、76q3w sc、76mg q4w sc、116q4w sc或152q4w sc，或(ii)所述第一治疗给药为约44q2w sc，并且所述第二治疗给药为约32q2w sc、44q3w sc、76q3w sc、116q3w sc、152q3w sc、32q4wsc、44q4w sc、76q4w sc、116q4w sc或约152q4w sc。在一些实施方案中，根据药物产品的相应监管标签向所述对象施用所述第二治疗给药。在一些实施方案中，根据所述对象对所述第一治疗给药的应答，向所述对象施用所述第二治疗给药。在一些实施方案中，继续向所述对象施用所述第一治疗给药，除非在所述对象处于所述第一治疗给药的同时，所述对象已展示出imwg应答为部分应答或更好，并且应答持续至少一个月、至少两个月、至少三个月、至少一个周期、至少两个周期或至少三个周期。
78.在一些实施方案中，所述第一治疗给药为(i)约76q1w sc，(ii)约76q2w sc，或(iii)约76q1w sc持续三周，随后约116q1w sc，或(iv)约76q1w sc持续三周，随后约152q1w sc。一些实施方案中，向所述对象施用所述第一治疗给药直至至少第1周期结束、至少第3周期结束或至少第6周期结束，其中周期为21天或28天，并且第1周期开始于第1周的第1天、第
2周的第1天或第3周的第1天，并且第1周期、第2周期和随后的周期分别是指向所述对象施用pf06863135时的第一周期、第二周期和随后的周期。在一些实施方案中，所述方法进一步包括在所述对象不再处于所述第一治疗给药之后，以约44至约152q2w sc、约44至约152q3w sc或约44至约152q4w sc的第二治疗给药向所述对象施用pf06863135，其中所述第二治疗给药的给药频率小于所述第一治疗给药的给药频率，或所述第二治疗给药的给药量低于所述第一治疗给药的给药量。在一些实施方案中，其中在向所述对象施用所述第一治疗给药直至至少第6周期结束之后，向所述对象施用约44至约152q2w sc、约44至约152q3w sc或约44至约152q4w sc的第二治疗给药代替所述第一治疗给药，或可以继续向所述对象施用所述第一治疗给药，其中所述第二治疗给药的给药频率小于相应第一治疗给药的给药频率，或所述第二治疗给药的给药量低于所述第一治疗给药的给药量。在一些实施方案中，所述第一治疗给药为约76q1w sc，并且所述第二治疗给药为约44q2w sc、约76q2wsc、约116q2w sc、约152q2w sc、约44q3w sc、约76q3w sc、约116q3w sc、约152q3w sc、约44q4w sc、约76q4w sc、约116q4w sc或约152q4w sc。在一些实施方案中，所述第一治疗给药为约76q2w sc，并且所述第二治疗给药为约44q2w sc、约44q3w sc、约76q3w sc、约116q3w sc、约152q3w sc、约44q4wsc、约76q4w sc、约116q4w sc或约152q4w sc。在一些实施方案中，所述第一治疗给药为约76q1w，所述第二治疗给药为约76q2w。在一些实施方案中，所述第一治疗给药为约76q2w，所述第二治疗给药为约76q4w。在一些实施方案中，根据药物产品的相应监管标签向所述对象施用所述第二治疗给药。在一些实施方案中，根据所述对象对所述第一治疗给药的应答，向所述对象施用所述第二治疗给药。在一些实施方案中，如果在所述对象处于所述第一治疗给药的同时，所述对象已展示出imwg应答为部分应答或更好，并且应答持续至少一个月、至少两个月、至少三个月、至少一个周期、至少两个周期或至少三个周期，则向所述对象施用所述第二治疗给药。
79.在一些实施方案中，以所述第一治疗给药向所述对象施用pf06863135直至第1周期结束，随后所述第二治疗给药，其中周期为21天或28天，第1周期开始于第1周的第1天或第2周的第1天或第3周的第1天，并且第1周期、第2周期和随后的周期分别是指向所述对象施用pf06863135时的第一周期、第二周期和随后的周期。在一些实施方案中，施用所述第二治疗给药直至至少第6周期结束，并且此后向所述对象施用约76至约152q3w sc或约76至约152q4w sc的第三治疗给药代替所述第二治疗给药，或继续向所述对象施用所述第二治疗给药。在一些实施方案中，施用所述第二治疗给药直至至少第6周期结束，并且此后施用约76至约152q3w sc或约76至约152q4w sc的第三治疗给药。在一些实施方案中，施用所述第二治疗给药直至第6周期结束，所述第三治疗给药中的第一剂量在第7周期开始，并且所述第三治疗给药为116q4w sc或152q4w sc。在一些实施方案中，根据药物产品的相应监管标签或根据所述对象的应答，在所述对象接受所述第二治疗给药直至至少第6周期之后，以所述第三治疗给药向所述对象施用pf06863135。在一些实施方案中，继续以所述第二治疗给药向所述对象施用pf06863135直至至少第6周期，除非在所述对象处于所述第二治疗给药的同时，所述对象已展示出imwg应答为部分应答或更好，并且应答持续至少一个月、至少两个月、至少三个月、至少一个周期、至少两个周期或至少三个周期。在一些实施方案中，所述第一治疗给药为约76q1w sc，所述第二治疗给药为约116q2w sc，并且所述第三治疗给药为约116q4w sc。在一些实施方案中，所述第一治疗给药为约76q1w sc，所述第二治疗给药为
约152q2w sc，并且所述第三治疗给药为约152q4w sc。
80.在一些实施方案中，所述方法包括向所述对象施用约32q1w的第一治疗给药持续23、24或25周，随后约32q1w或约32q2w的第二治疗给药持续6至18个周期，随后约32q2w或约32q4w的第三治疗给药，其中周期为21或28天。在一些实施方案中，所述第二治疗给药为约32q2w，并且所述第三治疗给药为约32q4w。
81.在一些实施方案中，所述方法包括向所述对象施用约44q1w的第一治疗给药持续23、24或25周，随后约44q1w或约44q2w的第二治疗给药持续6至18个周期，随后约44q2w或约44q4w的第三治疗给药，其中周期为21或28天。在一些实施方案中，所述第二治疗给药为约44q2w，并且所述第三治疗给药为约44q4w。
82.在一些实施方案中，所述方法包括向所述对象施用约76q1w的第一治疗给药持续23、24或25周，随后约76q1w或约76q2w的第二治疗给药持续6至18个周期，随后约76q2w或约76q4w的第三治疗给药，其中周期为21或28天。在一些实施方案中，所述第二治疗给药为约76q2w，并且所述第三治疗给药为约76q4w。
83.在一些实施方案中，所述方法包括向所述对象施用约116q1w的第一治疗给药持续23、24或25周，随后约116q1w或约116q2w的第二治疗给药持续6至18个周期，随后约116q2w或约116q4w的第三治疗给药，其中周期为21或28天。在一些实施方案中，所述第二治疗给药为约116q2w，并且所述第三治疗给药为约116q4w。
84.在一些实施方案中，所述方法包括向所述对象施用约152q1w的第一治疗给药持续23、24或25周，随后约152q1w或约152q2w的第二治疗给药持续6至18个周期，随后约152q2w或约152q4w的第三治疗给药，其中周期为21或28天。在一些实施方案中，所述第二治疗给药为约152q2w，并且所述第三治疗给药为约152q4w。
85.在一些实施方案中，当所述对象处于pf06863135的q1w或q3w给药频率时，周期为21天，并且当所述受试人处于pf06863135的q2w或q4w给药频次时，周期为28天。在一些实施方案中，除非患者处于pf06863135的q3w给药频率，否则周期为28天。在一些实施方案中，当所述对象处于所述第一治疗给药时，在第1周期中并且直至最后一个周期结束，周期为21天。
86.还提供了治疗癌症的方法，其包括根据如下所示的给药计划向对象施用elranatamab(pf06863135)，并且其中所述给药计划由周数、给药量和对应于每个周数的给药频率来描述：
87.(a)
[0088][0089]
(b)
[0090][0091]
(c)
[0092][0093]
(d)
[0094][0095]
(e)
[0096][0097]
或(f)
[0098][0099]
其中当给药量在第1周期间为12加32时，在一天施用12的给药量，随后在另一天施用32的给药量，其中a加b为4(a)加20(b)、8(a)加16(b)、12(a)加12(b)或8(a)加24(b)，并且其中当给药量在第1周期间为a加b时，在一天施用a的给药量，随后在另一天施用b的给药量。
[0100]
在一些实施方案中，根据如下所示的给药计划向所述对象施用elranatamab(pf06863135)，
[0101]
(a)
[0102][0103]
(b)
[0104][0105]
(c)
[0106][0107]
(d)
[0108][0109]
(e)
[0110][0111]
或(f)
[0112][0113]
在一些实施方案中，根据给药计划(a)、(b)或(c)向所述对象施用pf06863135，并且给药计划(a)、(b)和(c)中第25周以后、第26周以后和第27周以后的给药频率分别为(i)每周，(ii)每两周，(iii)每三周；(iv)每四周；(v)每周或每两周；(vi)每周或每三周，或(vii)每周或每周四周。在一些实施方案中，根据给药计划(d)、(e)或(f)向所述对象施用pf06863135，并且给药计划(d)、(e)和(f)中第25周以后、第26周以后和第27周以后的给药
频率分别为(i)每两周，(ii)每三周，(iii)每四周，(iv)每两周或每三周，或(v)每两周或每四周。
[0114]
在一些实施方案中，根据如下所示的给药计划向所述对象施用elranatamab(pf06863135)，
[0115]
(a)
[0116][0117]
(b)
[0118][0119]
(c)
[0120][0121]
(d)
[0122][0123]
(e)
[0124][0125]
或(f)
[0126][0127]
在一些实施方案中，在第1周的第1天向所述对象施用12的elranatamab，随后在第
1周的第4天施用32的elranatamab。在一些实施方案中，根据给药计划(a)、(b)或(c)向所述对象施用pf06863135，并且给药计划(a)、(b)和(c)中第25周以后、第26周以后和第27周以后的给药频率分别为(i)每周，(ii)每两周，(iii)每三周；(iv)每四周；(v)每周或每两周；(vi)每周或每三周，或(vii)每周或每周四周。在一些实施方案中，根据给药计划(d)、(e)或(f)向所述对象施用pf06863135，并且给药计划(d)、(e)和(f)中第25周以后、第26周以后和第27周以后的给药频率分别为(i)每两周，(ii)每三周，(iii)每四周，(iv)每两周或每三周，或(v)每两周或每四周。
[0128]
在一些实施方案中，根据如下所示的给药计划向所述对象施用elranatamab(pf06863135)，
[0129]
(a)
[0130][0131]
(b)
[0132][0133]
(c)
[0134][0135]
(d)
[0136][0137]
(e)
[0138][0139]
或(f)
[0140][0141]
在一些实施方案中，在第1周期间向所述对象施用32elranatamab的单一剂量。在一些实施方案中，在第1周的第1天向所述对象施用12的elranatamab，随后在第1周的第4天施用32的elranatamab。在一些实施方案中，根据给药计划(a)、(b)或(c)向所述对象施用pf06863135，并且给药计划(a)、(b)和(c)中第25周以后、第26周以后和第27周以后的给药频率分别为(i)每周，(ii)每两周，(iii)每三周；(iv)每四周；(v)每周或每两周；(vi)每周或每三周，或(vii)每周或每周四周。在一些实施方案中，根据给药计划(d)、(e)或(f)向所述对象施用pf06863135，并且给药计划(d)、(e)和(f)中第25周以后、第26周以后和第27周以后的给药频率分别为(i)每两周，(ii)每三周，(iii)每四周，(iv)每两周或每三周，或(v)每两周或每四周。
[0142]
在一些实施方案中，其中第1周期间的给药量和给药频率一起被称为预注给药，并且如果以预注给药向所述对象施用仅一个剂量的elranatamab，则此种一个剂量被称为单一预注给药，如果在第1周期间向所述对象顺序地施用两个剂量的elranatamab，则所述两个剂量分别被称为第一预注给药和第二预注给药；各给药计划(a)和(d)、(b)和(e)以及(c)和(f)中第2-24周、第2-25周和第2-26周期间的给药量和给药频率分别在各给药计划中一起被称为第一治疗给药，各给药计划(a)和(d)、(b)和(e)以及(c)和(f)中第25周及以后、第26周以后和第27周以后期间的给药量和给药频率在各给药计划中一起被称为第二治疗给药。
[0143]
在一些实施方案中，向所述对象施用所述第二治疗给药的pf06863135持续6至18个周期，此后，向所述对象皮下施用pf06863135的第三治疗给药，其中所述第三治疗给药为32q2w、32q4w、44q2w、44q4w、76q2w、76q4w、116q2w，116q4w，152q2w或152q4w，其中周期为21天或28天，第1周期开始于第1周第1天、第2周第1天或第3周第1天。
[0144]
在一些实施方案中，所述第一治疗给药为32q1w，所述第二治疗给药为32q1w或32q2w，并且所述第三治疗给药为32q2w或32q4w。在一些实施方案中，所述第一治疗给药为32q1w，所述第二治疗给药为32q2w，并且所述第三治疗给药为32q4w。在一些实施方案中，所述第一治疗给药为44q1w，所述第二治疗给药为44q1w或44q2w，并且所述第三治疗给药为44q2w或44q4w。在一些实施方案中，所述第一治疗给药为44q1w，所述第二治疗给药为44q2w，并且所述第三治疗给药为44q4w。在一些实施方案中，所述第一治疗给药为76q1w，所述第二治疗给药为76q1w或76q2w，并且所述第三治疗给药为76q2w或76q4w。在一些实施方案中，所述第一治疗给药为76q1w，所述第二治疗给药为76q2w，并且所述第三治疗给药为76q4w。在一些实施方案中，所述第一治疗给药为116q1w，所述第二治疗给药为116q1w或116q2w，并且所述第三治疗给药为116q2w或116q4w。在一些实施方案中，所述第一治疗给药为116q1w，所述第二治疗给药为116q2w，并且所述第三治疗给药为116q4w。在一些实施方案中，所述第一治疗给药为152q1w，所述第二治疗给药为152q1w或32q2w，并且所述第三治疗给药为152q2w或152q4w。
[0145]
还提供了治疗癌症的方法，其包括根据如下所示的给药计划向对象施用elranatamab(pf06863135)，并且其中所述给药计划由周数、给药量和对应于每个周数的给药频率来描述：
[0146]
周数给药量(mg)给药频率144；或32；或12加32；或a加b每周2-444至152；每周5-2444至152每周；每两周25以后44至152每两周；每三周或每四周
[0147]
其中当给药量在第1周期间为12加32时，在一天施用12的给药量，随后在另一天施用32的给药量，其中a加b为4(a)加20(b)、8(a)加16(b)、12(a)加12(b)或8(a)加24(b)，并且其中在一天施用a的给药量，随后在另一天施用b的给药量。
[0148]
在一些实施方案中，在第1周的第1天向所述对象施用12的elranatamab，随后在第1周的第4天施用32的elranatamab。
[0149]
在一些实施方案中，根据以下给药计划向所述对象施用elranatamab
[0150]
周数给药量(mg)给药频率112加32每周2-476每周5-24116每两周25以后116每两周；每三周；或每四周
[0151]
在一些实施方案中，第25周以后期间的给药频率，给药频率为每四周。
[0152]
在一些实施方案中，根据以下给药计划向所述对象施用elranatamab
[0153]
周数给药量(mg)给药频率112加32每周2-476每周5-24152每两周25以后152每两周；每三周；或每四周
[0154]
在一些实施方案中，第25周以后期间的给药频率为每四周。
[0155]
在一些实施方案中，第1周期间的给药量和给药频率一起被称为预注给药，并且如果以预注给药向所述对象施用仅一个剂量的elranatamab，则此种一个剂量被称为单一预注给药，如果在第1周期间向所述对象顺序地施用两个剂量的elranatamab，则所述两个剂量分别被称为第一预注给药和第二预注给药，第2-4周期间的给药量和给药频率一起被称为第一治疗给药，第5-24周期间的给药量和给药频率一起被称为第二治疗给药，并且第25周及以后期间的给药量和给药频率一起被称为第三治疗给药。
[0156]
还提供了治疗癌症的方法，其包括根据如下所示的给药计划向对象施用elranatamab(pf06863135)，并且其中所述给药计划由周数、给药量和对应于每个周数的给药频率来描述：
[0157]
周数给药量(mg)给药频率144；或32；或12加32；或a加b每周
2-444至76每周5-1244至152；每周13-2444至152每周；每两周25以后44至152每两周；每三周；或每四周
[0158]
其中当给药量在第1周期间为12加32时，在一天施用12的给药量，随后在另一天施用32的给药量，其中a加b为4(a)加20(b)、8(a)加16(b)、12(a)加12(b)或8(a)加24(b)，并且其中在一天施用a的给药量，随后在另一天施用b的给药量。在一些实施方案中，在第1周的第1天向所述对象施用12的elranatamab，随后在第1周的第4天施用32的elranatamab。
[0159]
在一些实施方案中，根据以下给药计划向所述对象施用elranatamab
[0160]
周数给药量(mg)给药频率112加32每周2至476每周5-12116每周13-24116每周；每两周25以后116每两周；每三周；或每四周
[0161]
在一些实施方案中，第13-24周期间的给药频率为每两周。
[0162]
在一些实施方案中，第25周以及以后期间的给药频率为每四周。
[0163]
在一些实施方案中，根据以下给药计划向所述对象施用elranatamab
[0164][0165][0166]
在一些实施方案中，第13
–
24周期间的给药频率为每两周。
[0167]
在一些实施方案中，第25周以后期间的给药频率为每四周。
[0168]
在一些实施方案中，根据以下给药计划向所述对象施用elranatamab
[0169]
周数给药量(mg)给药频率112加32每周2-476每周5-1276每周13-2476每周；每两周25以后76每两周；每三周；或每四周
[0170]
在一些实施方案中，第13-24周期间的给药频率为每两周。
[0171]
在一些实施方案中，第25周以及以后期间的给药频率为每四周。在一些实施方案中，第13-24周期间的给药频率为每两周，其中第25周以后期间的给药频率为每两周或每四周。
[0172]
在一些实施方案中，根据以下给药计划向所述对象施用elranatamab
[0173]
周数给药量(mg)给药频率112加32每周2-444每周5-1244每周13-2444每周或每两周25以后44每两周；每三周；或每四周
[0174]
。在一些实施方案中，第13-24周期间的给药频率为每两周。在一些实施方案中，第25周以后期间的给药频率为每四周。
[0175]
在一些实施方案中，第1周期间的给药量和给药频率一起被称为预注给药，并且如果以预注给药向所述对象施用仅一个剂量的elranatamab，则此种一个剂量被称为单一预注给药，如果在第1周期间向所述对象顺序地施用两个剂量的elranatamab，则所述两个剂量分别被称为第一预注给药和第二预注给药，第2-4周期间的给药量和给药频率以及第5-12周期间的给药量和给药频率都一起被称为第一治疗给药，第13-24周期间的给药量和给药频率一起被称为第二治疗给药，并且第25周以后期间的给药量和给药频率一起被称为第三治疗给药。
[0176]
本发明进一步涉及用于用如本文所定义的给药方案治疗癌症的方法的elranatamab(pf-06853135)。
[0177]
在一些实施方案中，所述癌症是多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，所述癌症是晚期多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，所述癌症是复发性或难治性多发性骨髓瘤。
[0178]
