抗体-TLR激动剂缀合物、方法及其用途与流程

技术特征：
1.一种式(i)化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，其中a是ch或n；x是o-r1、nh-r1、s-r1或h；yy是-onh2、-n3、-oh、马来酰亚胺、-cooh或-c(＝o)ch2y1，其中y1是卤化物；l1和l2中的每一个独立地为(ch2)
m
、(ch2)
m
c(＝o)、(ch2)
m-nh(ch2)
n
、(ch2)
m-c(＝o)nh(ch2)
n
、(ch2)
m-oc(＝o)-nh-(ch2)
n
、(ch2)
m-nhc(＝o)-nh-(ch2)
n
、(ch2)
m-nh、(ch2)
m-nhc(＝o)、(ch2)
m-nhc(＝o)-(ch2)
n-nhc(＝o)-(ch2)
p
、c(＝o)-(ch2)
n
、c
3-c8杂环或不存在；其中m、n和p中的每一个独立地为0至12的整数；r1是h、c
1-c
12
烷基、取代的c
1-c
12
烷基、含氧c
1-c
12
烷基、c
3-c8杂环烷基、取代的c
3-c8杂环烷基、c
3-c8环烷基、取代的c
3-c8环烷基、-n3末端取代的c
1-c
12
烷基、(ch2)
q-(och2ch2)
r-ome，其中q和r中的每一个独立地为0至12的整数；r2是c
1-c6亚烷基、c
1-c
12
取代的亚烷基、c
3-c8亚环烷基、c
3-c8取代的亚环烷基、亚芳基、取代的c
6-c
10
亚芳基、包含1-3个杂原子的5-12元亚杂芳基、包含1-3个杂原子的取代的5-12元亚杂芳基或(och2ch2)
ss
，或其组合，或r2不存在；其中ss是1至12的整数，其中每个杂原子独立地为n、o或s；r3是氨基酸的侧链、c
1-c6亚烷基、c
1-c6取代的亚烷基、c
3-c8亚环烷基、c
3-c8亚杂环烷基、取代的c
3-c8亚环烷基、亚芳基、取代的亚芳基、包含1-3个杂原子的5-12元亚杂芳基、包含1-3个杂原子的取代的5-12元亚杂芳基、含有氨基的c
1-c
12
亚烷基、含有羰基的c
1-c
12
亚烷基、含氧c
1-c
12
亚烷基、-n3末端c
1-c6亚烷基、-cch末端c
1-c6亚烷基、-sh末端c
1-c6亚烷基、-oh末端c
1-c6亚烷基、含氮c
1-c6亚烷基、-opo3h2末端c
1-c6亚烷基、-opo3h2末端亚芳基、葡糖苷酸末端c
1-c6亚烷基、-n3末端亚芳基、乙炔末端亚芳基、胺末端亚芳基、(ch2)
s
、(ch2)
s-c(＝o)、(ch2)
s-nh(ch2)
t
、(ch2)
s-c(＝o)nh(ch2)
t
、(ch2)
s-oc(＝o)-nh-(ch2)
t
、(ch2)
s-nhc(＝o)-nh-(ch2)
t
或其组合；或r3不存在；其中每个s和t独立地为0至6的整数；r4是h、c
3-c8环烷基、c
3-c8杂环烷基、c
3-c8取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、(ch2)
u-(och2ch2)
v-ome、二/三支链(ch2)
u-(och2ch2)
v-ome或其组合；或r4不存在；其中每个u和v独立地为1至48的整数。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，其中r4包含peg部分。3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，其中所述peg部分是线性的、分支的或多臂的。4.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，其中r4包含(ch2)
u-(och2ch2)
v-ome。5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异
构体，其中v是1至48的整数，其中u是1至12的整数，并且其中ss独立地为1至12的整数。6.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，其中v是1至12的整数，其中u是1至12的整数，并且其中ss独立地为1至12的整数。7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，其中r3包含接头。8.如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，其中所述接头包含-onh2末端或马来酰亚胺末端或cooh末端或卤代乙酰基末端，每个末端均具有(ch2)m-(och2ch2)n-，其中m和n中的每一个独立地为1至12的整数。9.