在一些实施方案中，所述癌症是三级难治性多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，所述对象的多发性骨髓瘤对以下所有三种类型的多发性骨髓瘤疗法都是难治的：(1)包含蛋白酶体抑制剂的先前多发性骨髓瘤疗法，(2)包含免疫调节剂的先前多发性骨髓瘤疗法以及(3)包含抗cd38抗体的先前多发性骨髓瘤疗法。
[0179]
在一些实施方案中，所述癌症是双级难治性多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，所述对象的多发性骨髓瘤对以下三种类型多发性骨髓瘤疗法中的至少两种是难治的：(1)包含蛋白酶体抑制剂的先前多发性骨髓瘤疗法，(2)包含免疫调节剂的先前多发性骨髓瘤疗法以及(3)包含抗cd38抗体的先前多发性骨髓瘤疗法。
[0180]
在一些实施方案中，所述癌症是新诊断多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，所述癌症是多发性骨髓瘤，并且所述对象已接受干细胞移植。在一些实施方案中，所述对象已接受自体干细胞移植。在一些实施方案中，所述对象已接受同种异体干细胞移植。在一些实施方案中，所述对象是干细胞移植后最小残留疾病阳性者。
[0181]
在一些实施方案中，所述癌症是多发性骨髓瘤，其中在一些实施方案中，所述对象已经进展或对已建立的多发性骨髓瘤疗法不耐受。在一些实施方案中，所述建立的多发性骨髓瘤疗法包含选自由蛋白酶体抑制剂、imid药物和抗cd38抗体组成的组的至少一种药物。
[0182]
在一些实施方案中，所述癌症是多发性骨髓瘤，其中所述对象已接受至少四种先前疗法，并且所述对象的多发性骨髓瘤对以下各项是难治的或复发的：(1)包含蛋白酶体抑制剂的先前多发性骨髓瘤疗法，(2)包含免疫调节剂的先前多发性骨髓瘤疗法以及(3)包含抗cd38抗体的先前多发性骨髓瘤疗法，并且其中所述对象对最后一种疗法已展示出疾病进
展。在这些实施方案的一个方面，所述对象已接受bcma靶向adc或bcma靶向car-t的先前疗法。在这些实施方案的另一方面，所述对象未接受bcma靶向adc或bcma靶向car-t的任何先前疗法。
[0183]
在一些实施方案中，所述癌症是多发性骨髓瘤，所述对象已接受至少一种、至少两种、至少三种或至少四种先前多发性骨髓瘤疗法，并且所述对象的多发性骨髓瘤对以下各项是难治的或复发的：(1)包含蛋白酶体抑制剂的先前多发性骨髓瘤疗法，(2)包含免疫调节剂的先前多发性骨髓瘤疗法以及(3)包含抗cd38抗体的先前多发性骨髓瘤疗法，并且所述对象对最后一种多发性骨髓瘤疗法已展示出疾病进展。在该实施方案的一个方面，所述对象已接受至少三种先前多发性骨髓瘤疗法。在该实施方案的另一方面，所述对象已接受至少四种先前多发性骨髓瘤疗法。
[0184]
在一些实施方案中，所述对象接受的先前多发性骨髓瘤疗法包含bcma导向adc疗法或bcma导向car-t细胞疗法。在一些实施方案中，所述对象接受的先前多发性骨髓瘤疗法包含bcma导向疗法。
[0185]
在一些实施方案中，所述对象接受的先前多发性骨髓瘤疗法不包含bcma导向adc疗法或bcma导向car-t细胞疗法。在一些实施方案中，所述对象接受的先前多发性骨髓瘤疗法不包含bcma导向疗法。
[0186]
在一些实施方案中，所述癌症是多发性骨髓瘤，并且所述对象已接受至少一种或至少两种先前多发性骨髓瘤疗法，所述对象的多发性骨髓瘤对以下各项是难治的或复发的：(1)包含蛋白酶体抑制剂的先前多发性骨髓瘤疗法以及(2)包含免疫调节剂的先前多发性骨髓瘤疗法。在一些实施方案中，所述对象对最后一种多发性骨髓瘤疗法已展示出疾病进展。
[0187]
在一些实施方案中，所述癌症是多发性骨髓瘤，并且所述对象未接受任何先前多发性骨髓瘤疗法。在一些实施方案中，所述对象在多发性骨髓瘤的诊断之后未接受任何先前多发性骨髓瘤疗法。在一些实施方案中，所述对象不适合干细胞移植。在一些实施方案中，所述癌症是多发性骨髓瘤，并且所述对象不适合干细胞移植。在一些实施方案中，所述对象不适合自体干细胞移植。在一些实施方案中，所述对象不适合同种异体干细胞移植。在一些实施方案中，所述对象不适合自体干细胞移植，并且也不适合同种异体干细胞移植。
[0188]
在一些实施方案中，(i)当所述对象处于pf06863135的每周或每三周给药频率时，周期为21天，当所述对象处于pf06863135的每两周或每四周给药频率时，周期为28天；或(ii)除非患者处于pf06863135的每三周给药频率，否则周期为28天。
[0189]
在一些实施方案中，所述方法进一步包括向所述对象施用萨善利单抗。
[0190]
在一些实施方案中，以四周的治疗周期施用pf-06863135和萨善利单抗二者，持续至少第一治疗周期，并且其中如果施用pf-06863135的预注给药，则所述第一治疗周期开始于施用所述预注给药的单一预注给药或最后一个剂量之后的第七天，并且以300q4w sc的剂量施用萨善利单抗。
[0191]
在一些实施方案中，其中在所述第一治疗周期的第一天施用萨善利单抗的第一剂量。在一些实施方案中，在治疗周期的第1天施用所述治疗周期中pf-06863135的第一剂量。
[0192]
在一些实施方案中，第1周和第1周期开始于向所述对象施用所述单一预注给药或所述第一预注给药的当天，或如果未向所述对象施用pf06863135的预注给药或预注给药，
则第1周或第1周期开始于向所述对象施用pf06863135的第一治疗给药的第一剂量的当天，周期为28天，并且以300q4w sc的剂量施用萨善利单抗。在一些实施方案中，向所述对象施用pf6863135的至少一个预注给药，并且在每个周期的第8天向所述对象施用萨善利单抗。
[0193]
在一些实施方案中，所述方法进一步包括向所述对象施用来那度胺。
[0194]
在一些实施方案中，以四周的治疗周期施用pf-06863135和来那度胺二者，持续至少第一治疗周期，并且其中如果施用pf-06863135的预注给药，则所述第一治疗周期开始于施用所述预注给药的单一预注给药或最后一个剂量之后的第七天，并且其中在每个治疗周期的第1天至第21天以每天口服25的剂量施用来那度胺。
[0195]
在一些实施方案中，在每个治疗周期的第1天至第21天以每天口服25的剂量施用来那度胺，不加地塞米松(dexamethasone)。
[0196]
在一些实施方案中，在治疗周期的第1天施用所述治疗周期中pf-06863135的第一剂量。
[0197]
在一些实施方案中，施用pf6863135的预注给药，周期为28天，在第一周期的第8-28天或第15-28天，以及在第二周期和第三周期的第1-28天，以约5、约10、约15、约20或约25的每天口服剂量施用来那度胺，此后，从第四周期开始，以高于第三周期期间施用的每天口服剂量约5至10的每天口服剂量施用来那度胺，或在每个周期的第1-28天继续以与第三周期的每天口服剂量相同的每天口服剂量施用来那度胺。
[0198]
在一些实施方案中，施用pf06863135的预注给药，从第1周期的第8天开始，以约10或约15的每天口服剂量施用来那度胺，在每个周期中持续至少连续10天。
[0199]
在一些实施方案中，未施用pf06863135的预注给药，并且在每个周期以约10、约15、约20或约25的每天口服剂量施用来那度胺，持续至少连续10天、至少连续14天或至少连续21天。
[0200]
在一些实施方案中，在诱导阶段和随后的维持阶段向所述对象施用pf06863135，其中所述诱导阶段开始于施用pf06863135的预注给药的第一剂量的当天，或如果未施用pf06863135的预注给药，则所述诱导阶段开始于施用pf06863135的第一治疗给药的第一剂量的当天，并且当所述对象处于所述第一治疗给药时，所述诱导阶段结束于最后一周的最后一天或最后一个周期的最后一天，以较晚者为准；
[0201]
其中在所述诱导阶段期间，在所述诱导阶段的每个周期的至少连续10天期间，以约5至约25的每天口服剂量的来那度胺诱导给药施用来那度胺；在所述维持阶段，以所述第二治疗给药施用pf06863135，在周期中以约5至约25的每天口服剂量的来那度胺维持给药施用来那度胺持续至少连续10天；其中每个周期为21天或28天，并且所述诱导阶段持续1至10个周期。在一些实施方案中，所述方法进一步包括在所述诱导阶段期间，在所述诱导阶段的第一周期的至少第1天和第8天，以每天口服约10至约40的地塞米松给药向所述对象施用地塞米松。
[0202]
在一些实施方案中，所述诱导阶段的每个周期为21天或28天，并且第1周期开始于第3周第1天，所述来那度胺诱导给药为每天口服约5、约10、约15、约20或约25并且在所述诱导阶段的每个周期的第1天至第14天或第1-21天施用，并且如果施用地塞米松，则在所述诱导阶段的第一周期和第二周期的第1、8和15天以每天约20的剂量施用地塞米松；其中所述维持阶段的每个周期为28天，并且在所述维持阶段的每个周期的第1天至第28天，所述维持
来那度胺给药为每天口服约5、约10或约15。在一些实施方案中，所述诱导阶段在24-26周之后结束。在一些实施方案中，所述诱导阶段在12-14周之后结束。
[0203]
在一些实施方案中，所述方法进一步包括向所述对象施用泊马度胺。在一些实施方案中，以四周的治疗周期施用pf06863135和泊马度胺二者，持续至少第一治疗周期，并且其中施用pf-06863135的预注给药，所述第一治疗周期开始于施用所述预注给药的单一预注给药或最后一个剂量之后的第七天，在每个治疗周期的第1天至第21天以每天口服4的剂量施用泊马度胺。在一些实施方案中，在每个治疗周期的第1天至第21天以每天口服4、每天口服3、每天口服2或每天口服1的剂量施用泊马度胺，不加地塞米松。在一些实施方案中，在治疗周期的第1天施用所述治疗周期中pf-06863135的第一剂量。
[0204]
在一些实施方案中，所述方法进一步包括向所述对象施用达雷木单抗(daratumumab)。在一些实施方案中，以每周、每两周、每三周或每四周约1800的达雷木单抗给药皮下施用达雷木单抗。在一些实施方案中，达雷木单抗给药以第1周期中每周约1800开始，持续约8个剂量，随后每两周约1800，持续约8至10个剂量，随后每四周约1800。
[0205]
在一些实施方案中，所述方法进一步包括向所述对象施用isatuximab(isatuximab)。在一些实施方案中，以约5至约10/kg qw iv、q2w iv、q3w iv或q4w iv的isatuximab给药施用isatuximab。在一些实施方案中，当所述对象处于pf06863135的预注给药、第一治疗给药、第二治疗给药或第三治疗给药时，向所述对象施用isatuximab的isatuximab给药可以是相同的或不同的。
[0206]
在一些实施方案中，进一步包含在向所述对象施用pf06863135的单一预注给药、第一预注给药、第二预注给药或第一治疗给药的第一剂量的当天，向所述对象施用至少一个剂量的前驱给药(premedication)，其中所述前驱给药是对乙酰氨基酚(acetaminophen)、苯海拉明(diphenhydramine)或地塞米松。在一些实施方案中，以每天口服或静脉内施用约10至约40的地塞米松给药施用地塞米松。在一些实施方案中，至少在向所述对象施用pf06863135的第一治疗给药的第一剂量的当天，以每天口服或静脉内施用约10至约40的地塞米松给药施用地塞米松。在一些实施方案中，当所述对象处于pf06863135的预注给药、第一治疗给药、第二治疗给药或第三治疗给药时，向所述对象施用作为前驱给药的地塞米松的地塞米松给药可以是相同的或不同的。
[0207]
在一些实施方案中，所述方法进一步包括向所述对象施用第二治疗药物。在一些实施方案中，所述第二治疗药物是抗癌剂。在一些实施方案中，所述第二治疗药物是gsi。在一些实施方案中，所述第二治疗药物是nirogacestat或其药物上可接受的盐。
[0208]
在一些实施方案中，所述方法进一步包括向所述对象施用放射疗法。
[0209]
在涉及如本文所描述的治疗方法的方面和/或实施方案中，此类方面和/或实施方案也是关于用于该治疗方法的一种或多种治疗药物的进一步方面和或实施方案，或可替代地是所定义的一种或多种治疗药物在制造用于该治疗的一种或多种药剂中的用途。
附图说明
[0210]
图1描绘了用bcmaxcd3双特异性抗体进行治疗之后cd8 t细胞上pd-1表达的诱导。
[0211]
图2a和2b描绘了与抗pd1抗体组合的bcmaxcd3双特异性抗体在a)原位mm.1s-luc-pdl1多发性骨髓瘤模型和b)皮下mm.1s-pd-l1多发性骨髓瘤模型中的治疗活性。
[0212]
图3a-3e描绘了用gsi进行治疗之后多发性骨髓瘤细胞的细胞表面上bcma表达的上调。
[0213]
图4a-4e描绘了在用gsi进行治疗之后，以时间依赖性方式上调多发性骨髓瘤细胞的细胞表面上的bcma表达。
[0214]
图5a-5e描绘了用gsi进行治疗之后多发性骨髓瘤细胞系中可溶性bcma(sbcma)脱落的减少。
[0215]
图6a-6e描绘了用gsi进行治疗改善了多发性骨髓瘤细胞系中bcmaxcd3双特异性介导的细胞杀伤。
[0216]
图7a-7b描绘了a)用gsi进行治疗之后raji淋巴瘤细胞的细胞表面上的bcma表达的上调，以及b)上调是以时间依赖性方式进行的。
[0217]
图8描绘了用gsi进行治疗改善了淋巴瘤细胞系中bcmaxcd3双特异性介导的细胞杀伤。
[0218]
发明详述
[0219]
本技术涉及癌症和/或癌症相关疾病的治疗。某些方面涉及通过向患有癌症或癌症相关疾病的个体施用包含第一治疗药物和第二治疗药物、抗pd-l1抗体或γ-分泌酶抑制剂(gsi)或其药物上可接受的盐的组合疗法来治疗所述个体，其中所述第一治疗药物是bcmaxcd3双特异性抗体，并且所述第二治疗药物是抗pd-1抗体。
[0220]
i.定义
[0221]
为了可以更容易地理解本发明，下文具体定义了某些技术和科学术语。除非在本文献中另有明确定义，否则本文使用的所有其他技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义。
[0222]
如本文所用，包括所附权利要求，除非上下文清楚地另有规定，否则词的单数形式，如“一个”、“一种”和“所述/该”，包括它们对应的复数引用。
[0223]
当用于修饰数值定义的参数(例如，bcmaxcd3双特异性抗体的剂量，或关于本文描述的组合疗法的治疗时间的长度)时，“约”意指该参数的变化可以比该参数的规定数值低或高10％之多。例如，约5/kg的剂量可以在4.5/kg和5.5/kg之间变化。
[0224]“抗体”是一种免疫球蛋白分子，其能够通过位于免疫球蛋白分子的可变区中的至少一个抗原识别位点特异性结合至靶标，如碳水化合物、多核苷酸、脂质、多肽等。如本文所用，所述术语不仅涵盖完整的多克隆或单克隆抗体，而且涵盖其片段(如fab’、f(ab’)2、fv)、单链(scfv)和结构域抗体(包括例如鲨鱼和骆驼抗体)，以及包含抗体的融合蛋白，以及包含抗原识别位点的免疫球蛋白分子的任何其他修饰构型。抗体包括任何类别的抗体，如igg、iga或igm(或其子类别)，并且该抗体不必是任何特定类别。取决于其重链恒定区的抗体氨基酸序列，免疫球蛋白可以划分为不同的类别。免疫球蛋白有五种主要类别：iga、igd、ige、igg和igm，并且这些中的若干可以进一步分为子类别(同种型)，例如igg1、igg2、igg3、igg4、iga1和iga2。对应于不同类别的免疫球蛋白的重链恒定区分别被称为α、δ、ε、γ和μ。不同类别的免疫球蛋白的子单位结构和三维构型是众所周知的。
[0225]
如本文所用，抗体的术语“抗原结合片段”或“抗原结合部分”是指保留与给定抗原特异性结合的能力的完整抗体的一个或多个片段。抗体的抗原结合功能可以由完整抗体的片段来执行。涵盖在抗体的术语“抗原结合片段”内的结合片段的实例包括fab；fab'；f
molecular的abm抗体建模软件(现为)来衍生，或基于观察到的抗原接触的cdr的“接触定义”，它们阐述在maccallum et al.,j.mol.biol.,262:732-745,1996中。在另一方案(在本文中被称为cdr的“构象定义”)中，cdr的位置可以被鉴定为对抗原结合做出焓贡献的残基。参见，例如，makabe et al.,journal of biological chemistry,283:1156-1166,2008。又一些其他cdr边界定义可能不严格遵循上述方案中的一种，但仍将与kabat cdr的至少一部分重叠，尽管根据特定残基或残基组或甚至整个cdr不会显著影响抗原结合的预测或实验结果，它们可以被缩短或延长。如本文所用，cdr可以是指由本领域已知的任何方案，包括方案的组合定义的cdr。本文使用的方法可以利用根据这些方案中的任一种定义的cdr。对于含有多于一个cdr的任何给定方面，cdr可以根据kabat、chothia、延伸的、abm、接触和/或构象定义中的任一种来定义。
[0232]“分离的抗体”和“分离的抗体片段”是指纯化状态，并且在此种背景下，意指已命名分子大体上不含其他生物分子，如核酸、蛋白质、脂质、碳水化合物或其他物质，如细胞碎片和生长介质。通常，术语“分离的”不意在指完全不存在此种材料或不存在水、缓冲液或盐，除非它们以大体上干扰如本文所描述的结合化合物的实验或治疗用途的量存在。
[0233]
如本文所用，“单克隆抗体”或“mab”或“mab”是指大体上同质的抗体的群体，即，除可能存在少量的可能天然发生的突变之外，包含所述群体的抗体分子在氨基酸序列上是相同的。相比之下，常规(多克隆)抗体制备剂通常包括在可变结构域，特别是在通常对不同的表位具有特异性的cdr中具有不同氨基酸序列的多种不同抗体。修饰语“单克隆”指示抗体的特征是从大体上同质的抗体群体中获得的，并且不应被解释为需要通过任何特定的方法来产生抗体。例如，根据本发明使用的单克隆抗体可以通过最先由kohler et al.(1975)nature 256:495描述的杂交瘤方法来制造，或可以通过重组dna方法来制造(参见，例如，美国专利号4,816,567)。例如，还可以使用clackson et al.(1991)nature 352:624-628和marks et al.(1991)j.mol.biol.222:581-597中所描述的技术从噬菌体抗体库中分离出“单克隆抗体”。另参见presta(2005)j.allergy clin.immunol.116:731。
[0234]“嵌合抗体”是指其中重链和/或轻链的一部分与衍生自特定物种(例如，人)或属于特定抗体类别或子类别的抗体中的相应序列相同或同源的抗体，然而链的其余部分与衍生自另一物种(例如，小鼠)或属于另一抗体类别或子类别的抗体中的相应序列以及此类抗体的片段相同或同源，只要它们表现出期望的生物活性。
[0235]“人抗体”是指仅包含人免疫球蛋白蛋白质序列的抗体。如果人抗体是在小鼠、小鼠细胞或衍生自小鼠细胞的杂交瘤中产生的，则人抗体可能含有鼠糖链。相似地，“小鼠抗体”或“大鼠抗体”分别是指仅包含小鼠或大鼠免疫球蛋白序列的抗体。
[0236]“人源化抗体”是指含有来自非人(例如，鼠)抗体以及人抗体的序列的抗体形式。此类抗体含有衍生自非人免疫球蛋白的最小序列。一般而言，人源化抗体将包含大体上所有的至少一个并且通常是两个可变结构域，其中所有或大体上所有的高变环对应于非人免疫球蛋白的那些高变环，并且所有或大体上所有的fr区是人免疫球蛋白序列的那些区。人源化抗体任选地还将包含免疫球蛋白恒定区(fc)(通常是人免疫球蛋白的恒定区)的至少一部分。必要时，将前缀“hum”、“hu”或“h”添加到抗体克隆名称中，以将人源化抗体与亲代啮齿类动物抗体区分开。啮齿类动物抗体的人源化形式将通常包含与亲代啮齿类动物抗体相同的cdr序列，尽管可以包括某些氨基酸取代以增加亲和力、增加人源化抗体的稳定性或
出于其他原因。
[0237]
术语“癌症”、“癌性”或“恶性”是指或描述通常以细胞生长失控为特征的哺乳动物的生理状况。“癌症”或“癌组织”可以包括肿瘤。癌症的实例包括但不限于恶性上皮肿瘤、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、胚细胞瘤和肉瘤。癌症可以包括癌症和/或癌症相关疾病，包括b细胞相关癌症和/或癌症相关疾病，包括但不限于多发性骨髓瘤、恶性浆细胞赘生物、淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、结节性淋巴细胞显性霍奇金氏淋巴瘤、卡勒氏病和髓性白血病、浆细胞白血病、骨和髓外浆细胞瘤伴多发性骨髓瘤、实体性骨和髓外浆细胞瘤、意义未明的单克隆丙种球蛋白病(mgus)、阴燃性骨髓瘤、轻链淀粉样变性、骨硬化性骨髓瘤，b细胞淋巴球性白血病、毛细胞白血病、b细胞非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)、急性髓性白血病(aml)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、急性淋巴细胞性白血病(all)、慢性髓性白血病(cml)、滤泡性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、边缘带淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、前体b淋巴母细胞淋巴瘤、髓性白血病、华氏巨球蛋白血症、弥漫性大b细胞淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、小细胞淋巴细胞性淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大b细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、边缘带b细胞淋巴瘤、脾边缘带淋巴瘤，血管内大b细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤，淋巴瘤样肉芽肿病、富含t细胞/组织细胞的大b细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性皮肤弥漫性大b细胞性淋巴瘤(支腿式)、老年人ebv阳性弥漫性大b-细胞淋巴瘤、与炎症相关的弥漫性大b-细胞淋巴瘤、alk阳性大b-细胞性淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、hhv8相关多中心castleman病中出现的大b细胞淋巴瘤、介于弥漫性大b细胞性淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间的特征未分类的b细胞淋巴瘤、介于弥漫性大b-细胞淋巴瘤与和经典型霍奇金淋巴瘤之间的特征未分类的b-细胞淋巴瘤，以及其他b-细胞相关淋巴瘤。本文进一步描述了癌症和癌症相关疾病的实例
[0238]“化学治疗药物”是一种可用于治疗癌症和/或癌症相关疾病的化学化合物。化学治疗药物的类别包括但不限于：烷基化制剂、抗代谢物、激酶抑制剂、纺锤体毒素植物生物碱、细胞毒性/抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、光敏剂、抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(serm)、抗孕酮、雌激素受体下调剂(erd)、雌激素受体拮抗剂、黄体化激素释放激素激动剂、抗雄激素、芳香化酶抑制剂、egfr抑制剂、vegf抑制剂和反义寡核苷酸，其抑制与异常细胞增殖或肿瘤生长有关的基因的表达。本文进一步描述了化学治疗药物。
[0239]
如本文所用，“化学疗法”是指一种用于治疗癌症和/或癌症相关疾病的如上文所定义的化学治疗药物，或一种两种化学治疗药物、三种化学治疗药物或四种化学治疗药物的组合。当化学疗法由多于一种的化学治疗药物组成时，可以在同一治疗周期中的同一天或不同天向患者施用所述化学治疗药物。
[0240]
如在整个说明书和权利要求书中所用，“基本上由......组成(consists essentially of)”和如“基本上由......组成(consist essentially of)”或“基本上由......组成(consisting essentially of)”等变化指示包括任何所列举的元素或元素组，以及任选地包括与所列举的元素具有相似或不同性质的其他元素，其不会实质性地改变所指定的用量方案、方法或组合物的基本或新颖特性。
[0241]“多发性骨髓瘤疗法”是指一种药物、一种两种或更多种药物的组合，(1)其获得美国食品和药物管理局(united states food and drug administration，usfda)或欧洲药品管理局(european medicines agency)批准以用于治疗多发性骨髓瘤，或(2)其正在或曾
经在美国或欧洲进行治疗多发性骨髓瘤的临床试验。
[0242]“已建立的多发性骨髓瘤疗法”是指获得usfda或欧洲药品管理局批准的多发性骨髓瘤疗法，其可以是一种药物、一种两种或更多种药物的组合疗法。
[0243]
如本文所用，“imid药物”、“imid药物”或“免疫调节剂”可互换地是指在治疗多发性骨髓瘤的背景下，治疗多发性骨髓瘤的执业医师理解为imid药物或免疫调节剂的药物。imid药物或免疫调节剂的实例包括但不限于沙利度胺(thalidomide)、来那度胺和泊马度胺。
[0244]“bcma导向adc疗法”是指一种包含抗体药物缀合物的多发性骨髓瘤疗法，其中抗体与b细胞成熟抗原(bcma)结合。bcma导向adc的实例包括但不限于belantamab mafodotin-blmf，其获得usfda批准，并且以blenrep品牌名称销售。
[0245]
如本文所用，“bcma导向car-t细胞疗法”或“抗bcmacar-t细胞”可互换地是指一种包含嵌合抗原受体t细胞的多发性骨髓瘤疗法，其中嵌合抗原受体识别b细胞成熟抗原(bcma)。“bcma靶向car-t疗法”或“抗bcmacar t细胞疗法”的实例包括但不限于idecabtgene vicleucel(ide cel；或bb2121)和jnj-4528，其也被称为lcar-b38m。
[0246]“bcma导向疗法”是指一种多发性骨髓瘤疗法，其活性成分包含与b细胞成熟抗原结合的组分。bcma导向疗法包括bcma导向adc疗法、bcma导向car-t疗法和包含bcma双特异性抗体的多发性骨髓瘤疗法。
[0247]“新诊断的多发性骨髓瘤”是指患者(对象)尚未接受诊断多发性骨髓瘤的任何治疗的多发性骨髓瘤。
[0248]“同源性”是指两个多肽序列在进行最佳比对时的序列相似性。当两个比较序列中的位置被相同的氨基酸单体亚单位占据时，例如，如果两个不同ab的轻链cdr中的位置被丙氨酸占据，则两个ab在该位置处是同源的。同源性百分比是由两个序列共享的同源位置的数目除以所比较的位置的总数目
×
100。例如，如果两个序列的10个位置中的8个在进行序列最佳比对时匹配或同源，则两个序列是80％同源的。通常，当将两个序列进行比对以给出最大同源性百分比时进行比较。例如，可以通过blast算法进行比较，其中选择算法的参数以在各个参考序列的整个长度上给出各个序列之间的最大匹配。
[0249]
以下参考文献涉及常用于序列分析的blast算法：blast algorithms:altschul,s.f.,et al.,(1990)j.mol.biol.215:403-410；gish,w.,et al.,(1993)nature genet.3:266-272；madden,t.l.,et al.,(1996)meth.enzymol.266:131-141；altschul,s.f.,etal.,(1997)nucleic acids res.25:3389-3402；zhang,j.,et al.,(1997)genome res.7:649-656；wootton,j.c.,et al.,(1993)comput.chem.17:149-163；hancock,j.m.et al.,(1994)comput.appl.biosci.10:67-70；alignment scoring systems:dayhoff,m.o.,et al.,"amodel of evolutionary change in proteins."in atlas of protein sequence and structure,(1978)vol.5,suppl.3.m.o.dayhoff(ed.),pp.345-352,natl.biomed.res.found.,washington,dc；schwartz,r.m.,et al.,"matrices for detecting distant relationships."in atlas of protein sequence and structure,(1978)vol.5,suppl.3."m.o.dayhoff(ed.),pp.353-358,natl.biomed.res.found.,washington,dc；altschul,s.f.,(1991)j.mol.biol.219:555-565；states,d.j.,et al.,(1991)methods 3:66-70；henikoff,s.,et al.,(1992)proc.natl.acad.sci.usa89:
10915-10919；altschul,s.f.,et al.,(1993)j.mol.evol.36:290-300；alignment statistics:karlin,s.,et al.,(1990)proc.natl.acad.sci.usa 87:2264-2268；karlin,s.,et al.,(1993)proc.natl.acad.sci.usa90:5873-5877；dembo,a.,etal.,(1994)ann.prob.22:2022-2039；以及altschul,s.f."evaluating the statistical significance of multiple distinct local alignments."in theoretical and computational methods in genome research(s.suhai,ed.),(1997)pp.1-14,plenum,new york。
[0250]“患者”、“对象”或“个体”是指患有或易患可以通过施用如本文所提供的治疗药物或组合物或组合来预防或治疗的病况(如癌症和/或癌症相关疾病)的任何活生物体，并且包括人和动物二者。术语“患者”、“对象”和“个体”包括但不限于哺乳动物(例如，鼠、猿、马、牛、猪、犬科动物、猫科动物等)，并且优选地是人。
[0251]“持续应答”意指停止用本文描述的治疗药物或组合疗法治疗后的持续治疗效果。在一些方面，持续应答的持续时间至少与治疗持续时间相同，或比治疗持续时间长至少1.5、2.0、2.5或3倍。
[0252]
如本文所用，“施用”是指使用本领域技术人员已知的各种方法和递送系统中的任一种来将治疗药物递送至对象。示例性的施用途径包括静脉内、肌内、皮下、腹膜内、脊髓或其他胃肠外施用途径，例如通过注射或输注。如本文所用，短语“胃肠外施用”是指除肠内和局部施用之外的施用模式，通常通过注射，并且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、淋巴管内、病灶内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、角质层下、关节内、囊下、蛛网膜下、椎管内、硬膜外和胸骨内注射和输注，以及体内电穿孔。可以经由非胃肠外途径或口服施用治疗药物。其他非胃肠外途径包括局部、表皮或粘膜施用途径，例如鼻内施用、阴道施用、直肠施用、舌下施用或局部施用。也可以例如进行一次、多次施用和/或在一个或多个延长期内进行施用。
[0253]
如本文所用，“治疗(treat)”或“治疗(treating)”癌症和/或癌症相关疾病是指向患有癌症或被被诊断出患有癌症的对象、患者或个人施用根据本发明的组合疗法，以实现至少一种积极的治疗效果，如例如，减少癌细胞数量，减少肿瘤大小，减少癌细胞浸润到周围器官中的速率，或者减少肿瘤转移或肿瘤生长的速率，从而逆转、减轻、抑制或预防此种术语所适用的病症或病况的进展，或此种病症或病况的一种或多种症状。如本文所用，除非另有指示，否则术语“治疗”是指治疗的行为，“治疗”如上文所定义。术语“治疗”还包括对象的辅助和新辅助治疗。出于本发明的目的，有益或期望的临床结果包括但不限于以下中的一个或多个：减少(或破坏)赘生性或癌性细胞的增殖；抑制转移或赘生性细胞；缩小或减少肿瘤的大小；缓解癌症；减少癌症导致的症状；提高癌症患者的生活质量；减少治疗癌症所需的其他药物的剂量；延缓癌症的进展；治愈癌症；克服癌症的一种或多种抗性机制；和/或延长癌症患者的存活期。可以通过多种方式测量癌症的积极治疗效果(参见，例如，w.a.weber,j.nucl.med.50:1s-10s(2009))。在一些方面，通过本发明的组合实现的治疗是部分应答(pr)、完全应答(cr)、总应答(or)、客观应答率(orr)、无进展存活期(pfs)、放射线pfs、无疾病存活期(dfs)和总存活期(os)中的任一种。pfs也被称为“肿瘤进展时间”，指示治疗期间和治疗后癌症不生长的时间长度，并且包括患者经历cr或pr的时间量，以及患者经历疾病稳定(sd)的时间量。dfs是指治疗期间和治疗后患者保持无疾病的时间长度。os是
指与未接受过治疗或未经治疗的对象或患者相比，预期寿命延长。在一些方面，对本发明的组合的应答是pr、cr、pfs、dfs、orr、or或os中的任一种，其使用实体肿瘤应答评价标准(response evaluation criteria in solid tumors，recist 1.1)应答标准来评估(eisenhauer et al.,e.a.et al.,eur.j cancer45:228-247(2009))。在一些方面，抗骨髓瘤活性可以使用国际骨髓瘤工作组(international myeloma working group，imwg)标准，通过总应答率(orr)、至应答时间(ttr)、完全应答率(crr)、应答持续时间(dor)、完全应答持续时间(docr)、疾病稳定持续时间(dosd)、无进展存活期(pfs)、总存活期(os)来评估。对于治疗癌症患者有效的如本文所提供的组合疗法的治疗方案可以根据如患者的疾病状态、年龄和体重以及疗法在对象中引发抗癌应答的能力等因素而变化。虽然本发明的任何方面中的一个方面可能无法有效地在每个对象中实现积极的治疗效果，但它在对象的统计显著性数量方面应该如通过本领域已知的任何统计测试所确定的进行，如但不限于cox对数秩测试、cochran-mantel-haenszel对数秩测试、学生氏t测试、chi2测试、根据mann和whitney的u测试、kruskal-wallis测试(h测试)、jonckheere-terpstrat测试和wilconon测试。术语“治疗”还涵盖例如通过试剂、诊断、结合化合物或另一细胞对细胞进行体外和离体治疗。
[0254]
如本文所用，“药物产品”是指包含活性药物成分并受美国fda、ema或其他市场的其他对应监管机构监管的药物。药物产品可以是临床研究性药物，或可以是已经获得监管机构批准的药物产品。
[0255]
术语“治疗方案”、“给药协议”和“给药方案”可互换地用于指本发明的组合中每种治疗药物的施用剂量和施用时间。
[0256]
如本文所用，药物、化合物或药物组合物的“有效用量”或“有效量”是足以影响任何一种或多种有益或期望的结果的量。对于预防用途，有益或期望的结果包括消除或降低风险、减轻严重程度或延缓疾病的发作，包括疾病的生物化学、组织学和/或行为症状、其并发症和疾病发展期间出现的中间病理表型。对于治疗用途，有益或期望的结果包括临床结果，如减少各种疾病或病况(如例如癌症)的一种或多种症状的发生率或改善，减少治疗疾病所需的其他药物的剂量，增强另一种药物的效果，和/或延缓疾病的进展。有效用量可以以一次或多次施用的方式进行施用。出于本发明的目的，药物、化合物或药物组合物的有效用量是足以直接或间接完成预防性或治疗性治疗的量。如在临床背景中下所理解的，药物、化合物或药物组合物的有效用量可以或可以不与另一药物、化合物、或药物组合物结合使用来实现。因此，在施用一种或多种治疗药物的背景下，可以考虑“有效用量”，并且如果在与一种或多种其他药剂结合使用的情况下可以或已经实现期望的结果，则可以考虑以有效量给予单一制剂。
[0257]
如本文所用，“剂量”是指“给药量”，例如1、20，以及“给药频率”，例如，每天一次(qd)、每周一次(q1w或qw)、每两周(q2w)、每三周(q3w)和每四周(q4w)。给药还可以包括药物的施用途径，如例如皮下(sc)、静脉内(iv)、口服(po)，如果如此指定的话。相似地，“预注给药”、“第一次治疗给药”、“第二治疗给药”等各自是指此种给药的给药量和给药频率二者，并且还任选地包括施用途径，如果如此指定的话。在一些实施方案中，给药中有一个给药量和一个给药频率。在一些实施方案中，给药中有多于一个给药量和/或多于一个给药频率。
[0258]
如本文所用，除非另有说明，否则当用于描述elranatamab(也被称为pf06863135)
的给药量时，“剂量水平”是指以下给药量中的一个：4、8、12、16、20、24、32、44、76、116和152，其中8、12mg、16、20 24、32mg、44、76、116和152各自为一种分别高于4、8mg、12、16、24、32、44 76和116的剂量水平。
[0259]
如本文所用，“药物产品的相应监管标签”意指药物产品的来自美国食品和药物管理局(fda)的未到期美国处方信息(united states prescribing information，uspi)、来自欧洲药品管理局(ema)的未到期产品特征摘要(summary of product characteristics，smpc)，或来自其他市场监管机构的药物产品的相似标签。在一些实施方案中，美国专利或专利申请中的“药物产品的相应监管标签”是指药物产品的未到期uspi，并且在采用药物产品ema上市许可的欧洲国家的专利或专利申请中，是指药物产品的未到期smpc，以及其他司法管辖区中的相似情况。
[0260]
如本文所用，“对象的应答”是指被用包含作为单一疗法或与第二治疗产品组合的elranatamab(pf006863135)的药物产品治疗的对象对潜在治疗的临床应答。
‘
对象的应答”包括与临床疗效有关的一个或多个方面，如完全应答、部分应答和应答持续时间。“对象的应答”还可以包括额外的方面，如毒性和不良事件。
[0261]
如本文所用，“imwg应答”是指患者(对象)对治疗多发性骨髓瘤的药物产品的临床应答，其中应答，如完全应答或部分应答，是根据国际骨髓瘤工作组的最新定义来定义的。
[0262]
如本文所用，当在描述治疗癌症的方法(包括其用途、给药或给药计划)的背景下使用时，“周期”和“周”是指持续时间。除非另有说明，否则当用治疗药物、其药物产品(如elranatamab(pf06863135))或其作为单一疗法或与第二治疗药物组合的药物产品治疗对象时，周期为21天或28天。除非另有说明，否则第1周是指根据所述方法或所述方法中的任何给药或给药计划治疗对象的第一周。第2周在第1周结束之后立即开始，第3周在第2周结束之后立即开始，依此类推。除非另有说明，否则第1周期开始于第1周的第一天、第2周的第一天或第三周的第一天。除非另有声明，否则第2周期在第1周期结束之后立即开始，第3周期在第2周期结束之后立即开始，依此类推。
[0263]
如本文所用，“干细胞移植不适合”是指被诊断出患有多发性骨髓瘤的患者不适合作为多发性骨髓瘤的治疗的干细胞移植。
[0264]“肿瘤”适用于被诊断出患有或被怀疑患有癌症的对象，是指任何大小的恶性或潜在恶性赘生物或组织块，并且包括原发性肿瘤和继发性肿瘤。实体肿瘤是一种异常生长或组织块，其通常不含有囊肿或液体区域。不同类型的实体肿瘤根据形成它们的细胞类型来命名。实体肿瘤的实例是肉瘤、恶性上皮肿瘤和淋巴瘤。白血病(血液癌症)通常不形成实体肿瘤(国家癌症研究所(national cancer institute)，癌症术语词典(dictionary of cancer terms))。多发性骨髓瘤是一种浆细胞癌症
[0265]“肿瘤负荷”也被称为“肿瘤负担”，是指分布在全身的肿瘤物质的总量。肿瘤负荷是指全身癌细胞总数或肿瘤总大小，包括淋巴结和骨狭窄。肿瘤负荷可以通过本领域已知的各种方法来确定，如例如，通过在从对象中去除时例如使用卡尺测量肿瘤的尺寸，或在体内使用成像技术，如超声、骨扫描、计算机断层扫描(ct)或磁共振成像(mri)扫描来测量肿瘤的尺寸。
[0266]
术语“肿瘤大小”是指肿瘤的总大小，其可以以肿瘤的长度和宽度来测量。肿瘤大小可以通过本领域已知的各种方法来确定，如例如，通过在从对象中去除时例如使用卡尺
测量肿瘤的尺寸，或在体内使用成像技术，如骨扫描、超声、ct或mri扫描来测量肿瘤的尺寸。
[0267]
术语“免疫疗法”是指通过包含诱导、增强、抑制或以其他方式修饰免疫应答的方法来治疗对象。
[0268]
如本文所用，术语“免疫效应细胞”或“效应细胞”是指人免疫系统中自然细胞库内的细胞，其可以被活化以影响靶细胞的活力。靶细胞的活力可以包括细胞存活、增殖和/或与其他细胞相互作用的能力。
[0269]“药物上可接受的赋形剂”或“药物上可接受的载体”是指可以包含在本文描述的组合物中且不会对对象造成显著的不良毒理学效应的组分。
[0270]