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，其中所述peg部分的分子量为0.1kda至100kda或1kda至100kda。10.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，其中所述peg部分的分子量为0.1kda至50kda或1kda至50kda。11.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，其中a是ch。12.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，其中所述化合物选自表4。13.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，其中所述化合物是表4中公开的化合物185、化合物186、化合物187、化合物188、化合物189、化合物190、化合物191、化合物213、化合物214、化合物216、化合物217、化合物218、化合物219、化合物220、化合物221、化合物222、化合物223、化合物224、化合物230、化合物233、化合物235、化合物238、化合物239、化合物240、化合物242、化合物244、化合物245、化合物246、化合物248、化合物251、化合物252、化合物253、化合物254、化合物255、化合物256、化合物257、化合物258、化合物259、化合物260、化合物261、化合物263、化合物265、化合物266、化合物267、化合物268、化合物269、化合物272、化合物273、化合物275、化合物278、化合物279、化合物281、化合物282、化合物283、化合物284、化合物285、化合物286、化合物287、化合物296、化合物297、化合物299、化合物300、化合物301、化合物302、化合物303或化合物304。14.一种式(ii)化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，其中a是ch或n；x是o-r1、nh-r1、s-r1或h；yy是h、-onh2、-n3、-oh、马来酰亚胺、-cooh或-c(＝o)ch2y1，其中y1是卤化物；l1和l2中的每一个独立地为(ch2)
m
、(ch2)
m
c(＝o)、(ch2)
m-nh(ch2)
n
、(ch2)
m-c(＝o)nh(ch2)
n
、(ch2)
m-oc(＝o)-nh-(ch2)
n
、(ch2)
m-nhc(＝o)-nh-(ch2)
n
、(ch2)
m-nh、(ch2)
m-nhc(＝
o)、(ch2)
m-nhc(＝o)-(ch2)
n-nhc(＝o)-(ch2)
p
、c(＝o)-(ch2)
n
、亚芳基、取代的亚芳基、包含1-3个杂原子的5-12元亚杂芳基、包含1-3个杂原子的取代的5-12元亚杂芳基、包含1-3个杂原子的c
3-c8杂环或不存在；其中m、n和p中的每一个独立地为0至6的整数，其中每个杂原子独立地为n、o或s；l3是c(＝o)、-ch(r5)-、-(aa)
i-或亚芳基，或其组合，或l3不存在；其中每个aa独立地为氨基酸，其中i是1至6的整数；r5是nh-l4-y2或ch
2-l4-y2，其中y2是h或不存在；l4是c(＝o)、c(＝o)o-、-oc(＝o)-、-c(ch2o)
3-、-c(ch2ch2o)
3-、-(aa)
j-、亚芳基、取代的亚芳基、c
3-c8亚环烷基、c
3-c8取代的亚环烷基、亚芳基、取代的亚芳基、包含1-3个杂原子的5-12元亚杂芳基、包含1-3个杂原子的取代的5-12元亚杂芳基、包含1-3个杂原子的5-12元亚杂环烷基、包含1-3个杂原子的取代的5-12元亚杂环烷基、c
1-c
12
亚烷基、-o-、-nh-、-s-、取代的c
1-c
12
亚烷基、-(ch2)
s-(och2ch2)
t-(ch2)
u-、(ch2)
s-(och2ch2)
t-ome、-n3、-sh、-oh、-nh2、-opo3h2、葡糖苷酸、乙炔或其组合，或l4不存在；其中每个aa独立地为氨基酸，其中j是1至6的整数，其中s和u中的每一个独立地为0至12的整数，其中t独立地为0至48的整数，其中每个杂原子独立地为n、o或s；r1是h、c
1-c
12
烷基、取代的c
1-c
12
烷基、含氧c
1-c
12
烷基、c
3-c8杂环烷基、取代的c
3-c8杂环烷基、c
3-c8环烷基、取代的c
3-c8环烷基、-n3末端取代的c
1-c
12
烷基、(ch2)
q-(och2ch2)
r-ome；其中q和r中的每一个独立地为0至12的整数；r2是c
1-c6亚烷基、c
1-c
12
取代的亚烷基、c
3-c8亚环烷基、c
3-c8取代的亚环烷基、亚芳基、取代的亚芳基、包含1-3个杂原子的5-12元亚杂芳基、包含1-3个杂原子的取代的5-12元亚杂芳基、包含1-3个杂原子的5-12元亚杂环烷基、包含1-3个杂原子的取代的5-12元亚杂环烷基或(och2ch2)