术语“蛋白质”、“多肽”和“肽”在本文中可互换地使用，并且是指任何肽连接的氨基酸链，无论其长度为共翻译或翻译后修饰。
[0271]
如本文中所使用的，“大体上”或“基本上”意指几乎全部地或完全地，例如，给定数量的95％或更大。
[0272]
术语“大体上同源”或“大体上相同”意指特定的对象序列，例如突变序列，通过一个或多个取代、缺失或添加而有别于参考序列，其净效应不会导致参考序列与对象之间的不利功能差异。出于本文中的目的，与给定序列具有大于95％同源性(同一性)、等效生物活性(尽管不一定等效的生物活性强度)和等效表达特征的序列被认为是大体上同源的(相同的)。出于确定同源性的目的，应忽略成熟序列的截短。
[0273]
术语“协同作用”或“协同”用于意指两种或更多种化合物、组分或靶向制剂的组合的结果大于每种制剂加在一起的总和。术语“协同作用”或“协同”还意指，与单独使用每种化合物、组分或靶向制剂相比，当使用两种或更多种化合物、组分或靶向制剂时，正在治疗的疾病病况或病症有所改善。正在治疗的疾病病况或病症的这种改善是一种“协同效应”。“协同量”是产生协同效应的两种化合物、组分或靶向制剂的组合的量，所述协同效应如在本文中定义“协同”一样进行定义。为了确定一种或两种组分之间的协同相互作用，可以通过向需要治疗的患者施用不同w/w(重量/重量)比率范围和剂量的组分，来明确地测量作用的最佳范围以及每个组分的作用的绝对剂量范围。然而，观察在体外模型或体内模型中的协同作用，可以预测在人和其他物种中的作用，并且如本文所描述的，存在体外模型或体内模型以测量协同效应，并且通过应用药物代谢动力学/药效学方法，此类研究的结果还可以用于预测有效用量和血浆浓度比率范围以及人和其他物种所需的绝对剂量和血浆浓度。
[0274]
如本文所用，pf-06863135与elranatamab可互换地使用。pf06863135是bcmaxcd3双特异性抗体。例如在美国专利号9,969,809中描述了pf-06863135。所选的pf-06863135序列示出在表15中。
[0275]
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。在冲突的情况下，应当以本说明书(包括定义)为准。在整个本说明书和权利要求中，单词“包含(omprises)”或者如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”等变化将被理解为是暗示包括所陈述的整数或者整数组，但并不排除任何其他整数或整数组。除非上下文另有要求，否则单数术语应包括复数术语，并且复数术语应包括单数术语。
[0276]
在下本文中描述了示例性的方法和材料，尽管与本文描述的那些方法和材料相似
或等效的方法和材料还可以用于本发明的实践或测试。材料、方法和实施例仅是说明性的，并不旨在是限制性的。
[0277]
ii.方法、用途和药剂
[0278]
本文提供了用于在对象中治疗癌症和/或癌症相关疾病的方法和组合物，所述方法和组合物涉及包含至少第一治疗药物和第二治疗药物的组合疗法。
[0279]
bcma特异性治疗药物
[0280]
在一些方面，治疗药物可以是bcma特异性治疗药物。在另一方面，bcma特异性治疗药物可以是bcma多特异性抗体(例如双特异性和三特异性)、bcma抗体-药物缀合物或bcma嵌合抗原受体(car)修饰t细胞疗法。b细胞成熟抗原(bcma，也被称为tnfrsf17和cd269)是一种双特异性抗体基免疫疗法的候选物。bcma表达在b细胞成熟为成浆细胞和浆细胞期间上调，但在幼稚b细胞、造血干细胞或如心脏、肺、肾或扁桃体等正常组织上不表达。在多发性骨髓瘤中，bcma表达在每个疾病阶段以及在具有不同细胞遗传学风险的患者上进行了鉴定。此外，bcma表达不受自体干细胞移植(asct)或化学疗法治疗的影响。在体内，抗bcma的双特异性抗体已经示出为诱导t细胞活化，减少肿瘤负荷并延长存活期。
[0281]
可以用于本发明的组合疗法的bcma多特异性抗体的实例包括但不限于amg 420(bcmaxcd3双特异性t细胞接合剂，amgen)、amg 701(bcmaxcd3amgen)、cc-93269(bcmaxcd3双特异性抗体，celgene)、jnj-64007957(jansee)、pf-06863135(bcmaxcd3双特异性抗体，pfizer inc.)、tnb-383b(teneobio/abbvie)、regn5458(bcmaxcd3双特异性抗体，regeneron)、afm26(bcmaxcd16四价双特异性抗，affined gmbh)、hpn217(bcmaxalbxcd3三特异性，harpoon therapeutics)。
[0282]
在一些方面，bcma特异性治疗药物是一种bcma双特异性抗体分子。bcma双特异性抗体是对至少两种不同抗原(例如bcma和cd3)具有结合特异性的单克隆抗体。
[0283]
在一些方面，bcma双特异性抗体包含第一抗体可变结构域和第二抗体可变结构域，其中所述第一抗体可变域与cd3特异性结合，并且其中所述第二抗体变结构域与bcma特异性结合。
[0284]
在一些方面，本发明的组合疗法中的治疗药物是一种bcma双特异性抗体。在一些方面，bcma双特异性抗体可以具有wo2016166629中所提供的任何bcma双特异性抗体的任何特性或特征，该文献通过引用合并于此以用于所有目的。
[0285]
在一些方面，第一抗体可变结构域与cd3特异性结合。关于cd3的信息例如经由uniprotkb#p07766提供。在一些方面，第一抗体可变结构域包含：包含seq id no：1中所示的氨基酸序列的重链可变区(vh)的三个cdr和/或包含seq id no：9中所示的氨基酸序列的轻链可变区(vl)的三个cdr。在一些方面，vh包含：包含seq id no：2、3或4中所示的序列的vh cdr1、包含seq id no：5或6中所示的序列的vh cdr2、包含seq seq id no：7中所示的序列的vh cdr3，和/或vl包含：包含seq id no：10中所示的序列的vl cdr1、包含seq id no：11中所示的序列的vl cdr2、包含seq id no：12中所示的序列的vl cdr3。在一些方面，vh包含seq id no：1中所示的序列，和/或vl包含seq id no：9中所示的序列。在一些方面，第一抗体包含：包含seq id no：8中所示的氨基酸序列的重链和/或包含seq id no：13中所示的氨基酸序列的轻链。
[0286]
在一些方面，第二抗体可变结构域与bcma特异性结合。关于bcma的信息例如经由
uniprotkb id#q02223提供。在一些方面，第二抗体可变结构域包含：包含seq idno：14中所示的氨基酸序列的重链可变区(vh)的三个cdr和/或包含seq id no：22中所示的氨基酸序列的轻链可变区(vl)的三个cdr。在一些方面，vh包含：包含seq id no：15、16或17中所示的序列的vh cdr1、包含seq id no：18或19中所示的序列的vh cdr2、包含seq seq id no：20中所示的序列的vh cdr3，和/或vl包含：包含seq id no：23中所示的序列的vl cdr1、包含seq id no：24中所示的序列的vl cdr2、包含seq id no：25中所示的序列的vl cdr3。在一些方面，vh包含seq id no：14中所示的序列，和/或vl包含seq id no：22中所示的序列。在一些方面，第二抗体包含：包含seq id no：21中所示的氨基酸序列的重链和/或包含seq id no：26中所示的氨基酸序列的轻链。
[0287]
在一些方面，bcma双特异性抗体是pf-06863135，其也被称为elranatamab。除非另有指示，否则本文公开的实例中所使用的bcma双特异性抗体是pf-06863135。pf-06863135是一种异二聚体人源化全长双特异性抗体，其由通过铰链突变技术配对的一个b细胞成熟抗原(bcma)结合臂和一簇分化(cd3)结合臂构成。它利用经修饰的人igg2 a片段可结晶(fc)区。例如在美国专利号9,969,809中描述了pf-06863135，该文献合并于此以用于所有目的。pf-06863135的序列示出在表19中。
[0288]
可以根据本文描述的剂量施用有效量的bcma特异性治疗药物。
[0289]
抗pd-1和pd-l1抗体治疗药物
[0290]
在一些方面，用于本发明的组合疗法的治疗药物可以是抗pd-1和pd-l1抗体。程序性死亡1(pd-1)受体以及pd-1配体1和2(分别为pd-l1和pd-l2)在免疫调控中起着不可或缺的作用。pd-1在活化的t细胞上表达，被由基质细胞、肿瘤细胞或二者表达的pd-l1(也被称为b7-h1)和pd-l2活化，从而引发t细胞死亡和局部性免疫抑制(dong et al.,nat med 1999；5:1365-69；freeman et al.j exp med 2000；192:1027-34)，潜在地为肿瘤的发展和生长提供免疫耐受环境。相反，在非临床动物模型中，这种相互作用的抑制可以增强局部t细胞应答并且介导抗肿瘤活性(iwai y,et al.proc natl acad sci usa2002；99:12293-97)。
[0291]
可以用于本发明的组合疗法的抗pd-1和抗pd-l1抗体的实例包括但不限于阿特珠单抗(atezolizumab)(mpdl3280a,roche holding ag)、杜洛单抗(durvalumab)(astrazeneca plc)、纳武利尤单抗(nivolumab)(ono-4538,bms-936558,mdx1106,bristol-myers squibb company)、派姆单抗(pembrolizumab)(mk-3475,lambrolizumab,merck&co.,inc.)、bcd-100(biocad biopharmaceutical company)、替雷利珠单抗(tislelizumab)(bgb-a317,beigene ltd./celgene corporation)、吉诺珠单抗(genolimzumab)(cbt-501,cbt pharmaceuticals)、cbt-502(cbt pharmaceuticals)、gls-010(harbin gloria pharmaceuticals co.,ltd.)、辛蒂单抗(sintilimab)(ibi308,innovent biologics,inc.)、wbp3155(cstone pharmaceuticals co.,ltd.)、amp-224(glaxosmithkline plc)、bi 754091(boehringer ingelheim gmbh)、bms-936559(bristol-myers squibb company)、ca-170(aurigene discovery technologies)、faz053(novartis ag)、斯巴达珠单抗(spartalizumab)(pdr001,novartis ag)、ly3300054(eli lilly&company)、medi0680(astrazeneca plc),pdr001(novartis ag)、萨善利单抗(pf-06801591,pfizer inc.)、西
米普利单抗(cemiplimab)(regn2810,regeneron pharmaceuticals,inc.)、卡美珠单抗(camrelizumab)(shr-1210,incyte corporation)、tsr-042(tesaro,inc.)、agen2034(agenus inc.)、cx-072(cytomx therapeutics,inc.)、jnj-63723283(johnson&johnson)、mgd013(macrogenics,inc.)、an-2005(adlai nortye)、ana011(anaptysbio,inc.)、anb011(anaptysbio,inc.)、aunp-12(pierre fabre medicament s.a.)、bbi-801(sumitomo dainippon pharma co.,ltd.)、bion-004(aduro biotech)、ca-327(aurigene discovery technologies)、ck-301(fortress biotech,inc.)、enum 244c8(enumeral biomedical holdings,inc.)、fpt155(five prime therapeutics,inc.)、fs118(f-star alpha ltd.)、hab21(stainwei biotech,inc.)、j43(transgene s.a.)、jtx-4014(jounce therapeutics,inc.)、kd033(kadmon holdings,inc.)、ky-1003(kymab ltd.)、mcla-134(merus b.v.)、mcla-145(merus b.v.)、prs-332(pieris ag)、shr-1316(atridia pty ltd.)、sti-a1010(sorrento therapeutics,inc.)、sti-a1014(sorrento therapeutics,inc.)、sti-a1110(les laboratoires servier)和xmab20717(xencor,inc.)。
[0292]
在一些方面，本发明的组合疗法中的治疗药物是抗pd-1抗体。在一些方面，抗pd-1抗体可以具有wo2016/092419中所提供的任何抗体的任何特性或特征，该文献通过引用合并于此以用于所有目的。
[0293]
在一些方面，抗pd-1抗体包含：包含seq id no：27中所示的氨基酸序列的重链可变区(vh)的三个cdr和/或包含seq id no：31中所示的氨基酸序列的轻链可变区(vl)的三个cdr。在一些方面，vh包含：包含seq id no：28中所示的序列的vh cdr1、包含seq id no：29中所示的序列的vh cdr2、包含seq seq id no：30中所示的序列的vh cdr3，和/或vl包含：包含seq id no：32中所示的序列的vl cdr1、包含seq id no：33中所示的序列的vl cdr2、包含seq id no：34中所示的序列的vl cdr3。在一些方面，vh包含seq id no：27中所示的序列，和/或vl包含seq id no：31中所示的序列。
[0294]
在一些方面，抗pd-1抗体是萨善利单抗(pf-06801591)。萨善利单抗是一种与pd-1受体结合的人源化免疫球蛋白g4(igg4)单克隆抗体(mab)。通过阻断其与pd-l1和pd-l2的相互作用，pd-1通路介导的免疫应答抑制被释放，从而导致抗肿瘤免疫应答。已经在一组抗pd1敏感性实体肿瘤类型(包括非小细胞肺癌和尿路上皮癌)中发现萨善利单抗的临床抗肿瘤活性。例如在美国专利号us 10,155,037中描述了萨善利单抗，该文献合并于此以用于所有目的。除非另有指示，否则本文公开的实例中所使用的抗pd-1抗体是内部制备的治疗性人源化抗人pd-1抗体(higg2a-d265a)。
[0295]
可以根据本文描述的剂量施用有效量的抗pd-1抗体或抗pd-l1抗体。
[0296]
γ分泌酶抑制剂治疗药物
[0297]
在一些方面，用于本发明的组合疗法的治疗药物可以是γ分泌酶抑制剂(gsi)。术语“γ分泌酶抑制剂”、“γ-泌酶抑制剂”和“gsi”在本文中可互换地用于指抑制或降低γ分泌酶生物活性的化合物(包括其药物上可接受的盐、溶剂化物和前药)或其他制剂。膜结合型bcma被来自肿瘤细胞表面的γ分泌酶的蛋白酶活性主动裂解，并且可能经受γ分泌酶介导的脱落。这对于bcma特异性治疗药物而言可以降低肿瘤细胞上的靶密度，并且释放能够干扰bcma特异性治疗药物的可溶性bcma(sbcma)片段。通过抑制γ分泌酶，可以保留膜结合型bcma，从而增加靶密度，同时降低sbcma水平。因此，gsi的施用可以增强bcma特异性治疗
药物的活性。
[0298]
可以用于本发明的组合疗法的小分子gsi的实例包括但不限于gsi的二肽类别、gsi的磺酰胺类别、gsi的过渡状态模拟物类别、gsi的苯并己内酰胺类别和本领域已知的其他gsi。例如，gsi可以选自mk-0752(merck&co.,inc.)、mrk-003(merck&co.,inc.)、nirogacestat(pf-03084014,springworks therapeutics)、ro4929097(roche)、司马西特(semagacestat)(ly450139,eli lilly&company)、bms-906024(bristol-myers squibb company)和dapt，或其药物上可接受的盐。gsi的其他实例包括1-(s)-内-n-(1,3,3)-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氟苯基磺酰胺、wpe-iii-31c、(s)-3-[n'-(3,5-二氟苯基-α-羟基乙酰基)-l-丙氨酸基]氨基-2,3-二氢-1-甲基-5-苯基-1h-1、4-苯并二氮杂-2-酮和(n)-[(s)-2-羟基-3-甲基-丁酰基]-1-(l-丙氨酸基)-(s)-1-氨基-3-甲基-4,5,6,7-四氢-2h-3-苯并氮杂-2-酮。参见de kloe&de strooper(2014).small molecules that inhibit notch signaling.,in bellen&yamamoto(eds.),notch signaling:methods and protocols,methods in mol.biol.,vol 1 187(pp 311
ꢀ‑
322).new york,ny:springer-science business media。
[0299]
在一些方面，本发明的组合疗法中的治疗药物是gsi。在一些方面，gsi可以具有wo2005/092864中所提供的任何gsi的任何特性或特征，该文献通过引用合并于此以用于所有目的。在一些方面，gsi是nirogacestat(pf-03084014，springworks therapeutics)或其药物上可接受的盐。nnirogacestat是一种具有以下结构的口服选择性小分子gsi：
[0300][0301]
例如在以下文献中描述了nirogacestat：美国专利号7,342,118、美国专利号7,795,447和美国专利号7,951,958，这些文献合并于此以用于所有目的。除非另有指示，否则本文公开的实例中所使用的gsi是nirogacestat。
[0302]
可以根据本文描述的剂量施用有效量的gsi。在一些方面，以足以上调肿瘤细胞上bcma的表面表达的剂量施用gsi。在一些方面，以足以减少肿瘤细胞上bcma的脱落的剂量施用gsi。在一些方面，以足以降低sbcma的水平的剂量施用gsi。在一些方面，以足以提高bcma特异性治疗药物的活性的剂量施用gsi。
[0303]
治疗药物
[0304]
在一些方面，用于本发明的组合疗法的治疗药物可以包含以下项中的一种或多种：生物治疗药物、化学治疗药物、免疫调节剂(例如组蛋白脱乙酰酶、来那度胺、泊马度胺、伊贝度胺(iberdomide)和阿普司特(apremilast))、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)和依沙唑米(ixazomib))、皮质类固醇(例如地塞米松和强的松(prednisone))、组蛋白去乙酰化酶(hdac)抑制剂(例如帕比司他(panobinostat))和核输出抑制剂(例如塞利尼索(selinuor))。用于本发明的组合疗法的
06863135(cd3/bcma双特性)]；cd19(例如，博纳吐单抗、mor208)；cd20(例如，替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、阿托珠单抗(obinutuzumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、利妥昔单抗(rituximab)、乌布利妥昔单抗(ublituximab))；cd22(奥加伊妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)、莫塞妥莫单抗(moxetumab pasudotox))；cd25；cd28；cd30(例如，本妥昔单抗(brentuximab vedotin))；cd33(例如，吉妥单抗(gemtuzumab ozogamicin))；cd38(例如，达雷木单抗、达雷木单抗和透明质酸酶，以及isatuximab)、cd40；cd-40l；cd44v6；cd47(例如，hu5f9-g4、cc-90002、srf231、b6h12)；cd52(例如，阿仑单抗(alemtuzumab))；cd56；cd63；cd79(例如，波拉珠单抗(polatuzumab vedotin))；cd80；cd86；cd123；cd276/b7-h3(例如，奥博妥单抗(omburtamab))；cdh17；cea；clhcg；ctla-4(例如，伊匹单抗、曲美单抗)、cxcr4；桥粒芯蛋白4；dll3(例如，洛伐妥珠单抗(rovalpituzumab tesirine))；dll4；e-钙粘着蛋白；eda；edb；efna4；egfr(例如，西妥昔单抗(cetuximab)、迪妥昔珠单抗(depatuxizumab mafodotin)、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、帕尼单抗(panitumumab))；egfrviii；内皮唾液酸蛋白；epcam(例如，奥马珠单抗(oportuzumab monatox))；fap；胎儿乙酰胆碱受体；flt3(例如参见wo2018/220584)；4-1bb(cd137)[例如，乌托鲁单抗(utomilumab)/pf-05082566(参见wo2012/032433)或乌瑞芦单抗(urelumab)/bms-663513]；gd2(例如，地努妥昔单抗(dinutuximab)、3f8)；gd3；gitr(例如，trx518)；globh；gm1；gm2；her2/neu[例如，玛格妥昔单抗(margetuximab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)；ado曲妥珠单抗、多卡马嗪曲妥珠单抗(trastuzumab duocarmazine)、pf-06804103(参见us8828401)]；her3；her4；icos；il-10；itg-avb6；lag-3(例如，瑞拉利单抗(relatlimab)、imp701)；lewis-y；lg；ly-6；m-csf[例如pd-0360324(参见us7326414)]；(膜结合型)ige；mcsp；间皮素；mis受体ii型；muc1；muc2；muc3；muc4；muc5ac；muc5b；muc7；muc16；notch1；notch3；粘连蛋白4(例如，维汀-恩弗妥单抗(enfortumab vedotin))；ox40[例如pf-04518600(参见us7960515)]；p钙粘着蛋白[例如pf-06671008(参见wo2016/001810)]；pcdhb2；pd-1[例如bcd-100、卡美珠单抗、西米普利单抗、吉诺珠单抗(genolimzumab)(cbt-501)、medi0680、纳武利尤单抗、派姆单抗、萨善利单抗(pf-06801591，参见wo2016/092419)、辛蒂单抗、斯巴达珠单抗、sti-a1110、替雷利珠单抗、tsr-042和本文公开的其他类似物]；pd-l1(例如，bms-936559(mdx-1105)、ly3300054和本文公开的其他类似物)；pdgfra(例如，奥拉单抗(olaratumab))；血浆细胞抗原；polysa；psca；psma；ptk7[例如pf-06647020(参见us9409995)]；ror1；sas；slamf7(例如，埃罗妥珠单抗(elotuzumab))；shh；sirpa(例如ed9、effi-dem)；steap；stn；tgf-β；tigit；tim-3；tmprss3；tnf-α前体；trop-2(例如，戈沙妥珠单抗(sacituzumab govitecan))；tspan8；vegf(例如，贝伐单抗(bevacizumab)、布罗珠单抗(brolucizumab))；vegfr1(例如，雷珠单抗(ranibizumab))；vegfr2(例如，雷莫芦单抗(ramucirumab)、雷珠单抗)；以及wue-1。
[0307]
在一些方面，用于本发明的组合疗法的治疗药物可以是具有任何合适格式的治疗性抗体。例如，治疗性抗体可以具有如本文别处所描述的任何格式。在一些方面，治疗性抗体可以是裸抗体。在某些方面，治疗性抗体可以与药物/制剂连接(也被称为“抗体-药物缀合物”(adc))。可以与adc格式中的抗体连接的药物或制剂可以包括例如细胞毒性剂、免疫调节剂、成像剂、治疗性蛋白质、生物聚合物或寡核苷酸。可以并入adc中的示例性细胞毒性剂包括蒽环霉素(anthracycline)、瑞奥西汀(auristatin)、多司他汀(dolastatin)、康普
瑞汀(combretastain)、杜卡霉素(duocarmycin)、吡咯并苯并二氮杂卓(pyrrolobenzodiazepine)二聚体、二氢吲哚基吡咯并苯并二氮杂卓二聚体、烯二炔、格尔德霉素(geldanamycin)、美登素(maytansine)、嘌呤霉素(puromycin)、紫杉烷(taxane)、长春花生物碱(vinca alkaloid)、喜树碱(camptothecin)、微管溶素、半星霉素(hemiasterlin)、剪接抑素(spliceostatin)、普拉地内酯(pladienolide)及其立体异构体、电子等排体、类似物或其衍生物。
[0308]
在一些方面，可以将针对特定抗原的治疗性抗体并入到多特异性抗体(例如，双特异性或三特异性抗体)中。双特异性抗体是对至少两种不同抗原具有结合特异性的单克隆抗体。在一些方面，双特异性抗体包含第一抗体可变结构域和第二抗体可变结构域，其中所述第一抗体可变结构域能够通过与位于人免疫效应细胞上的效应抗原特异性结合来添补人免疫效应细胞的活性，并且其中所述第二抗体可变结构域能够与如本文所提供的靶抗原特异性结合。在一些方面，抗体具有igg1、igg2、igg3或igg4同种型。在一些方面，抗体包含免疫惰性fc区。在一些方面，抗体是人抗体或人源化抗体。
[0309]
人免疫效应细胞可以是本领域已知的多种免疫效应细胞中的任一种。例如，免疫效应细胞可以是人淋巴样细胞谱系的成员，包括但不限于t细胞(例如，细胞毒性t细胞)、b细胞和自然杀伤(nk)细胞。免疫效应细胞还可以是例如但不限于人髓系谱系的成员，包括但不限于单核细胞、中性粒细胞和树突细胞。此类免疫效应细胞可以对靶细胞具有细胞毒性或凋亡作用，或者在通过结合效应抗原进行活化时具有其他期望的作用。
[0310]
效应抗原是一种在人免疫效应细胞上表达的抗原(例如，蛋白质或多肽)。可以被异二聚体蛋白(例如，异二聚体抗体或双特异性抗体)结合的效应抗原的实例包括但不限于人cd3(或cd3(分化簇)复合物)、cd16、nkg2d、nkp46、cd2、cd28、cd25、cd64和cd89。靶抗原通常在患病状态的靶细胞(例如癌细胞)上表达。本文公开了用于双特异性抗体的靶抗原的实例。
[0311]
在一些方面，本文提供的双特异性抗体与同一靶细胞上的两种不同靶抗原(例如，同一肿瘤细胞上的两种不同抗原)结合。此类抗体例如在对于所关注靶细胞(例如，对于表达两种特定的所关注肿瘤相关抗原的肿瘤细胞)具有增加的特异性方面可能是有利的。例如，在一些方面，本文提供的双特异性抗体包含第一抗体可变结构域和第二抗体可变结构域，其中所述第一抗体可变结构域能够与如本文所提供的第一靶抗原特异性结合，并且所述第二抗体可变结构域能够与如本文所提供的第二靶抗原特异性结合。
[0312]
在一些方面，用于本发明的组合疗法的治疗药物可以包含免疫调节剂，包括沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、伊贝度胺和阿普司特，其可以在对象中刺激免疫应答。进一步的免疫调节剂包括模式识别受体(prr)激动剂、免疫刺激性细胞因子、免疫细胞疗法和癌症疫苗。
[0313]
模式识别受体(prr)是由免疫系统的细胞表达并识别与病原体和/或细胞损伤或死亡相关的各种分子的受体。prr参与先天性免疫应答和适应性免疫应答二者。prr激动剂可以用于在对象中刺激免疫应答。prr分子有多种类别，包括toll样受体(tlr)、rig-i样受体(rlr)、核苷酸结合寡聚结构域(nod)样受体(nlr)、c型凝集素受体(clr)和干扰素基因刺激因子(sting)蛋白。
[0314]
本文提供的示例性tlr激动剂包括tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8和tlr9
的激动剂。可用于本发明的治疗方法、药剂和用途的rlr激动剂的实例包括例如具有未封端5’三磷酸的短双链rna(rig-i激动剂)；聚i:c(mda-5激动剂)和bo-112(mda-a激动剂)。可用于本发明的治疗方法、药剂和用途的nlr激动剂的实例包括例如脂质体胞壁酰三肽/米伐木肽(mifamurtide)(nod2激动剂)。可用于本发明的治疗方法、药剂和用途的clr激动剂的实例包括例如md级分(来自灰树花(grifola frondosa)的纯化可溶性β-葡聚糖提取物)和imprime pgg(衍生自酵母的β1,3/1,6-葡聚糖pamp)。可用于本发明的治疗方法、药剂和用途的sting激动剂的实例包括各种免疫刺激性核酸，如合成双链dna、环状二gmp、环状gmp-amp(cgamp)、合成环状二核苷酸(cdn)，如mk-1454和adu-s100(miw815)，以及小分子，如p0-424。其他prr包括例如dna依赖性ifn调节因子活化剂(dai)和黑色素瘤缺乏因子2(aim2)。
[0315]
免疫刺激性细胞因子包括但不限于刺激免疫应答的各种信号传导蛋白，如干扰素、白介素和造血生长因子。在一些方面，示例性免疫刺激细胞因子包括但不限于gm-csf、g-csf、ifn、ifn、il-2(例如，地尼白介素)、il-6、il-7、il-10、il-11、il-12、il-15、il-18、il-21和tnf。免疫刺激性细胞因子可以具有任何合适的格式。在一些方面，免疫刺激性细胞因子可以是野生型细胞因子的重组版本。在一些方面，免疫刺激性细胞因子可以是与相应的野生型细胞因子相比具有一个或多个氨基酸变化的突变蛋白质。在一些方面，可以将免疫刺激性细胞因子并入到含有细胞因子和至少一种其他功能性蛋白(例如抗体)的嵌合蛋白中。在一些方面，可以将免疫刺激性细胞因子与药物/制剂(例如，作为可能的adc组分的如本文别处所描述的任何药物/制剂)共价连接。在一些方面，细胞因子被聚乙二醇化。
[0316]
免疫细胞疗法涉及用能够靶向癌细胞的免疫细胞治疗患者。免疫细胞疗法包括例如肿瘤浸润淋巴细胞(til)和嵌合抗原受体t细胞(car-t细胞)。
[0317]
癌症疫苗包括含有肿瘤相关抗原(或可以用于在对象中生成肿瘤相关抗原)的各种组合物，并且因此可以用于在对象中激发免疫应答，所述免疫应答将针对含有肿瘤相关抗原的肿瘤细胞。可以包括在癌症疫苗中的实例材料包括减毒的癌性细胞、肿瘤抗原、抗原呈递细胞，如用肿瘤源性抗原或编码肿瘤相关抗原的核酸脉冲的树突细胞。在一些方面，可以用患者自身的癌细胞制备癌症疫苗。在一些方面，可以用不是来自患者自身的癌细胞的生物材料制备癌症疫苗。癌症疫苗包括例如sipuleucel-t和talimogene-laherparepvec(t-vec)。
[0318]
本文提供的组合疗法可以包含一种或多种化学治疗药物。化学治疗药物的实例包括烷基化制剂，如噻替哌(thiotepa)和环磷酰胺(cyclosphosphamide)；烷基磺酸盐，如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮杂环丙烷，如苯并多巴(benzodopa)、卡巴醌(carboquone)、梅图雷多巴(meturedopa)和乌雷多巴(uredopa)；乙烯亚胺和甲蜜胺(methylamelamine)，包括六甲蜜胺、曲他胺(triethylenemelamine)、三乙烯磷酰胺(trietylenephosphoramide)、三乙撑硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)、三乙烯乙基磷酰胺和三甲基三聚氰胺(trimethylolomelamine)；多聚乙酰(acetogenin)(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括合成类似物拓扑替康)；苔藓抑素(bryostatin)；卡利抑素(callystatin)；cc-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；念珠藻素(cryptophycin)(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；尾海兔素；杜卡霉素(包括合成类似物kw-2189和cbi-tmi)；五加素(eleutherobin)；水鬼蕉碱(pancratistatin)；肌腥素
(sarcodictyin)；软海绵素(spongistatin)；氮芥，如苯丁酸氮芥、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀、异环磷酰胺、结果氮芥(mechlorethamine)、氧化结果氮芥盐酸盐、美法仑(melphalan)、新恩比兴(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲洛磷胺(trofosfamide)、乌拉莫司汀(uracil mustard)；亚硝基脲(nitrosureas)，如卡莫司汀、氯脲霉素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustin)、尼莫司汀、雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，如烯二炔类抗生素(例如卡利奇霉素(calicheamicin)，尤其是卡利奇霉素γ1i和卡利奇霉素phil1，参见例如，agnew,chem.intl.ed.engl.,33:183-186(1994)；达内霉素(dynemicin)，包括达内霉素a；双磷酸盐，如氯膦酸盐；埃斯佩拉霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素(neocarzinostatin)发色团和相关的色蛋白烯二炔抗生素发色团)、阿克拉霉素(aclacinomysin)、安曲霉素(authramycin)、重氮丝氨酸(azaserine)、阿扎丝氨酸、博来霉素(bleomycin)、放线菌素(cactinomycin)、卡拉比星(carabicin)、卡米霉素(caminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色霉素、更生霉素(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-二氮-5-氧代-l-正亮氨酸、多柔比星(包括吗啉代多柔比星、氰基吗啉代多柔比星、2-吡咯啉基多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星(esorubicin)、伊达比星、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素如丝裂霉素c、霉酚酸、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄霉素、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链霉黑素(streptonigrin)、链脲霉素(streptozocin)、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星；抗代谢物，如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-fu)；叶酸类似物，如二甲叶酸(denopterin)、甲氨蝶呤、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙；嘌呤类似物，如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，如安西他滨(ancitabine)、6-氮杂尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨、氟尿苷；雄激素，如卡普睾酮、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯酮(testolactone)；抗肾上腺药，如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充物，如亚叶酸(frolinic acid)；folfox，包括亚叶酸、5-fu和奥沙利铂(oxaliplatin)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基酮戊酸；恩尿嘧啶；氨吖啶；阿莫司汀(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依达曲酯(edatraxate)；去福法明(defofamine)；脱羰秋水仙碱；亚丝醌(diaziquone)；依氟鸟氨酸；依利醋铵；埃坡霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明(lonidamine)；美登素类化合物(maytansinoids)，如美登素和安丝霉素；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌；莫哌达醇；尼曲吖啶(nitracrine)；喷司他丁；苯那美特(phenamet)；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；丙亚胺；根霉素(rhizoxin)；裂裥菌素(sizofuran)；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2
′
,2
″‑
三氯三乙胺；单端孢霉烯族毒素类(尤其是t-2毒素、黏液霉素(verracurin)a、杆孢菌素(roridine)a和二乙酰镳草镰刀菌烯醇(anguidine))；尿烷(urethan)；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿拉伯糖苷('ara-c')；环磷酰胺；噻替帕；紫杉烷类，例如紫杉醇和紫杉萜(doxetaxel)；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂
类似物，如卡铂；顺铂；长春碱；铂；依托泊苷(vp-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；盐酸米托恩醌(novantrone)；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨基蝶呤；希罗达；伊班膦酸盐；cpt-11；拓扑异构酶抑制剂rfs 2000；二氟甲基鸟氨酸(difluoromethylornithine)(dmfo)；类视黄醇类物质(retinoids)，如视黄酸；卡培他滨；以及上述中的任一种的药物上可接受的盐、酸或衍生物。
[0319]
在一些方面，用于本发明的组合疗法的治疗药物可以是用于调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素，如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(serm)，包括例如它莫西芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羟基它莫西芬、曲沃昔芬、盐酸雷洛昔芬(keoxifene)、ly117018、奥那斯通和托瑞米芬(fareston)；芳香化酶抑制剂，其抑制调节肾上腺中雌激素的产生的芳香酶，如4(5)-咪唑、氨鲁米特、醋酸甲地孕酮、依西美坦、福美司坦、法倔唑、伏氯唑(vorozole)、来曲唑和阿那曲唑。
[0320]