r
，或其组合，或r2不存在；其中r是1至12的整数，其中每个杂原子独立地为n、o或s；r3是h或-c(＝o)r6、-c(＝o)or6；r6是c
1-c
12
烷基、取代的烷基、取代的芳基、ch
3-(ch2)
s-(och2ch2)
t-(ch2)
u-，其中s、t和u中的每一个独立地为0至12的整数。15.如权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，其中所述化合物包含peg部分。16.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，其中所述peg部分是线性的、分支的或多臂的。17.如权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，其中l3是-ch(r5)-，其中r5是nh-l4-y2或ch
2-l4-y2，其中y2不存在，其中l4包含(ch2)
s-(och2ch2)
t-ome，其中s是1至12的整数，其中t是1至48的整数。18.如权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，其中t是1至12的整数。19.如权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，其中yy是-onh2、马来酰亚胺、-cooh或-c(＝o)ch2y1，其中y1是卤化物。20.如权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，其中r2是(ch2)
m
(och2ch2)
r
，其中m和r中的每一个独立地为1至12的整数。
21.如权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，其中a是ch。22.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，其中所述peg部分的分子量为0.1kda至100kda或1kda至100kda。23.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，其中所述peg部分的分子量为0.1kda至50kda或1kda至50kda。24.一种免疫缀合物，其包含a)抗体或抗体片段；b)包含缀合至所述抗体或抗体片段的化合物的tlr激动剂，其中所述tlr激动剂包含根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体或所述化合物的衍生物，其中所述化合物的衍生物经由所述化合物的部分yy直接或经由接头xx缀合至所述抗体或所述抗体片段，其中所述接头xx是亲水性接头、可裂解接头或不可裂解接头。25.如权利要求24所述的免疫缀合物，其中所述接头xx包含亚烷基、亚烯基、亚炔基、聚醚、聚酯、聚酰胺、聚氨基酸、多肽、可裂解肽或氨基苯甲基氨基甲酸酯或其组合。26.如权利要求24所述的免疫缀合物，其中所述抗体或所述抗体片段结合至细胞的抗原。27.如权利要求24所述的免疫缀合物，其中所述抗体或所述抗体片段结合至细胞表面靶标或肿瘤细胞靶标。28.如权利要求24所述的免疫缀合物，其中所述抗体或所述抗体片段包含fc融合蛋白。29.如权利要求24所述的免疫缀合物，其中所述抗体或抗体片段是单特异性、双特异性或多特异性的。30.如权利要求24所述的免疫缀合物，其中所述抗体或抗体片段结合至选自由以下各项组成的组的靶标：her2、her3、b7-h3、连接蛋白-4、pd-1、pdl-1、egfr、trop2、folr1、psma、bcma、flt3、vegfr、ctla-4、epcam、muc1、muc16、napi2b、c-met、gpc3、enpp3、tim-3、vista、vegf、封闭蛋白18.2、fgfr2、folr1、steap1、间皮素、5t4、cea、ca9、钙粘蛋白6、ror1、liv-1、lilrb-1、lrp-1、slc34a2、slc39a6、slc44a4、ly6e、dll3、epha2、tgfbr、prlr、gpnmb、slitrk6、sirpa、cd3、cd19、cd20、cd22、cd24、cd25、cd30、cd33、cd37、cd38、cd44、cd47、cd52、cd56、cd70、cd79b、cd96、cd97、cd99、cd117、cd123、cd179、cd223和cd276。31.如权利要求24所述的免疫缀合物，其中所述抗体或抗体片段是抗her2、抗cd70或抗psma，或抗trop2抗体或片段。32.如权利要求31所述的免疫缀合物，其中所述抗her2抗体或抗体片段包含：a)选自seq id no:1、2、3、4、16、17或18的重链可变区；和b)选自seq id no:5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15的轻链可变区。33.如权利要求24所述的免疫缀合物，其中所述抗体或抗体片段包含一个或多个fc突变。34.如权利要求24所述的免疫缀合物，其中所述抗体或抗体片段包含掺入所述重链、轻链或所述重链和所述轻链两者中的一种或多种非天然编码氨基酸。35.如权利要求24所述的免疫缀合物，其中所述一种或多种非天然编码氨基酸是对乙酰基苯丙氨酸、对硝基苯丙氨酸、对磺基酪氨酸、对羧基苯丙氨酸、邻硝基苯丙氨酸、间硝基苯丙氨酸、对硼酰基苯丙氨酸、邻硼酰基苯丙氨酸、间硼酰基苯丙氨酸、对氨基苯丙氨酸、邻
氨基苯丙氨酸、间氨基苯丙氨酸、对酰基苯丙氨酸、邻酰基苯丙氨酸、间酰基苯丙氨酸、对ome苯丙氨酸、邻ome苯丙氨酸、间ome苯丙氨酸、对磺基苯丙氨酸、邻磺基苯丙氨酸、间磺基苯丙氨酸、5-硝基his、3-硝基tyr、2-硝基tyr、硝基取代的leu、硝基取代的his、硝基取代的de、硝基取代的trp、2-硝基trp、4-硝基trp、5-硝基trp、6-硝基trp、7-硝基trp、3-氨基酪氨酸、2-氨基酪氨酸、o-磺基酪氨酸、2-磺氧基苯丙氨酸、3-磺氧基苯丙氨酸、邻羧基苯丙氨酸、间羧基苯丙氨酸、对乙酰基-l-苯丙氨酸、对炔丙基-苯丙氨酸、o-甲基-l-酪氨酸、l-3-(2-萘基)丙氨酸、3-甲基-苯丙氨酸、o-4-烯丙基-l-酪氨酸、4-丙基-l-酪氨酸、三-o-乙酰基-glcnacβ-丝氨酸、l-dopa、氟化苯丙氨酸、异丙基-l-苯丙氨酸、对叠氮基-l-苯丙氨酸、对酰基-l-苯丙氨酸、对苯甲酰基-l-苯丙氨酸、l-磷酸丝氨酸、膦酰基丝氨酸、膦酰基酪氨酸、对碘苯丙氨酸、对溴苯丙氨酸、对氨基-l-苯丙氨酸、异丙基-l-苯丙氨酸和对炔丙基氧基-l-苯丙氨酸。36.如权利要求35所述的免疫缀合物，其中所述一种或多种非天然编码氨基酸是对乙酰基-苯丙氨酸、4-叠氮基-l-苯丙氨酸、对叠氮基乙氧基苯丙氨酸或对叠氮基甲基-苯丙氨酸。37.如权利要求35所述的免疫缀合物，其中所述一种或多种非天然编码氨基酸是位点特异性掺入的。38.如权利要求24所述的免疫缀合物，其中所述tlr激动剂是tlr7激动剂、tlr8激动剂或tlr7/tlr8双重激动剂。39.如权利要求24所述的免疫缀合物，其中所述tlr激动剂包含一个或多个peg分子或部分。40.如权利要求39所述的免疫缀合物，其中所述一个或多个peg分子是线性的、分支的、多臂的。41.如权利要求39所述的免疫缀合物，其中所述一个或多个peg分子为0.1kda至100kda。42.如权利要求39所述的免疫缀合物，其中所述一个或多个peg分子为0.1kda至50kda。43.如权利要求24所述的免疫缀合物，其中所述接头xx是双官能或多官能接头。44.如权利要求24所述的免疫缀合物，其中所述接头xx缀合至掺入所述抗体或抗体片段中的一种或多种非天然编码氨基酸。45.如权利要求24所述的缀合物，其中所述接头xx是亲水性接头、可裂解接头或不可裂解接头。46.一种治疗患有疾病或疾患的受试者或患者的方法，其包括向所述受试者或患者施用治疗有效量的如权利要求24-45中任一项所述的免疫缀合物。47.如权利要求46所述的方法，其中所述疾病或疾患是自身免疫疾病、慢性炎性疾病或癌症。48.如权利要求47所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、胃肠胰腺肿瘤、宫颈癌、食管癌、结肠癌、结直肠癌、上皮细胞源癌症或肿瘤、肾癌、脑癌、胶质母细胞瘤、胰腺癌、骨髓性白血病、甲状腺癌、子宫内膜癌、淋巴瘤、胰腺癌、头颈癌或皮肤癌。49.如权利要求48所述的方法，其还包括施用另一治疗剂。
50.如权利要求48所述的方法，其中所述另一治疗剂是化学治疗剂、激素剂、抗肿瘤剂、免疫刺激剂、免疫调节剂、免疫治疗剂或其组合。51.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求24-45中任一项所述的免疫缀合物以及药学上可接受的载剂或赋形剂。52.一种药物组合物，其包含如权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体或如权利要求24-45中任一项所述的免疫缀合物，所述药物组合物用作药物。53.如权利要求24-45中任一项所述的免疫缀合物在制造药物中的用途。

技术总结
本文公开了TLR激动剂化合物、抗体-TLR激动剂缀合物、药物组合物，以及使用此类化合物或缀合物作为用于治疗诸如癌症的疾病或疾患的治疗剂的方法。的治疗剂的方法。的治疗剂的方法。


技术研发人员：S-J
受保护的技术使用者：AMBRX公司
技术研发日：2021.08.20
技术公布日：2023/7/21