在一些方面，用于本发明的组合疗法的治疗药物可以是抗雄激素，如氟他胺、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺、亮丙瑞林、氟罗地尔(fluridil)、来他替尼(apalutamide)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、西咪替丁和戈舍瑞林；kras抑制剂；mct4抑制剂；mat2a抑制剂；酪氨酸激酶/血管内皮生长因子(vegf)受体抑制剂，如舒尼替尼、阿昔替尼(axitinib)、索拉非尼、替沃扎尼(tivozanib)；alk/c-met/ros抑制剂，如克唑替尼、瑞法替尼(lorlatinib)；mtor抑制剂，如特姆莫司、吉达利塞(gedatolisib)；src/abl抑制剂，如波苏替尼；细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)抑制剂，如帕博西尼(palbociclib)、pf-06873600、阿贝西利(abemaciclib)和瑞博西尼(ribociclib)；erb抑制剂，如达克替尼(dacomitinib)；parp抑制剂如，他拉唑帕尼、奥拉帕尼、芦卡帕尼、尼拉帕尼；smo抑制剂如，格拉斯吉布(glasdegib)、pf-5274857；egfr t790m抑制剂，如pf-06747775；ezh2抑制剂或其他表观遗传修饰剂，如pf-06821497；prmt5，如pf-06939999抑制剂；tgfr r1抑制剂，如pf-06952229；以及上述中的任一种的药物上可接受的盐、酸或衍生物。
[0321]
治疗
[0322]
根据标准药物实践，可以单独或以药剂(在本文中也被称为药物组合物)的形式施用本发明的组合疗法中的每种治疗药物，所述药剂包含治疗药物和一种或多种药物上可接受的载体、赋形剂和稀释剂。
[0323]
可以同时(即，在同一药剂中)、共同(即在单独的药剂中，以任何顺序一个接着一个地施用)或以任何顺序顺序地施用本发明的组合疗法中的每种治疗药物。当组合疗法中的治疗药物，例如至少每天施用的化疗药物和较不频繁施用(如每周一次、每两周一次或每三周一次)的治疗药物为不同的剂型(一种制剂是片剂或胶囊剂，并且另一制剂是无菌液体)和/或以不同的给药计划施用时，顺序施用是特别有用的。
[0324]
在一些方面，组合疗法中的治疗药物可以使用当所述制剂用作用于治疗相同癌症的单一疗法时通常采用的相同用量方案(剂量、频率和治疗持续时间)来施用。在其他方面，患者接受的组合疗法中的至少一种治疗药物的总量可以比当所述制剂用作单一疗法时的总量更低，例如，更小的剂量、较不频繁的剂量和/或更短的治疗持续时间。
[0325]
本发明的组合疗法中的治疗药物可以通过任何合适的肠内施用途径或胃肠外施用途径来施用。术语“肠内施用途径”是指经由胃肠道的任何部分的施用。肠内途径的实例包括口服、粘膜、口腔和直肠途径，或胃内途径。“胃肠外施用途径”是指除肠内途径之外的
施用途径。胃肠外施用途径的实例包括静脉内、肌内、皮内、腹膜内、肿瘤内、膀胱内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、经气管、关节内、囊下、蛛网膜下、椎管内、硬膜外和胸骨内、皮下或局部施用。本公开的治疗药物可以使用任何合适的方法来施用，如通过口服摄入、鼻胃管、胃造口术管、注射、输注、可植入输注泵以及渗透泵来施用。合适的给药途径和方法可以取决于多种因素而变化，如被使用的特异性治疗药物、所期望的吸收速率、所使用的特异性配制剂或剂型、被治疗的病症的类型或严重程度、特异性作用位点以及患者的状况。胃肠外施用途径的实例还包括骨内和胸膜内。
[0326]
治疗药物的固体剂量形式的口服施用可以例如以离散的单位呈现，如硬胶囊剂或软胶囊剂、丸剂、扁囊剂、锭剂或片剂，每种都含有预定量的至少一种治疗药物。在另一方面，口服施用可以以粉剂或颗粒剂形式进行。在另一方面，口服剂量形式是舌下含服，如例如锭剂。在此类固体剂型中，治疗药物通常与一种或多种佐剂组合。此类胶囊剂或片剂可以含有控释配制剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型也可以包含缓冲剂或可以用肠溶包衣来制备。
[0327]
在另一方面，治疗药物的口服施用可以以液体剂量形式进行。用于口服施用的液体剂型包括例如药物上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆以及含有本领域常用的惰性稀释剂(例如，水)的酏剂。此类组合物还可以包含佐剂，如湿润剂、乳化剂、悬浮剂、调味剂(例如，甜味剂)和/或芳香剂。
[0328]
在一些方面，以胃肠外剂量形式施用治疗药物。“胃肠外施用”包括例如皮下注射、静脉内注射、腹膜内注射、肌内注射、胸骨内注射和输注。可注射制备剂(即，无菌可注射水性或油性悬浮液)可以根据已知技术使用合适的分散剂、湿润剂和/或悬浮剂来配制，并且包括贮库配制剂。
[0329]
在一些方面，以局部剂量形式施用治疗药物。“局部施用”包括例如透皮施用，如经由透皮施用或离子电渗装置、眼内施用或者鼻内或吸入施用。用于局部施用的组合物还包括例如局部凝胶、喷剂、软膏剂和乳膏剂。局部配制剂可以包括增强活性成分通过皮肤或其他受影响区域的吸收或渗透的化合物。当通过透皮装置施用治疗药物时，将使用贮器和多孔膜类型的或者固体基质种类的贴剂来完成施用。用于这种目的的典型配制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏剂、软膏剂、撒布粉剂、敷料剂、泡沫剂、薄膜、皮肤贴剂、薄片、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳剂。还可以使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体凡士林、白色凡士林、丙三醇、聚乙二醇和丙二醇。可以掺入渗透增强剂，参见例如，finnin and morgan,j.pharm.sci.,88(10),955-958(1999)。
[0330]
药物领域中已知的其他载体材料和施用模式也可以与治疗药物一起使用。关于有效配制剂和施用程序的上述考虑是本领域众所周知的，并且在标准教科书中进行了描述。在例如以下文献中讨论了药物的配制：hoover,john e.,remington's pharmaceutical sciences,mack publishing co.,easton,pa.,1975；liberman et al.,eds.,pharmaceutical dosage forms,marcel decker,new york,n.y.,1980；以及kibbe et al.,eds.,handbook of pharmaceutical excipients(3.sup.rd ed.),american pharmaceutical association,washington,1999。
[0331]
选择用于本发明的组合疗法的用量方案(在本文中也被称为施用方案)可能取决于若干因素，包括实体的血清或组织周转率、症状水平、实体的免疫原性以及被治疗的对象
中靶细胞、组织或器官的可接近性。优选地，用量方案使递送至患者的每种治疗药物的量最大化，同时与可接受的副作用水平一致。因此，组合中的每种治疗药物或化学治疗药物的给药量和给药频率部分地取决于特定的治疗药物、被治疗的癌症的严重程度以及患者特征。在选择适当剂量的抗体、细胞因子和小分子方面的指导是可获得的。参见，例如，wawrzynczak(1996)antibody therapy,bios scientific pub.ltd,oxfordshire,uk；kresina(ed.)(1991)monoclonal antibodies,cytokines and arthritis,marcel dekker,new york,ny；bach(ed.)(1993)monoclonal antibodies and peptide therapy in autoimmune diseases,marcel dekker,new york,ny；baert et al.(2003)new engl.j.med.348:601-608；milgrom et al.(1999)new engl.j.med.341:1966-1973；slamon et al.(2001)new engl.j.med.344:783-792；beniaminovitz et al.(2000)new engl.j.med.342:613-619；ghosh et al.(2003)new engl.j.med.348:24-32；lipsky et al.(2000)new engl.j.med.343:1594-1602；physicians'desk reference 2003(physicians'desk reference,57th ed)；medical economics company；isbn:1563634457；57th edition(november 2002)。临床医生可以例如使用本领域已知或怀疑影响治疗或预计影响治疗的参数或因素来进行适当用量方案的确定，并且所述确定将取决于例如患者的临床病史(例如，先前的疗法)、待治疗癌症的类型和阶段以及对组合疗法中的一种或多种治疗药物的响应的生物标志物。
[0332]
在一些方面，可以以以下的剂量向对象施用本发明的组合疗法中的治疗药物：约0.01μg/kg、0.02μg/kg、0.03μg/kg、0.04μg/kg、0.05μg/kg、0.06μg/kg、0.07μg/kg、0.08μg/kg、0.09μg/kg、0.1μg/kg、0.2μg/kg、0.3μg/kg、0.4μg/kg、0.5μg/kg、0.6μg/kg、0.7μg/kg、0.8μg/kg、0.9μg/kg、1μg/kg、2μg/kg、3μg/kg、4μg/kg、5μg/kg、6μg/kg、7μg/kg、8μg/kg、9μg/kg、10μg/kg、15μg/kg、20μg/kg、25μg/kg、30μg/kg、35μg/kg、40μg/kg、45μg/kg、50μg/kg、60μg/kg、70μg/kg、80μg/kg、90μg/kg、100μg/kg、110μg/kg、120μg/kg、130μg/kg、140μg/kg、150μg/kg、200μg/kg、250μg/kg、300μg/kg、400μg/kg、500μg/kg、600μg/kg、700μg/kg、800μg/kg、900μg/kg、1000μg/kg、1200μg/kg或1400μg/kg或更高。
[0333]
在一些方面，可以以以下的剂量向对象施用本发明的组合疗法中的治疗药物：约1mg/kg至约1000mg/kg、约2mg/kg至约900mg/kg、约3mg/kg至约800mg/kg、约4mg/kg至约700mg/kg、约5mg/kg至约600mg/kg、约6mg/kg至约550mg/kg、约7mg/kg至约500mg/kg、约8mg/kg至约450mg/kg、约9mg/kg至约400mg/kg、约5mg/kg至约200mg/kg、约2mg/kg至约150mg/kg、约5mg/kg至约100mg/kg、约10mg/kg至约100mg/kg或约10mg/kg至约60mg/kg。
[0334]
在一些方面，可以以以下的剂量向对象施用本发明的组合疗法中的治疗药物：至少0.05μg/kg、0.2μg/kg、0.5μg/kg、1μg/kg、10μg/kg、100μg/kg、0.2mg/kg、1.0mg/kg、2.0mg/kg、3.0mg/kg、5.0mg/kg、10mg/kg、25mg/kg、50mg/kg体重或更多。参见，例如，yang et al.(2003)new engl.j.med.349:427-434；herold et al.(2002)new engl.j.med.346:1692-1698；liu etal.(1999)j.neurol.neurosurg.psych.67:451-456；portielji et al.(20003)cancer immunol.immunother.52:133-144。
[0335]
在一些方面，可以向对象施用约或至少约以下项的治疗药物的固定剂量：0.05μg、0.2μg、0.5μg、1μg、10μg、100μg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、
60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、350mg、700mg、750mg、800mg、900mg、1000mg或1500mg或更高。可以以以下的间隔施用固定剂量：例如每天、每隔一天、每周三次、或每周一次、两周一次、三周一次、每月一次、每2个月一次、每3个月一个、每4个月一次等。
[0336]
对于口服施用，可以以片剂的形式，以本文描述的治疗药物的剂量提供治疗药物(例如，通常是小分子化学治疗药物)。
[0337]
在一些方面，可以以口服、iv或sc剂量，以以下方式向对象施用本发明的组合疗法中的治疗药物：至少每天一次、一天一次、一天两次、一天三次、一天四次、每两天一次、每三天一次，一周一次、每两周一次、每三周一次，每四周一次、每30天一次、每五周一次、每六周一次、一月一次、每两个月一次、每三个月一次或每四个月一次。
[0338]
只要监督患者护理的临床医生认为治疗方法是有效的，则本文描述的治疗方法就可以继续。指示治疗方法有效的非限制性参数包括以下中的任何一种或多种：肿瘤收缩(用重量和/或体积表示)；单个肿瘤集落的数量减少；肿瘤消除；以及无进展存活期。可以通过任何合适的方法(如成像)来确定肿瘤大小的改变。可以采用本领域众所周知的各种诊断成像模式，如计算机断层摄影术(ct扫描)、双能量cdt、正电子发射断层摄影术、超声、cat扫描和mri。在一些方面，本发明的组合疗法用于治疗足够大的肿瘤，所述肿瘤可以通过触诊或通过本领域众所周知的成像技术(如mri、超声或cat扫描)发现。
[0339]
与疗法过程相关的示例性时间长度包括约一周；约两周；约三周；约四个星期；约五个星期；约六周；约七个星期；约八周；约九周；约十周；约十一周；约十二周；约十三周；约十四周；约十五周；约十六周；约十七周；约十八周；约十九周；约二十周；约二十一周；约二十二周；约二十三周；约二十四周；约七个月；约八个月；约九个月；约十个月；约十一个月；约十二个月；约十三个月；约十四个月；约十五个月；约十六个月；约十七个月；约十八个月；大约十九个月；约二十个月；约二十一个月；约二十二个月；约二十三个月；约二十四个月；约三十个月；约三年；约四年和约五年。
[0340]
目前描述的组合和方法可以用于治疗患有可以通过本文提供的方法补救或预防的任何病况(如癌症和/或癌症相关疾病)的患者。
[0341]
在一些方面，病况是癌症，包括但不限于恶性上皮肿瘤、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、胚细胞瘤和肉瘤。在一些方面，癌症可以包括癌症相关疾病，包括b细胞相关癌症和/或癌症相关疾病，包括但不限于多发性骨髓瘤、恶性浆细胞赘生物、淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、结节性淋巴细胞显性霍奇金氏淋巴瘤、卡勒氏病和髓性白血病、浆细胞白血病、浆细胞瘤、意义未明的单克隆丙种球蛋白病(mgus)、阴燃性骨髓瘤、轻链淀粉样变性、骨硬化性骨髓瘤，b细胞淋巴球性白血病、毛细胞白血病、b细胞非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)、急性髓性白血病(aml)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、急性淋巴细胞性白血病(all)、慢性髓性白血病(cml)、滤泡性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、边缘带淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、前体b淋巴母细胞淋巴瘤、髓性白血病、华氏巨球蛋白血症、弥漫性大b细胞淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、小细胞淋巴细胞性淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大b细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、边缘带b细胞淋巴瘤、脾边缘带淋巴瘤，血管内大b细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤，淋巴瘤样肉芽肿病、富含t细胞/组织细胞的大b细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性皮肤弥漫性大b细胞性淋巴瘤(支腿式)、老年人ebv阳性弥漫性大b-细胞淋巴瘤、与炎症相
关的弥漫性大b-细胞淋巴瘤、alk阳性大b-细胞性淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、hhv8相关多中心castleman病中出现的大b细胞淋巴瘤、介于弥漫性大b细胞性淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间的特征未分类的b细胞淋巴瘤、介于弥漫性大b-细胞淋巴瘤与和经典型霍奇金淋巴瘤之间的特征未分类的b-细胞淋巴瘤，以及其他b-细胞相关淋巴瘤。
[0342]
在一些方面，癌症是胃癌、小肠癌、头颈癌(例如，鳞状细胞头颈癌)、胸腺癌、上皮癌、唾液癌、肝癌、胆管癌、神经内分泌肿瘤、胃癌、甲状腺癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌、小细胞肺癌)、间皮瘤、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、食道癌、胰腺癌、神经胶质瘤、肾癌(例如，肾细胞癌)、膀胱癌、宫颈癌、子宫癌、外阴癌、子宫内膜癌、阴茎癌、睾丸癌、肛门癌、绒毛膜癌、结肠癌、结直肠癌、口腔癌、皮肤癌、merkel细胞、恶性上皮肿瘤、胶质母细胞瘤、脑瘤、骨癌、眼癌、黑色素瘤或具有高度微卫星不稳定性的癌症(msi-h)。
[0343]
本发明的组合疗法可以在手术之前或之后用于去除肿瘤，并且可以在放射疗法之前、期间或之后使用。
[0344]
在一些方面，向患者施用本发明的组合疗法，所述患者先前未用治疗药物或化学治疗药物治疗，即，所述患者从未接受过治疗。在其他方面，向患者施用本发明的组合疗法，所述患者在用治疗药物或化学治疗药物进行的先前疗法之后未能实现持续应答，即，所述患者经历了治疗。在一些方面，对象已经接受了治疗肿瘤的先前疗法，并且肿瘤是复发性或难治性的。
[0345]
本文提供的发明涵盖具有加性效力或加性治疗效果的组合疗法，同时减少或避免不希望的或不利的影响。本发明还涵盖协同组合，其中治疗效果大于添加剂，同时减少或避免不希望的或不利的影响。在某些方面，本文提供的方法和组合物允许治疗或预防疾病和病症，其中使用组合疗法中的至少一种治疗药物的较低和/或较不频繁的剂量可以获得增强的抗肿瘤应答，由此将治疗改善至以下中的至少一种：i)减少由单独施用治疗药物引起的不希望的或不利的影响的发生率，同时至少维持治疗的疗效；ii)增加患者依从性，以及iii)提高抗肿瘤治疗的疗效。
[0346]
试剂盒
[0347]
本发明的组合疗法的治疗药物可以方便地以适合于组合物的共同施用的试剂盒的形式进行组合。
[0348]
在一个方面，试剂盒包含至少第一容器和第二容器以及包装说明书。第一容器包含第一治疗药物的至少一个剂量，并且第二容器包含组合疗法的第二治疗药物的至少一个剂量。包装说明书/标签包含使用治疗药物治疗癌症和/或癌症相关疾病患者的说明。第一和第二容器可以由相同或不同的形状(例如，小瓶、注射器和瓶子)和/或材料(例如，塑料或玻璃)构成。试剂盒可以进一步包含可用于施用治疗药物的其他材料，如稀释剂、过滤器、iv袋和线、针和注射器。
[0349]
临床研究
[0350]
持续进行对标准疗法是复发的或难治的晚期多发性骨髓瘤成年患者中pf-06863135的1期、开放标签、多剂量、多中心、剂量递增、安全性、药物代谢动力学(pk)和药效学研究(nct03269136)。这是一项由两部分组成的研究，其在第1部分评估增加pf-06863135剂量水平的安全性和耐受性，并且在第2部分确认所推荐的第2阶段剂量(rp2d)。在实施例10中描述了该第1阶段研究。在实施例11和12中描述了pf06863135(elranatamab)单一疗法
16:741-742；wren,et al.(2002)comput.methods programs biomed.68:177-181；von heijne(1983)eur.j.biochem.133:17-21；von heijne(1986)nucleic acids res.14:4683-4690)。
实施例
[0363]
实施例1：与用bcmaxcd3双特异性抗体治疗过的mm.1s多发性骨髓瘤细胞共培养的cd8 t细胞的pd-1诱导的体外研究
[0364]
该实施例阐明，用bcmaxcd3双特异性进行治疗诱导了cd8
t细胞上的pd-1表达。
[0365]
使用easystep人t细胞富集试剂盒(stem cell technologies)对来自pbmc(stem cell technologies)的cd3 t细胞进行阴性选择。将10,000个表达荧光素酶的靶多发性骨髓瘤mm.1s细胞(mm.1s-luc)与50,000个cd3
pan t细胞一起接种在透明的96孔v底板中。用1nm bcmaxcd3双特异性抗体治疗细胞，并且在添加bcmaxcd3双特异性之后3、24、48和72小时分析pd-1表达。在指定的时间点，从孔中收集细胞，用pbs 2％fbs洗涤，并且在室温下在pbs中用zombienir viability染料(biolegend)染色20分钟，随后用抗人cd8和pd-1的抗体(biolegend)染色。使用flowjo流式细胞术分析软件分析样品。通过在zombienir阴性群体上进行门控来从分析中去除死亡细胞。在cd8
阳性群体上对样品进行进一步门控。pd-1
细胞的百分比表达为cd8
群体内的pd-1阳性细胞。结果总结在图1中，并且表1表明，用bcmaxcd3双特异性抗体治疗表达bcma的mm.1s多发性骨髓瘤细胞诱导了cd8 t细胞上的pd-1表达。
[0366]
表1.用bcmaxcd3双特异性进行治疗之后的pd-1细胞％
[0367][0368]
实施例2：与抗pd-1抗体组合的bcmaxcd3双特异性抗体在mm.1s-pdl1原位和皮下小鼠模型中的体内研究
[0369]
该实施例阐明，与单独的bcmaxcd3双特异性或抗pd-1抗体相比，bcmaxcd3双特异性与抗pd-1抗体在(a)原位mm.1s-luc-pd-l1和(b)mm.1s-pd-l1多发性骨髓瘤模型中的组合疗效。
[0370]
a.原位小鼠模型
[0371]
mm.1s-luc多发性骨髓瘤细胞经工程化改造以表达pd-l1，并且被称为mm.1s-luc-pd-l1。将mm.1s-luc-pd-l1细胞制备为5x 106个细胞的单细胞悬浮液以用于静脉内(iv)接种到nsg小鼠中。
[0372]
通过腹膜内(ip)注射含荧光素溶液的dpbs、通过发光成像监测肿瘤生长，并且使用perkin elmer ivis spectrum摄像系统成像。在肿瘤细胞接种之后19天，向动物iv施用2x107个扩展人t细胞。在t细胞施用后两天，以iv推注注射形式施用bcmaxcd3双特异性的单一剂量(10μg/kg)。以5/kg的ip推注注射形式施用抗pd-1抗体，每周两次，总计6次注射。
[0373]
经由每周两次收集的成像测量来监测肿瘤生长。使用perkin elmer ivis spectrum摄像系统对小鼠进行成像，其中参数自动确定，并且成像时间最大值为3分钟。使用living image软件收集数据。围绕小鼠的整个身体绘制出所关注区域(roi)，尽可能不包括尾部。从每个roi中减去如在麻醉歧管上所测量的背景通量。肿瘤测量表达为以光子/秒(p/s)表达的总通量。在肿瘤接种后第40天终止研究。结果总结在图2a中，并且表2表明，与单独用双特异性或抗体进行治疗相比，用bcmaxcd3双特异性和抗pd-1抗体进行治疗是更有效的。
[0374]
表2.肿瘤测量表达为治疗之后的总通量p/s
[0375][0376]
b.皮下小鼠模型
[0377]
mm.1s多发性骨髓瘤细胞经工程化改造以表达pd-l1，并且被称为mm.1s-pd-l1。在mm.1s-pdl1肿瘤细胞皮下(sc)接种之后的第19天施用预活化和扩展的t细胞(20x106)。在第21天iv施用bcmaxcd3双特异性(0.3或1/kg)或阴性双特异性(1/kg)，并且给药q7dx3。从第21天开始，每周两次以5/kg腹膜内(ip)施用抗pd-1mab。使用数字卡尺每周2至3次记录肿瘤测量。n(在研究开始时)为每组5-12只动物。结果总结在图2b中，并且表3表明，与单独用双特异性或抗体进行治疗相比，用bcmaxcd3双特异性和抗pd-1抗体进行治疗是更有效的。
[0378]
表3.治疗之后的肿瘤测量(肿瘤体积
±
sem(mm3))。
[0379]
[0380][0381]
实施例3：检测用γ分泌酶抑制剂(gsi)治疗过的多发性骨髓瘤细胞系中的细胞表面bcma表达的体外研究
[0382]
该实施例阐明了用gsi治疗过的多发性骨髓瘤细胞系中细胞表面bcma表达的上调。
[0383]
将多发性骨髓瘤细胞(mm.1s、opm2、h929、molp8、rpmi8226)以40,000个细胞/孔接种在96孔u底板中。在稀释有gsi的rpmi(0.1％dmso)的存在下孵育细胞24小时。对gsi的以下浓度进行测试：1000nm、500nm、100nm、50nm、25nm、10nm、5nm、2.5nm、1nm、0.1nm、0.01nm。24小时后收集细胞并且用pbs 2％fbs洗涤，随后在室温下在pbs中以1/500稀释度用zombienir viability燃料(biolegend)染色20分钟。接下来，用pbs 2％fbs洗涤细胞，并且在4℃下用稀释有抗bcma pe标记抗体(biolegend)的pbs 2％fbs染色30分钟。在bd流式细胞仪上采集细胞，并且使用flowjo流式细胞术分析软件进行分析。通过在zombienir阴性群体上进行门控来从分析中去除死亡细胞。针对gsi浓度标绘出bcma平均荧光强度(mfi)以确认ec50。
[0384]
结果总结在图3a-3e中，并且表4示出，gsi治疗分别上调了多发性骨髓瘤细胞系mm.1s、opm2、h929、molp8和rpmi8226的细胞表面上的bcma表达。
[0385]
表4.平均荧光强度
±
标准偏差
[0386][0387]
实施例4：检测用gsi治疗过的多发性骨髓瘤细胞系中以时间依赖性方式的细胞表
面bcma表达的体外研究
[0388]
该实施例阐明，用gsi治疗多发性骨髓瘤细胞系增加了以时间依赖性方式的bcma细胞表面表达，并且在从培养物中去除gsi之后bcma表面水平恢复到基线。
[0389]
将多发性骨髓瘤细胞(mm.1s、opm2、h929、molp8、rpmi8226)以800,000个细胞/2ml/孔与gsi一起接种在6孔板中，其中将gsi以1μm稀释在rpmi培养基(含0.1％dmso)中。收集细胞以评价基线处的细胞表面bcma表达，然后在添加gsi之后3小时、6小时和24小时进行评价。在与gsi一起孵育24小时之后，将细胞在pbs中洗涤两次，并且重新铺板于新鲜的6孔板中。在洗涤gsi之后3小时、6小时和24小时进一步收集细胞以进行染色。在所指示的时间点，在室温下在pbs中以1/500稀释度用zombienir viability染料(biolegend)对样品染色20分钟，用pbs 2％fbs洗涤，并且在4℃下用稀释有抗bcma pe标记抗体的pbs 2％fbs进一步染色30分钟。在bd流式细胞仪上采集样品，并且使用flowjo软件进行分析。通过在zombienir阴性群体上进行门控来从分析中去除死亡细胞。bcma mfi标绘为直方图。
[0390]
结果总结在图4a-4e中，并且表5示出，gsi以时间依赖性方式上调了mm.1s、opm2、h929、molp8和rpmi8226细胞各自上的细胞表面的bcma表达，并且在从培养物中去除gsi之后，上调的表面bcma表达不会持续存在。
[0391]
表5.平均荧光强度
±
标准偏差
[0392][0393]
实施例5：检测用gsi治疗过的多发性骨髓瘤细胞系中的可溶性bcma (sbcma)水平的体外研究
[0394]
该实施例阐明了用gsi治疗过的多发性骨髓瘤细胞系中减少的sbcma脱落。
[0395]
将多发性骨髓瘤细胞(mm.1s、opm2、h929、molp8、rpmi8226)以40,000个细胞/孔接种在96孔u底板中。在稀释有gsi的rpmi培养基(0.1％dmso)的存在下孵育细胞24小时。对gsi的以下浓度进行测试：1000nm、500nm、100nm、50nm、25nm、10nm、5nm、2.5nm、1nm、0.1nm、0.01nm。24小时后，收集细胞培养基，并且根据制造商说明书使用人bcma/tnfrsf17 duoset elisa试剂盒(r&d systems)测量上清液中的sbca浓度。
[0396]
结果总结在图5a-5e中，并且表6示出，gsi治疗分别阻断了多发性骨髓瘤细胞系mm.1s、opm2、h929、molp8和rpmi8226中的sbcma脱落。
[0397]
表6.平均荧光强度
±
标准偏差
[0398]
[0399][0400]
实施例6：多发性骨髓瘤中与gsi组合的bcmaxcd3双特异性抗体
[0401]
该实施例阐明，与单独的bcmaxcd3双特异性抗体相比，用与gsi组合的bcmaxcd3双特异性抗体进行治疗在与人t细胞一起培养的多发性骨髓瘤细胞中示出了增强的细胞杀伤。
[0402]
使用easystep人t细胞富集试剂盒(stem cell technologies)对来自pbmc(stem cell technologies)的cd3
t细胞进行阴性选择。用1μm gsi 10,000治疗表达荧光素酶的多发性骨髓瘤细胞(mm.1s-luc、opm2-luc、h929-luc、molp8-luc、rpmi8226-luc)。24小时后，将细胞与50,000个cd3
pan t细胞一起接种在透明的96孔v底板中。用一系列bcmaxcd3双特异性抗体浓度(含或不含1μm gsi)对细胞进行进一步治疗。治疗后60小时，使用neolite试剂试剂盒(perkin-elmer)分析治疗过的细胞中的荧光素酶活性，并且在victorx多模平板读取器(perkinelmer)上获取。通过将治疗过的细胞的荧光素酶活性除以未治疗的对照(未添加bcmaxcd3双特异性抗体)的荧光素酶活性来计算细胞活力。
[0403]
结果总结在图图6a-6e中，并且表7-8示出，当与人t细胞一起培养时，用gsi进行治疗在多发性骨髓瘤细胞系(分别为mm.1s(21x)、opm2(21x)、h929、molp8、rpmi8226(24x))中增强了bcmaxcd3双特异性抗体(表7和8中的“bcmaxcd3”)介导的细胞杀伤。
[0404]
表7.平均荧光强度
±
标准偏差
[0405][0406]
表8.平均荧光强度
±
标准偏差
[0407][0408]
实施例7：检测用gsi治疗过的淋巴瘤细胞系中的细胞表面bcma表达的体外研究
[0409]
该实施例阐明了用gsi治疗过的淋巴瘤细胞中细胞表面bcma表达的上调。
[0410]
将淋巴瘤细胞(raji细胞系)以40,000个细胞/孔接种在96孔u底板中。在稀释有gsi的rpmi培养基(0.1％dmso)的存在下孵育细胞24小时。对gsi的以下浓度进行测试：1000nm、500nm、100nm、50nm、25nm、10nm、5nm、2.5nm、1nm、0.1nm、0.01nm。24小时后收集细胞并且用pbs 2％fbs洗涤，随后在室温下在pbs中以1/500稀释度用zombienir viability燃料(biolegend)染色20分钟。接下来，用pbs 2％fbs洗涤细胞，并且在4℃下用稀释有抗bcmape标记抗体(biolegend)的pbs 2％fbs染色30分钟。在bd流式细胞仪上采集细胞，并且使用flowjo流式细胞术分析软件进行分析。通过在zombienir阴性群体上进行门控来从分析中去除死亡细胞。针对gsi浓度标绘出bcma mfi以确认ec50。
[0411]
结果总结在图7中，并且表9示出，gsi治疗上调了raji淋巴瘤细胞的细胞表面上的bcma表达。
[0412]
表9.平均荧光强度
±
标准偏差
[0413]
gsi[nm]bcma mfi1000.00534.5
±
67.2500.00568.5
±
50.3100.00498.5
±
20.650.00535
±
65.125.00532
±
42.510.00515.5
±
47.45.00484
±
43.92.50469
±
31.21.00398
±
340.10147.5
±
20.60.01142.5
±
0.80.0141
±
4.3
[0414]
实施例8：检测用gsi治疗过的淋巴瘤细胞系中以时间依赖性方式的细胞表面bcma表达的体外研究
[0415]
该实施例阐明，用gsi治疗淋巴瘤细胞系增加了以时间依赖性方式的bcma细胞表面表达，并且在从培养物中去除gsi之后bcma表面水平恢复到基线。
[0416]
将淋巴瘤细胞(raji)以800,000个细胞/2ml/孔与gsi一起接种在6孔板中，其中将gsi以1μm稀释在rpmi培养基(含0.1％dmso)中。收集细胞以评价基线处的细胞表面bcma表达，然后在添加gsi之后3小时、6小时和24小时进行评价。在与gsi一起孵育24小时之后，将细胞在pbs中洗涤两次，并且重新铺板于新鲜的6孔板中。在洗涤gsi之后3小时、6小时和24小时进一步收集细胞以进行染色。在所指示的时间点，在室温下在pbs中以1/500稀释度用zombienir viability染料(biolegend)对样品染色20分钟，用pbs 2％fbs洗涤，并且在4℃下用稀释有抗bcma pe标记抗体的pbs 2％fbs进一步染色30分钟。在bd流式细胞仪上采集样品，并且使用flowjo软件进行分析。通过在zombienir阴性群体上进行门控来从分析中去除死亡细胞。bcma平均荧光强度(mfi)标绘为直方图。
[0417]
结果总结在图7b中，并且表10示出，gsi以时间依赖性方式上调了raji细胞上的细胞表面bcma表达，并且在从培养物中去除gsi之后，上调的表面bcma表达不会持续存在。
[0418]
表10.平均荧光强度
±
标准偏差
[0419][0420]
实施例9a淋巴瘤细胞中与gsi组合的bcmaxcd3双特异性抗体
[0421]
该实施例阐明，与单独的bcmaxcd3双特异性抗体相比，用与gsi组合的bcmaxcd3-双特异性抗体进行治疗在表达与人t细胞一起培养的淋巴瘤细胞的低bcma中示出了增强的细胞杀伤。
[0422]
使用easystep人t细胞富集试剂盒(stem cell technologies)对来自pbmc(stem cell technologies)的cd3
t细胞进行阴性选择。用1μm gsi治疗10,000个表达荧光素酶(raji-luc)的靶淋巴瘤细胞。24小时后，将细胞与50,000个cd3
pan t细胞一起接种在透明的96孔v底板中。用一系列bcmaxcd3双特异性浓度(含或不含1μm gsi)对细胞进行进一步治疗。治疗后60小时，使用neolite试剂试剂盒(perkin-elmer)分析治疗过的细胞中的荧光素酶活性，并且在victorx多模平板读取器(perkinelmer)上获取。通过将治疗过的细胞的荧光素酶活性除以未治疗的对照(未添加bcmaxcd3双特异性抗体)的荧光素酶活性来计算细胞活力。
[0423]
结果总结在图8中，并且表11a示出，当与人t细胞一起培养时，用gsi进行治疗增强了淋巴瘤细胞系(raji)中bcmaxcd3双特异性抗体介导的细胞杀伤。
[0424]
表11a.细胞活力
±
标准偏差
[0425][0426][0427]
实施例9b：γ分泌酶抑制剂作用增加了bcmaxcd3双特异性抗体pf06863135(elranatamab)在共培养测定中对多发性骨髓瘤细胞的体外细胞毒性作用
[0428]
该实施例阐明了在体外共培养测定中，在细胞毒性t淋巴细胞(ctl)中，与单独的bcmaxcd3抗体相比，用gsi和bcmaxcd3双特异性抗体pf06863135(elranatamab)治疗多发性骨髓瘤细胞的组合益处。
[0429]
将表达荧光素酶的多发性骨髓瘤细胞系(h929-luc、molp8-luc、opm2-luc和rpmi8226-luc)在37℃和5％ co2下与1mm gsi一起培养24小时或保持未治疗。然后收获骨髓瘤细胞并且将其以10,000个细胞/孔以及50,000个cd3 t细胞/孔转移到96孔u底板上，这些细胞是使用阴性选择pan t细胞分离试剂盒(miltenyi biotec)从人pbmc中富集而得的。在37℃和5％ co2下孵育板72小时之前，将含或不含1mm gsi且含有bcmaxcd3双特异性pf06863135的系列稀释液的培养基进一步添加到孔中。在孵育期结束时，将bright glo基质(promega)添加到孔中，并且在spectramax平板读取器上测量发光。以以下方式计算细胞活力百分比：取每个测试孔的发光信号值，除以来自无抗体治疗对照孔的平均信号，然后乘以100。通过使用graphpad prism生成细胞活力数据与抗体剂量浓度的四参数剂量-应答曲线拟合来进一步计算ec
50
值。表11b示出，用gsi进行治疗改善了bcmaxcd3抗体介导的对在与人t细胞一起培养的共培养物中治疗的多发性骨髓瘤细胞(h929、molp8、opm2和rpmi8226)的杀伤。
[0430]
表11b.bcmaxcd3双特异性抗体pf06863135介导的对多发性骨髓瘤细胞的杀伤
[0431][0432]
实施例10：bcmaxcd3双特异性抗体elranatamab(pf-06863135)的首次人1期临床研究。
[0433]
该实施例阐明了一项持续进行的作为单一疗法和与萨善利单抗、来那度胺或泊马度胺组合的pf-06863135(bcmaxcd3双特异性)的第1阶段开放标签多中心临床研究，该研究
在患有晚期多发性骨髓瘤的成年患者中进行，该患者对标准疗法具有复发性或难治性。该研究已在clinicaltrials.gov上注册，标识符为nct03269136，并且于2017年8月首次发布。在该实施例中描述了试验第1部分的研究结果和该研究的额外组。
[0434]
在表12中简要描述了研究臂和初始给药设计。对于研究臂中的每一个，用药物进行治疗将持续到疾病进展、患者拒绝(撤回同意)或出现不可接受的毒性。
[0435]
表12.pf-06863135首次人体临床研究治疗
[0436][0437]
随后，基于第1部分的临床结果确定rp2d剂量，并且将其选择为76q1w sc的维持给药，其中在第一维持剂量之前一周施用44sc的单一预注给药。
[0438]
在第1部分组合剂量发现中，决定将向对象施用pf06863135的固定剂量，其中维持剂量在预注给药后一周开始，并且起始剂量低于单一制剂rp2d一个水平，并且逐步增加至rp2d剂量或逐步降低至rp2d减2水平。表12a描述了pf06863135与第二治疗药物的组合研究中的潜在固定剂量水平。对于第1c部分，在pf06863135的预注给药后7天开始的28天周期中，将来那度胺的起始剂量修改为15qd口服第1-21天。
[0439]
表12a组合研究的潜在固定剂量水平
[0440]
剂量水平预注给药(mg)维持剂量(mg)pr2d减22432rp2d减13244rp2d剂量4476
[0441]
该研究的第1部分是pf-06813135单一制剂剂量递增臂，通过静脉内(iv)施用，剂量水平为0.1、0.3、1、3、10、30和50μg/kg q1w，通过皮下(sc)施用，剂量水平为80、130、215、
360、600和1000μg/kg q1w。在达到最大耐受剂量(mtd)/最大施用剂量(mad)时，患者可以以选自该段中所述的前述剂量水平的剂量水平进行治疗，并且低于q2w施用(iv和sc二者)的mtd/mad，以进一步支持所推荐的第2阶段剂量(rp2d)决定。对于该研究，将剂量限制性毒性观察期设置成q1w给药21天和q2w给药28天。q1w给药的治疗周期(亦称周期)为3周，并且q2w给药为四周。
[0442]
该研究的第1部分的临床结果。截至2020年4月15日，总计23个患者参与该研究的第1部分，并且接受了以0.1(n＝2)、0.3(n＝3)、1(n＝4)、3(n＝5)、10(n＝6)μg/kg静脉内(iv)施用的pf-06863135的治疗。截至2020年8月21日，总计30个患者参与该研究的第1部分，并且接受了以80(n＝6)、130(n＝4)、215(n＝4)、360(n＝4)、600(n＝6)和1000(n＝6)μg/kg皮下(sc)施用的pf-06863135的治疗。根据imwg(国际骨髓瘤工作组(international myeloma working group))标准，23个iv和30个sc治疗的患者的安全性和有效性数据是可获得的。
[0443]
在iv队列患者中，2个患者(30个患者中1个患者，并且50μg/kg队列中1个患者)经历了3级发热性中性粒细胞减少症和1级心电图qt延长的剂量限制性毒性(dlt)。sc队列中没有患者经历dlt。细胞因子释放综合征(crs)是所报告的最常见不良事件。在iv队列中，在10、30和50μg/kg队列的1个(50.0％)、4个(80.0％)和6个(100.0％)患者中观察到crs。在所有iv治疗的患者中，6个(26.1％)经历了最大1级crs，而5个(21.7％)经历了最大2级crs。11个crs患者中的每一个在给药的前2天内开始出现crs。在50μg/kg的3个患者中，1个患者在第二剂量之后、1个患者在第二和第三剂量之后以及1个患者在第三和第四剂量之后也出现crs。
[0444]
在sc队列中，分别在80、130、215、360、600和1000μg/kg组的3个(50.0％)、2个(50.0％)、3个(75.0％)、3个(75.0％)、6个(100％)和6个(100％)患者中观察到crs。在所有sc治疗的患者中，18个(60.0％)经历了最大1级crs，而5个(16.7％)经历了最大2级crs。crs主要在给药的前2天内开始。表13描述了sc队列中crs的进一步细节。
[0445]
表13.该研究第1部分和第1.1部分的sc队列中的细胞因子释放综合征(crs)
[0446][0447]
在iv队列中，2个患者在3μg/kg和50μg/kg iv时获得最小应答，并且1个患者在50μg/kg iv时获得完全应答。iv队列(0.3-50μg/kg)中的十个对象获得疾病稳定的最佳应答。
[0448]
在sc队列中，疗效结果总结在下表14中。
[0449]
表14.该研究第1部分和第1.1部分的sc队列中的患者应答
[0450][0451][0452]
这些结果示出，在最高剂量水平为600和1000μg/kg sc时，在大多数患者中都能看到临床疗效，并且毒性是可耐受的和易控制的，尽管sc治疗的患者的总剂量暴露高于iv治疗的患者，但sc治疗的患者发生的crs不太严重。
[0453]
该研究的第1.1部分是单一制剂pf-06863135的替代性维持剂量递增臂。如果发生过度毒性或达到最大耐受剂量(mtd)/最大施用剂量(mad)的剂量水平早于上文描述的研究的第1部分中期望的剂量水平，则将在第1周期第1天前一周施用预注给药，以该剂量水平施用剂量(维持剂量)，并且用于第1.1部分可能启动的剂量递增中的所有后续剂量水平。预注给药将处于低于维持剂量的剂量水平。
[0454]
该研究的第1.1部分的临床结果。截至2021年2月4日，总计20个患者参与并且在该研究的第1.1部分进行治疗，其中一个7个患者的队列接受600μg/kg预注给药，随后接受1000μg/kg q1w给药，并且一个13个患者的队列接受600μg/kg预注给药，随后接受1000μg/kg q2w给药。在表13中描述了这两个队列中的crs。预注给药的引入使crs的中期持续时间减少了50％，从4天减少到2天。该研究的第1.1部分中的给药频率(q1w v.q2w)对crs没有影响。在表14中描述了该研究的第1.1部分的患者应答。
[0455]
该研究的第2a部分是单一制剂pf-06863135剂量扩展臂。基于单一制剂剂量递增临床数据，该研究的第2a部分将选择iv或sc施用，包括启动和维持剂量，以及q1w或q2w给药。具体地，在q1w或q2w下以215、360、600或1000μg/kg的剂量水平施用sc，其中没有预注给药，或在q1w和q2w下以215、360、600和1000μg/kg的维持剂量水平施用sc，其中在第零周期第1天施用的预注给药具有低于维持剂量的剂量水平的剂量水平，有望成为第2a阶段研究的rp2d。
[0456]
初步药物代谢动力学(pk)分析指示，体重不是pf-06863135暴露的临床相关因素。因此，固定剂量适用于pf-06863135的给药。基于从研究的第一部分中获得的令人鼓舞的疗效数据和安全性数据，该研究的第2a部分的有希望rp2d可能是q1w或q2w中pf-06863135的1000μg/kg(即，76)的固定剂量当量。在第零周期第1天，很可能会使用600μg/kg(即，44)的固定剂量当量作为预注给药。44的初始剂量用作预注给药，并且被设计成用于缓解后者76剂量的crs症状。根据该研究的第1部分的结果，crs主要发生在初始剂量之后。随后，选择44(启动)和76(维持)作为单一制剂rp2d剂量。将向患者施用pf06863135的44sc的单一预注给药，随后在单一预注给药之后7天开始76q1w sc或76q2w的维持给药。
[0457]
该研究的第1b部分和第2b部分是pf-06863135和萨善利单抗(pd-1抗体)的组合疗法。治疗周期为28天。将从第1周期第1天开始，以300sc q4w施用萨善利单抗。将从第1周期第1天开始，以所选剂量(q1w或q2w)sc或iv施用pf-06863135，在第1期第1天前一周有或无
预注给药。
[0458]
在第1b部分中，将基于该研究的第1部分和第1.1部分的结果确定pf-06863135的剂量，从上文该研究的第2a部分所描述的rp2d开始，或从mtd/mad减一个水平开始，以较低者为准。如果组合方案耐受性不好，则将pf-06863135降级至较低剂量水平，以选择第2b部分的剂量水平。
[0459]
在第2b部分中，将以基于第1b部分的结果的剂量水平施用pf06863135。
[0460]
该研究的第1c部分和第2c部分是pf-06863135和来那度胺的组合疗法。治疗周期为28天。将从第1周期第1天开始，在第1-21天以25口服(po)每天施用来那度胺，不加地塞米松。将从第1周期第1天开始，以所选剂量(q1w或q2w)sc或iv施用pf-06863135，在第1期第1天前一周有或无预注给药。
[0461]
在第1c部分中，将基于该研究的第1部分和第1.1部分的结果确定pf-06863135的剂量，并且初始计划从上文该研究的第2a部分所描述的rp2d开始，或从mtd/mad开始，以较低者为准。如果组合方案耐受性不好，则将pf-06863135降级至较低剂量水平，以选择第2c部分的剂量水平。随后，决定从pf06863135的剂量水平开始，所述剂量水平比如表12a中所描述的单一制剂rp2d低一个水平。在pf06863135的预注给药后7天开始的28天周期中，将来那度胺的起始剂量修改为15qd口服第1-21天。
[0462]
在第2c部分中，将以基于第1c部分的结果的剂量水平施用pf-06863135。
[0463]
该研究的第1d部分和第2d部分是pf06863135和泊马度胺的组合疗法。治疗周期为28天。将从第1周期第1天开始，在第1-21天以4po每天施用泊马度胺，不加地塞米松。将从第1周期第1天开始，以所选剂量(q1w或q2w)sc或iv施用pf-06863135，在第1期第1天前一周有或无预注给药。
[0464]
在第1d部分中，将基于该研究的第1部分和第1.1部分的结果确定pf-06863135的剂量，从上文该研究的第2a部分所描述的rp2d开始，或从mtd/mad开始，以较低者为准。如果组合方案耐受性不好，则将pf06863135降级至较低剂量水平，以选择第2d部分的剂量水平。随后，决定从pf06863135的剂量水平开始，所述剂量水平比如表12a中所描述的单一制剂rp2d低一个水平。
[0465]
在第2d部分中，将以基于第1d部分的结果的剂量水平施用pf-06863135。
[0466]
患者参与标准。对于本文描述的研究的所有组，患者参与标准包括患者必须已在已知可为多发性骨髓瘤提供临床益处的既定疗法上取得进展或对其不耐受，所述疗法包括以组合方式或以单一制剂方式的蛋白酶体抑制剂、免疫调节酰亚胺药物(imid)和抗cd38mab(如果获批准并可获得的话)，并且基于研究者的判断，该患者不得成为已知可在复发性或难治性多发性骨髓瘤中提供临床益处的方案的候选者。
[0467]
该研究的主要和次要目的包括(1)评估pf-06863135rp2d的初步临床疗效，(2)进一步表征安全性和耐受性，(3)评价pf-06863135在rp2d处的pk，(4)评价pf-06863135的免疫原性，(5)表征pf-06863135对全身可溶性免疫因子的影响，(1)至(5)中的每一项都是关于作为单一疗法和与萨善利单抗、来那度胺或泊马度胺组合的pf-06863135。
[0468]
实施例11.bcmaxcd3双特异性抗体pf-06863135单一疗法在患有多发性骨髓瘤的参与者中的第2阶段临床研究，所述参与者对至少一种蛋白酶体抑制剂、一种imid和一种抗cd38单克隆抗体是难治的。
[0469]
该研究是一项开放标签多中心非随机第2阶段研究，以评价pf-06863135在难治性/复发性多发性骨髓瘤(rrmm)参与者中的疗效和安全性，所述参与者对至少一种蛋白酶体抑制剂(pi)、一种imid和一种抗cd38 mab是难治的。为了确定先前的bcma导向疗法对pf-06863135单一疗法应答的影响，该研究将招募2个独立和平行的队列，一个队列包括未接受过bcma导向疗法的参与者(队列a；大约90个参与者)，并且另一队列包括接受过先前的bcma导向adc疗法或bcma导向car-t细胞疗法的参与者，这两种疗法都已获得批准或具有临床研究性(队列b；大约60个参与者)。每个独立队列的主要目标是确定pf-06863135的疗效(即，orr)，如通过盲态独立中心阅片(blinded independent central review，bicr)所评估的，如通过国际骨髓瘤工作组(imwg)所定义的。在下表15中示出了该研究的设计方案。
[0470]
表15.bcmaxcd3双特异性抗体pf-06863135单一疗法的第2阶段临床研究的研究治疗
[0471][0472]
给药：将在第1周期第1天(c1d1)通过皮下注射(sc)向每个队列中的参与者施用pf-06863135的44的初始剂量。每个治疗周期为28天。44的初始剂量用作预注给药，并且预期用于缓解crs症状，所述症状主要是在初始计量后预计的。随后将预注给药修改为12pf06863135以在c1d1施用，随后修改为32pf06863135以在c1d4施用。从第1周期第8天开始，应将pf-06863135的剂量增加至76sc q1w，只要参与者符合以下所有三个标准：
[0473]
(1)anc≥1.0
×
109/l；
[0474]
(2)血小板计数≥25
×
109/l；以及
[0475]
(3)治疗相关非血液学毒性恢复至基线或级别≤1严重程度(或由研究者自行决定，如果不认为参与者存在安全风险，则级别≤2)。
[0476]
如果参与者在第1周期第8天不符合这些标准，则应推迟76的初始给药直至符合这些标准。如果参与者接受了至少6个周期的q1w给药，并且获得了pr或更好的imwg应答且应答持续至少2个月，则应将剂量间隔从q1w改变为q2w，因为考虑到这些参与者的疾病负担减轻，较低的剂量强度可能足以维持应答。然而，基于研究者的医学判断，并且在与试验申办方协商之后，对象可以继续参加q1w计划。在改变为q2w间隔之后，根据研究者的医学判断，可以将给药间隔恢复到q1w。
[0477]
对于研究队列中的每一个，用pf-06863135进行治疗将持续到疾病进展、患者拒绝(撤回同意)或出现不可接受的毒性。当所有参与者都中断了研究干预，并且对总存活期(os)进行了至少2年的随访时，将完成该研究。
[0478]
主要终点：根据国际骨髓瘤工作组(imwg)，通过盲态独立中心阅片(bicr)确定总应答率(orr)
[0479]
次要终点：(1)bicr和研究者根据imwg得出的应答持续时间(dor)；(2)bicr和研究
者根据imwg得出的累积完全应答率(ccrr)；(3)研究者根据imwg得出的orr；(4)bicr和研究者根据imwg得出的累积完全应答持续时间(doccr)；(5)bicr和研究者根据imwg得出的无进展存活期(pfs)；(6)总存活期(os)；(7)bicr和研究者根据imwg得出的应答时间(ttr)；(8)根据imwg的最小残留疾病(mrd)阴性率(中心实验室)；(9)如通过不良事件的nci通用术语标准(ctcae)v5.0所分级的ae和实验室异常；(10)根据美国移植和细胞疗法学会(american society for transplantation and cellular therapy，astct)标准评估crs和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(icans)的严重程度。(11)pf-06863135的前剂量浓度和后剂量浓度，以及(12)针对pf-06863135的ada和nab
[0480]
实施例12.一项在复发性/难治性多发性骨髓瘤参与者中评价elranatamab(pf-06863135)单一疗法的两个递升预注给药和更长的给药间隔的1/2期开放标签多中心研究
[0481]
该研究的目的是评估当以2个递升预注给药和前驱给药的给药方案施用elranatamab时，2级或更高crs的比率。此外，该研究还将在复发性/难治性多发性骨髓瘤(rrmm)参与者中评估在不同的给药间隔(qw、q2w和q4w)下，剂量高于76的elranatamab的安全性、耐受性、pk和初步抗骨髓瘤活性。还将评估76qw持续6个周期随后q2w(第2部分)的elranatamab全剂量方案。第1周期开始于向参与者施用第一预注给药的当天。
[0482]
将皮下(sc)施用elranatamab的所有剂量。
[0483]
在elranatamab治疗的第一个周期(c1)中，将针对该研究的所有参与者评价以下方案：
[0484]
c1d1：前驱给药 elranatamab12；c1d4：前驱给药 elranatamab32；c1d8：前驱给药 elranatamab76；c1d15和c1d22：elranatamab76。
[0485]
在elranatamab(c1d8)的预注给药(c1d1和c1d4)和第一全剂量二者之前大约60分钟需要前驱给药。要被使用的前驱给药是：对乙酰氨基酚650(或扑热息痛(paracetamol)500)、苯海拉明25(口服或iv)和地塞米松20(或等效物)(口服或iv)。
[0486]
在第2周期及以后，将评价以下内容：
[0487]
第1a部分在剂量水平1队列中，将在c2至c6内向参与者施用116q2w，对于在q2w上至少2个周期内具有pr或更好的imwg应答的参与者，任选地转换到116q4w。如果剂量水平1是可耐受的，则在剂量水平2队列中，将在c2至c6内向参与者施用152q2w，对于在q2w上至少2个周期内具有pr或更好的imwg应答的参与者，任选地转换到152q4w。对于剂量水平1和剂量水平2二者，如果在转换到q4w间隔之后，参与者随后开始出现疾病负担增加但尚未达到根据imwg标准的pd的水平，则给药间隔应恢复到相同剂量水平处的q2w(例如，从152q4w到152q2w)。
[0488]
第1b部分一旦从第1a部分中鉴定出潜在的mtd/rp2d，它将开始，并且将成为所选剂量水平的剂量扩展队列。
[0489]
第1c部分只有当第1a部分中的剂量水平1和剂量水平2二者都可耐受时，它才会开始。此处，在c2至c3内，将向参与者施用116q1w或152q1w。在c4至c6内，对于在c2和c3处具有pr或更好的imwg应答的参与者，将施用116或152q2w。在c7及以后，对于在q2w上至少2个周期内具有pr或更好的imwg应答的参与者，将施用116或152q4w。
[0490]
第2部分：从c2至c6将施用76q1w。对于在q1w上至少2个周期内具有pr或更好的imwg反应的参与者，将在c7及以后施用76q2w。如果在转换到q2w间隔之后，参与者随后开始
出现疾病负担增加但尚未达到根据imwg标准的pd的水平，则剂量间隔应恢复到76处的q1w。
[0491]
实施例13.一项在复发性/难治性多发性骨髓瘤(rrmm)参与者中评价elranatamab(pf06863135)和达雷木单抗的疗效和安全性的开放标签多中心随机3期研究
[0492]
该研究的第1部分的目的是评估elranatamab加达雷木单抗的dlt、安全性和耐受性，以选择用于组合疗法的rp3d。第2部分的目的是比较elranatamab(a臂)和elranatamab加达雷木单抗(b臂)的疗效，各的对照组均为：组合疗法达雷木单抗加泊马度胺加地塞米松(c臂)。该研究的第1部分的目的还包括评估当以2个递升预注给药以及前驱给药施用单独或组合的elranatamab时，2级及以上crs的比率。在表16中描述了研究治疗。每个周期为28天。
[0493]
表16.elranatamab和达雷木单抗组合研究治疗
[0494][0495][0496]
elranatamab给药：在第1部分中，剂量水平减1，在参与者已处于44qw直至第6周期结束之后，对于在至少2个周期内具有pr或更好的imwg应答的参与者，应在此后给药44q2w。相似地，在第1部分剂量水平1中，将76qw转换到76q2w第1部分，并且相似地，将qw转换到第2部分的a臂和b臂中的q2w。随后，如果观察到疾病负担增加(未达到根据imwg标准的pd的水平)，则给药间隔应恢复到qw。
[0497]
达雷木单抗给药：根据fda批准的达雷木单抗和透明质酸酶fihj产品的uspi给药计划，皮下注射1800，q1w，随后q2w，随后q4w。
[0498]
在elranatamab(c1d8)的预注给药(c1d1和c4 d1)和第一全剂量二者之前大约60分钟需要前驱给药。除第2部分c臂之外，在达雷木单抗的每个剂量之前1-3小时也需要前驱给药，其中治疗方案的地塞米松组分应在达雷木单抗之前施用，并且用作前驱给药。如果将在同一天施用elranatamab和达雷木单抗，则应在给药elranatamab和达雷木单抗之前的那
一天仅给予一次前驱给药。要被使用的前驱给药是：对乙酰氨基酚650-1000(或扑热息痛500)、苯海拉明25-50(口服或iv)or地塞米松20(或等效物)(口服或iv)。
[0499]
实施例14.一项elranatamab(pf-06863135)加来那度胺对比来那度胺在经受自体干细胞移植(asct)之后最低残留疾病(mrd)阳性的新诊断多发性骨髓瘤(ndmm)患者中的随机2臂3期研究
[0500]
该研究的目的包括比较elranatamab加来那度胺组合疗法(a臂)与来那度胺(b臂)的疗效，并且确定elranatamab加来那度胺组合疗法的安全性和耐受性。该研究的参与者将是在接受自体干细胞移植之后最低残留疾病(mrd)阳性的新诊断多发性骨髓瘤参与者。下表16描述了该研究中的每个臂的计划给药方案。
[0501]
表16.elranatamab(elranatamab)加来那度胺的组合疗法对比来那度胺用于在asct研究治疗之后mrd阳性的ndmm患者
[0502][0503]
在elranatamab(c1d8)的预注给药(c1d1和c1d4)和第一全剂量二者之前大约60分钟需要前驱给药。要被使用的前驱给药是：对乙酰氨基酚650(或扑热息痛500)、苯海拉明25(口服或iv)和地塞米松20(或等效物)(口服或iv)。
[0504]
实施例15.一项elranatamab(pf06863135)和来那度胺对比对照在不适合干细胞移植(asct)的新诊断多发性骨髓瘤(ndmm)患者中的随机受控2臂3期研究
[0505]
该研究的目的包括比较elranatamab加来那度胺组合疗法(a臂)与来那度胺对照臂的疗效，并且确定elranatamab的安全性和耐受性。该研究的参与者将是不适合干细胞移植的新诊断多发性骨髓瘤参与者。下表17描述了该研究中的每个臂的计划给药方案。
[0506]
表17.elranatamab(elranatamab)和来那度胺的组合疗法用于不适合干细胞移植研究治疗的ndmm患者
[0507][0508]
实施例16.一项与其他抗癌治疗组合的elranatamab(pf06863135)在复发性/难治性多发性骨髓瘤(rrmm)参与者中的1b和2期开放标签伞式研究
[0509]
该研究的目的包括评估与其他抗癌疗法组合的elranatamab在rrmm参与者中的安
全性和耐受性，以便选择用于组合疗法的rp2d。表18描述了该研究的一些示例性组合疗法试验设计。
[0510]
表18.elranatamab和其他抗癌疗法的组合疗法用于复发性/难治性多发性骨髓瘤(rrmm)研究治疗
[0511][0512][0513]
序列
[0514]
表19列出了bcmax cd3双特异性抗体pf-06863135和pd-1抗体萨善利单抗的序列，以及如本文所涉及的相应seq id no。seq id no 1至13是pf-06863135的cd3臂的序列，seq id no 14至26是pf-06863135的bcma臂的序列。seq id no 27至34是pd-1抗体萨善利单抗的序列。
[0515]
表19pf-06863135和萨善利单抗的序列
[0516]
[0517]
[0518]
再多了解一些
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